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Dr. Alessio Bruni U.O. di Radioterapia Oncologica
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IGRT/IMRT  e programma di ricerca
regione-università 
- Gaiato (Mo) 16 Luglio 2011 -
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Originalità della proposta rispetto al background
di riferimento
R. Ragona 2008
... la Radioterapia Oncologica è una delle
discipline mediche in cui la tecnologia ha avuto
negli ultimi anni uno sviluppo rapidissimo...
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....ad oggi disponiamo di nuove modalità di
RT....
IMRT, 7 campi

• 3D-CRT, 6 campi

• NUOVE TECNICHE
• Dosi maggiori al target
• Maggior risparmio dei tessuti
• sani

Dose Escalation
Minori eff. collaterali
.....IMRT rotazionali e pencil beam....
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Tecnologie avanzate e IGRT
...... ampia diffusione in ambito nazionale e in
Emilia-Romagna.....
6
. Ma
... i trattamenti IG-IMRT e le nuove tecnologie
presentano potenziali e reali problemi di Governo
Clinico ..
??????
. Criteri di Appropriatezza per
acquisire/utilizzare le innovazioni
tecnologiche rimangono ancora da definire
... IMRT e IGRT determinano realmente gli stessi
vantaggi clinici ?
7
Panel multidisciplinare di esperti della R.E.R.
(radioterapisti, oncologi, fisici, medici
nucleari, radiologi, biometristi, economisti
epidemiologi, metodologi )
.. solo 54/988 lavori erano valutabili per
analisi relative a IGRT/IMRT e solo 15 erano
utili per dati clinici (studi su serie di casi 7
per neoplasie polmonari, 2 cerebrali, 1 testa
collo , 5 prostata) ...
nessuna conclusione possibile su tossicità,
controllo tumorale, efficacia clinica ...

• .. necessari studi di FASE III di confronto con
  i trattamenti standard con adeguato follow-up ...

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PROGRAMMA DI RICERCA REGIONE-UNIVERSITÀ
2010-2012AREA 2 RICERCA PER IL GOVERNO CLINICO

• Progetto IGRT/IMRT con A.O.U. Policlinico di
  Modena quale Centro di Coordinamento

- Sintesi della valutazione preliminare -
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• Il progetto propone un modello di introduzione
  controllata delle nuove tecnologie nella pratica
  clinica all interno della rete del sistema
  sanitario della Regione Emilia Romagna

• Responsabili Centri RT
• Emilia Romagna
• Pr.ssa Barbieri
• Dr. Bertoni
• Dr. Emiliani
• Dr. Frezza
• Dr. Fumagalli
• Dr.ssa Iotti
• Dr. Mazzarotto
• Dr. Perini
• Dr. Polico
• Dr. Vanzo
• Dr. Zini

Dr. Frezza
Dr.ssa Iotti
Dr. Zini
Dr. Bertoni
Previsti 4 studi multicentrici randomizzati per
colmare i gap conoscitivi su efficacia e
sicurezza clinica della IMRT/IGRT IPOFRAZIONATA
rispetto a trattamenti radioterapici convenzionali
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IGRT/IMRT ipofrazionata in Neoplasie Prostatiche
(T1a-T2c) a rischio basso e intermedio
1
Studio randomizzato di Fase III di superiorità
Eligibilità
Sample Size 83 pazienti/braccio
IG-IMRT ipofrazionata 54.3-57.3 Gy in 15
frazioni 4 fr/sett
OUTCOME a 2 - 3 anni Endpoint principale
bPFS (criteri di Phoenix nadir PSA 2
ng/ml) Tossicità rettale (scale CTCAE o RTOG)
Tossicità urinaria (scale CTCAE or RTOG)
RISULTATI ATTESI Sopravvivenza (BFS) gt10 nel
braccio sperimentale Tossicità rettale
lt Tossicità urinaria lt
Aims Riduzione durata RT (32) da 37/38 fr
(7,5 sett.) a 15 fr ( 4 sett.)
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Chemio-radioterapia in neoplasie stadio III-IV
dell orofaringe IMRT/IGRT con dose escalation
vs IMRT convenzionale
2
Studio randomizzato di Fase III di superiorità
Sample Size 84 pazienti per braccio
Per il planning ci si avvale di TC/- m.d.c /-
RMN / PET/CT con 16FDG Chemioterapia
concomitante DDP 40 mg/mq mono-settimanale
Arm 1 Margine di 5 mm tra CTV e PTV Arm 2
Margine di 3 mm tra CTV e PTV. (KV cone beam CT
or MVCT ogni giorno prima della frazione)
Aims gt Dose Biologica e Riduzione durata RT
(14) da 35 fr (7 sett.) passa a 30 frazioni (
6 sett.)
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Radiochemioterapia convenzionale e IGRT/IMRT
ipofrazionata in neoplasie polmonari NSCLC stadio
IIIA-B
3
Studio randomizzato di Fase III di superiorità
Sample Size 132 pazienti per braccio

