La sperimentazione clinica:

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UNIVERSITA DEGLI STUDI G. dANNUNZIO
CHIETI SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN IGIENE E
MEDICINA PREVENTIVA Direttore Prof. Ferdinando
Romano

• La sperimentazione clinica
• normativa e protocolli

Specializzando Dott. Antonello TEDESCHI
Relatore Prof. Francesco SCHIOPPA
Anno Accademico 2002/2003
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Evoluzione della normativa

• controllo della qualità corrispondenza tra il
  contenuto della confezione e la formula
  dichiarata
• controllo della sicurezza (primum non nocere)
• hanno costituito i primi criteri di
  accettabilità dei farmaci
• controllo dellefficacia non più basato su
  criteri di soggettività ma sulla dimostrazione
  oggettiva dellattività terapeutica per mezzo
  dello studio clinico controllato fondato su
  modelli statistici

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Evoluzione della normativa (II)
Evoluzione della normativa (II)

• dimostrazione dellattendibilità e credibilità
  dei dati garantita dalle buone pratiche
  farmaceutiche
• GMP (Good Manifacturing Practice)
• GLP (Good Laboratory Practice)
• GCP (Good Clinical Practice)
• con lintento di garantire lintegrità dei dati e
  la riproducibilità
• delle procedure con cui i dati stessi vengono
  prodotti.

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Evoluzione della normativa (III)

• armonizzazione internazionale attraverso
• creazione dellAgenzia Europea per la valutazione
  dei farmaci (EMEA)
• istituzione di procedure di registrazione
  comunitarie che coinvolgono strutture
  sopranazionali sulla base di un identico dossier
  di registrazione
• creazione del Comitato delle Specialità
  Farmaceutiche (CPMP) che costituisce lorgano
  tecnico di consultazione dellEMEA
• standardizzazione del formato del dossier di
  registrazione tramite lNTA (Notice to
  Applicants) linea guida per la stesura del
  dossier.

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• Losservanza delle GCP, in Europa, è richiesta
  dalla direttiva 91/507 recepita, in Italia, con
  il D.M. 15 luglio 1997.
• I concetti fondamentali delle GCP sono
• ETICA proteggere i soggetti partecipanti allo
  studio
• RESPONSABILITA obblighi dello sponsor, del
  ricercatore, del monitor
• GESTIONE DEI DATI come i dati devono essere
  raccolti ed elaborati
• STATISTICA modelli per giustificare il disegno
  sperimentale e lanalisi dei dati
• ASSICURAZIONE DI QUALITA come i dati devono
  essere controllati.
• Le GMP assicurano la riproducibilità delle
  caratteristiche dei lotti attraverso le procedure
  di convalida del metodo di fabbricazione.

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• GLP gli studi che devono essere condotti in GLP
  sono quelli di
• mutagenesi,
• tossico-cinetica,
• farmacodinamica (variabilità individuale,
  gruppi a rischio).
• Lo studio tossicologico va deciso caso per
  caso in relazione alle caratteristiche del
  farmaco, allimpiego terapeutico previsto, ed
  alla popolazione cui è rivolto.
• Va giustificata con evidenze sperimentali la
  forma farmaceutica selezionata e la sua
  composizione in relazione allimpiego
  terapeutico.
• La scelta degli eccipienti va giustificata ed
  ottimizzata.
• Impurezze possono richiedere approfondimenti
  tossico-farmacologici.
• Controllo dei livelli plasmatici
  utilizzando modelli statistici
• (valutazione efficacia e tollerabilità).

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Metodi di registrazione

• Formato unico del dossier di registrazione.
• In Europa sono vigenti tre procedure di
  registrazione
• PROCEDURA NAZIONALE per prodotti di interesse
  nazionale e strutture sopranazionali non vengono
  coinvolte.
• PROCEDURA CENTRALIZZATA è direttamente gestita
  dallEMEA e da luogo a decisioni vincolanti per
  lintera comunità.
• PROCEDURA DECENTRALIZZATA basata sul mutuo
  riconoscimento da parte di un paese membro della
  registrazione già rilasciata da un altro stato
  membro.
• In condizioni particolari la registrazione può
  essere concessa prima del termine delliter
  sperimentale subordinandola alla presentazione di
  dati successivamente.