• TC per la pianificazione e PET/CT di baseline
  per definizione stadio e volumi di interesse.
• CHT neoadiuvante (x2) a base di DDP seguita da
  CHT concomitante DDP based
• PET/CT di controllo dopo la RT
• Arm 1 RT su GTV T e N (margini GTV CTV 0,5
  1 cm CTV-PTV 1cm assiale , 1,5 cm
  cranio-caudale )
• Arm 2 RT su GTV T e N (margine CTV PTV
  0,5)

Aims riduzione durata RT (24) da 33/35 fr
(6-7 sett.) passa a 25/27 fr ( 5 - 5,5 sett.)
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ENCEFALO GBM V VI RPAStudio randomizzato
di Fase II di superiorità
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IGRT/IMRT ipofrazionata breve
RT IPOFRAZIONATA 3D-CRT - IMRT/ convenz. 30
Gy/ 6Gy fr a dì alterni
RANDOM
RADIOTERAPIA IPOFRAZIONATA 3D-CRT - IMRT/ IGRT
convenz. 30 Gy/ 6Gy fr a dì alterni
(2settimane)
15 pz/braccio
RANDOM
Eligibili GBL V- VI classe RPA
RT IPOFRAZIONATA IMRT/ IGRT daily 6Gy /fr die
TEMOZOLOMIDE 200mg/mq/die per 5 gg ogni 28
gg fino a progressione o max 6 cicli
Studio pilota R.E.R. Valutazione delle
tossicità e qualità di vita e sopravvivenza

• Recursive Partitioning Analysis
• Classe V
• - Età gt 50 aa, KPS 70-100, GBM, biopsia o
  qualsiasi tipo di resezione associato a uno stato
  neurologico che impedisca di lavorare
• - Età gt 50 aa, KPS lt 70, stato mentale normale
• - Età gt50 aa, KPS 70-100, solo biopsia
• Classe VI
• - Età gt50 aa, KPS lt 70, stato mentale patologico1

Sample Size105 pz/braccio

• OUTCOME studio A.I.R.O.
• Endpoint principale
• OS - Tempo alla progressione
• Endpoint secondari
• Quality adjusted survival secondo Murray
• Sopravvivenza globale

Arm 1 3D-C/IMRT/IGRT Conv30 Gy/6Gy fr a dì
alterni (2sett)margini CTVPTV 5mm
Arm 2 IMRT/ IGRT volumetrica30 Gy / 6Gy
fr/die(6 - 8 gg) margini CTVPTV 3 mm
Aims Riduzione durata RT (42) 5 gg
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FATTIBILITA e RILEVANZA

• Tecnologie disponibili con bacino di utenza e
  incidenza delle patologie studiate adeguati per
  i reclutamenti richiesti
• Modalità operativa sperimentata nel Trial
  Internazionale IRMA proposto e condotto dai
  radioterapisti della Regione Emilia Romagna
  (inizio progetto 2007)