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Sviluppo preclinico e clinico di un farmaco

• FASI PRECLINICHE tappe precedenti limpiego
  sulluomo.
• tossicità acuta in due specie animali
  seguendo due vie di somministrazione, una
  delle quali è quella che si prevede verrà
  utilizzata nelluomo
• tossicità subacuta per tre mesi ed in due o più
  specie alla fine di tale periodo organi e
  tessuti degli animali impiegati vengono
  studiati sotto il profilo anatomo-patologico
• tossicità a lungo termine da sei mesi a due
  anni
• carcinogenesi topi e ratti per la durata media
  della loro vita
• studi tossicologici sulla fertilità e teratogenesi

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• LE FASI CLINICHE (I, II, III, IV) valutano
  efficacia e tollerabilità sulluomo.
• FASE I condotta su un numero ristretto di
  volontari, sani, maschi e adulti, con
  somministrazione singola e ripetuta per valutare
  il range posologico, la tollerabilità,
  lassorbimento, la distribuzione, leliminazione,
  ecc.
• Possono, inoltre, essere valutate solo reazioni
  avverse al farmaco (RAF) assai comuni, di lieve
  entità e correlate allattività farmacologica.
• FASE II studi inizialmente in aperto e
  successivamente controllati su alcune centinaia
  di persone, con esclusione di sottogruppi in
  trattamento con altri farmaci o affetti da altra
  patologia, donne in età fertile, bambini ed
  anziani.

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• FASE III condotta su alcune migliaia di
  pazienti, comprendenti anche sottogruppi
  precedentemente esclusi nefropatici,
  epatopatici, fasce estreme di età. Permette di
  valutare anche RAF di una certa rarità
  (1500-11000).
• Gli studi condotti sulluomo, impiegando un
  farmaco prima della sua commercializzazione, non
  possono fornire unesatta riproduzione delle
  condizioni reali a causa di
• ristretto numero di pazienti
• tempi di terapia relativamente brevi
• artificialità delle indagini condotte in maniera
  controllata in ospedale ed in popolazioni
  selezionate.

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• FASE IV (FARMACOVIGILANZA) condotta dopo
  limmissione in commercio del farmaco identifica
  RAF estremamente rare, nonché associazioni con
  altri farmaci, o in presenza di patologie
  associate.
• Fin dagli anni 60 la normativa sancisce
  lobbligo, da parte dei medici, di segnalare
  le possibili reazioni avverse nonché
• il monitoraggio delle aziende farmaceutiche
  degli effetti collaterali dei farmaci
• luso di apposite schede da parte degli
  informatori scientifici per le segnalazioni
• lobbligo della sorveglianza per tutta la vita
  commerciale del farmaco
• listituzione del Dipartimento per la
  valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza
  presso il ministero della Salute
• listituzione di un responsabile della
  farmacovigilanza presso le ASL e le aziende
  farmaceutiche.

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Bioetica

• AUTONOMIA in passato, i soggetti non
  venivano informati non solo dei rischi, dei
  benefici e delle procedure che la sperimentazione
  comportava, ma anche del fatto stesso di essere
  coinvolti in una sperimentazione.
• Ciò ha portato alla nascita del consenso
  informato completa informazione degli obiettivi,
  disagi, rischi e libertà di decidere se aderire o
  meno.
• Per i minori, lincompleta comprensione
  rende necessario il consenso del tutore a meno
  che si tratti di interventi salva-vita o se gli
  stessi risultati non possono essere ottenuti con
  adulti normali.

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Bioetica (II)

• NON MALEFICENZA (NON NOCERE) il divieto di
  arrecare danno al paziente appariva messo in
  pericolo dai possibili benefici derivanti dal
  progresso della scienza medica.
• GIUSTIZIA per es. la sperimentazione di un
  trattamento che sarà comunque assai costoso e
  non sarà mai disponibile ai gruppi più
  disagiati non può essere effettuata su una
  popolazione proveniente da tali gruppi.
• Farmaci per lAIDS le associazioni di
  sieropositivi hanno chiesto la presenza di loro
  rappresentanti non solo nei comitati etici ma
  anche nelle stesse commissioni incaricate di
  elaborare il disegno dello studio

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Bioetica (III)

• COMITATI ETICI struttura indipendente formata da
  medici e non medici per la tutela dei
  diritti, della sicurezza e del benessere dei
  soggetti coinvolti in uno studio clinico. Da
  parere favorevole al protocollo, allidoneità
  degli sperimentatori e delle strutture, dei
  metodi e del materiale.
• DICHIARAZIONE DI HELSINKI nella ricerca
  sulluomo il benessere della singola persona
  deve sempre prevalere sui possibili vantaggi per
  la scienza e la società.

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Bioetica (IV)

• ART. 32 COSTITUZIONE nessuno può essere
  obbligato ad un trattamento sanitario se non per
  disposizioni di legge la legge non può in nessun
  caso violare i limiti imposti dal rispetto della
  persona umana.
• ART. 5 CODICE CIVILE assunzione di rischi non
  suscettibili di produrre minorazioni gravi e
  permanenti.

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La normativa recente

• ISPEZIONI il Ministero della Salute
  diffida dal condurre sperimentazioni senza
  osservare le procedure autorizzative e la
  normativa vigente non sono un fatto
  meramente burocratico ma finalizzate alla tutela
  della salute e dei diritti dei volontari nonché
  dei futuri pazienti.
• Mette in atto attività di informazione,
  formazione, richiamo scritto, ed ispezione degli
  stabilimenti e controllo dei medicinali da parte
  di ispettori.

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La normativa recente (II)

• PLACEBO il D.M. del 18 marzo 1998 dice che i
  pazienti del gruppo di controllo non possono
  essere privati di una terapia efficace se
  questa è disponibile e non possono essere
  trattati con un placebo se ciò comporta
  sofferenza, prolungamento di malattia o rischio.
  Luso del placebo appare incompatibile con
  la Dichiarazione di Helsinki ad ogni
  paziente, inclusi quelli del gruppo di
  controllo dovrebbe essere assicurata la miglior
  prova diagnostica ed il miglior mezzo
  terapeutico.

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• Le sperimentazioni di ogni fase possono
  essere effettuate negli ospedali pubblici o in
  quelli ad essi equiparati (Legge 833), negli enti
  di ricerca (Legge 833), nelle Università e negli
  istituti di ricovero e cura a carattere
  scientifico (D.M. 13 maggio 1999).
• Nelle unità dove non sono previsti posti letto,
  il medico deve essere presente almeno durante il
  tempo di permanenza dei pazienti, e deve essere
  comunque reperibile durante le ore in cui i
  pazienti non sono presenti presso lunità stessa.
• FARMACI DI DERIVAZIONE BOVINA ED EMODERIVATI il
  Ministero della Salute ha imposto il divieto
  di commercializzare e sottoporre a
  sperimentazione clinica questo tipo di
  farmaci se non accompagnati da certificati che
  assicurano la loro sicurezza.

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• I REGISTRI sono istituiti alcuni registri presso
  il Dipartimento per la valutazione dei medicinali
  e la Farmacovigilanza
• il registro dei comitati etici
• il registro dei giudizi di notorietà
• il registro delle sperimentazioni
• il registro dei centri privati
• i registri, compilati e consultati per via
  telematica costituiscono la banca dati della
  Sperimentazione clinica (Osservatorio Nazionale).
• MMG e PLS i medici di medicina generale ed
  i pediatri di libera scelta possono condurre
  sperimentazioni che si riferiscono alle
  affezioni non richiedenti ricovero ospedaliero,
  largamente diffuse sul territorio.

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Conclusioni

• I vantaggi ottenuti con la globalizzazione
  delle procedure della Sperimentazione e della
  Registrazione hanno comunque comportato un
  aumento dei costi, tale da mettere in pericolo
  nel prossimo futuro aziende o stati che non
  dispongono di risorse economiche e di
  tecnologie proprie delle multinazionali.
• Inoltre cè il problema della sperimentazione
  rivolta a farmaci per le malattie rare la
  maggior parte delle aziende incentivano
  ovviamente le ricerche su quei farmaci dalla
  cui vendita potranno ricavare dei profitti.