• Tempogramma del progetto Mesii
• Definizione staff coinvolti 0-1
• Meeting fra centri per protocolli
  definitivi 0-3
• Web Site /Data base /Dummy run . QA e
  accreditamento 0-4
• Avvio approvazioni Comitati Etici 2-4
• Avvio reclutamento e trattamenti 4-24
• Controlli QA random e sistematici 6-24
• Analisi prelim. su tossicità acuta / risultati a
  breve termine 24
• Report preliminari 24
• Prosecuzione analisi risultati a breve e lungo
  termine gt 24

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Dimensionamento e presupposti (a 0,05 b
0,2)
N pz / braccio Fattibilità reclutamento IGRT/riduzione margini (mm) e volume PTV ( )
Prostata 83 490 pz/aa 30/47 bassi/medi su 3505 5 mm (25/30)
Orofaringe 84 130 pz/aa 2mm 20/30
Polmone 132 428 paz./aa 25 III 40 radicali su 4290 5 mm 20
GBL (210 AIRO) 15 lt 90 paz/aa 2 mm 20
I pazienti che saranno randomizzati nel nostro
studio pilota sono i pazienti della R.E.R.
assegnati al braccio RT ipofrazionata dello
studio AIRO.
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Garanzia di validità interna/esterna

• RCT multicentrici randomizzati secondo GCP
• Steering Committee
• Comitati Scientifici
• Comitati di Monitoraggio
• Centro di Coordinamento e Data Center unico per
  supporto metodologico, tecnico statistico e
  data-mamagement ( Ufficio Trial Policlinico di
  Modena)
• Analisi intention to treat e actual treatment,
  stopping rule
• Gestione Web della sperimentazione dai dummy-run
  ai controlli di qualità su trattamenti, dalla
  randomizzazione alla registrazione ed
  elaborazione dei dati diagnostico-terapeutici e
  di outcome.
• Controlli di qualità in rete e locali con on
  site-visit

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• Finanziamento

richiesto 450000 Euro (inclusa assicurazione)
12 centri partecipanti

• 4 Centri Referenti Modena,Reggio Emilia,
• Ferrara,Bologna
• Tutti i centri per reclutamento
• Coordinamento Generale data Center
• Data Manager (per 2 aa)
• Ufficio Trial
• consulenza biometrica
• data base per 4 trial,
• provider per 4 trial
• gestione dati a
• breve e lungo termine
• analisi dati, missioni
• Diffusione risultati e materiali,
• pubblicazioni

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Impatto clinico organizzativo e grado di
trasferibilità al SS regionale

• Il progetto contribuisce a fornire informazioni
  con alto livello di qualità in ambiti di
  incertezza su efficacia e efficienza delle nuove
  tecnologie radioterapiche
• La IMRT/IGRT può consentire trattamenti
  ipofrazionati affidabili e una conferma della
  sicurezza e efficacia di tali trattamenti può
  offrire notevoli vantaggi in termini di
• - Efficacia clinica
• - Qualità della vita
• - Logistica ed economia sanitaria (utenti e
  SSN)
  

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• Le patologie oggetto di studio rappresentano più
  8300 nuovi casi di tumore/aa della R.E.R e
  limpatto dei trattamenti proposti (IGRT/IMRT)
  può riguardare almento 1000-1200 di questi pz
• Tuttavia deve essere provata la competitività e
  lutilità dei nuovi trattamenti consentiti dalle
  nuove tecnologie per giustificare laumento dei
  costi rispetto ai trattamenti standard

• Stima riduzione costi SSN
• Per RT trial - 350000 Euro
• Per RT routine - 1200000 Euro/aa
• Esclusi i vantaggi per lutenza !

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.... inoltre ......

• .... contribuisce a standardizzare i protocolli e
  le procedure radioterapiche coinvolgendo tutte
  le strutture Radioterapiche della Regione.
• .... E forse...
• contribuendo a puntualizzare alcune opportunità
  terapeutiche potrà incidere utilmente sui molti
  percorsi terapeutici oncologici che sono oggi
  spesso basati su concetti di scuola o di
  settore piuttosto che su dati di EBM