Chronische lymfatische leukemie

1
Chronische lymfatische leukemie
2
Inleiding

• Monoklonale CD5- B-cellen (lijkt op memory
  B-cel)
• Recentelijk toename van behandelmogelijkheden
• Echter in meeste gevallen nog steeds niet te
  genezen
• Optimale behandeling voor subgroepen moet nog
  onderzocht worden

3
Epidemiologie

• 700 nieuwe patiënten per jaar
• Vooral bij ouderen
• Meer bij mannen dan bij vrouwen

4
etiologie

• Onduidelijk, straling geen oorzaak
• Vnl bij Caucasiers
• Wel erfelijk (110 patiënten heeft aangedaan
  familielid), steeds vroegere presentatie

5
Pathofysiologie

• Oorzaak onduidelijk ? gestoorde apoptose

6
(No Transcript)
7
PathofysiologieGestoorde apoptose

• p53 gen op chromosoom 17 is gemuteerd ? zorgt
  voor extra cyclusarrest ? 10-25 van CLL
  patiënten heeft disfunctionerend p53
• overexpressie van anti-apoptotische genen
  (folliculaire dendrietcellen/BM
  stromacellen/CD4-cellen/nurselike-cellen/IL4/IFN-
  gamma/TNF/BAFF/APRIL)

8
Klinische presentatie

• 40 asymptomatisch en bij toeval ontdekt
• lymfocytose (gt 5 x 109/L)
• SLL small lymfocytic lymphoma met lt 5 x 109/L
  lymfocytose
• symmetrische lymfadenopathie
• hepato- en/of splenomegalie
• vermoeidheid
• anemie en trombopenie
• recidiverende infecties tgv verminderd Ig en
  granulocytopenie

9
Differentiaal diagnose

• Andere lymfoproliferatieve ziekte
• Hairy cell leukemie
• Leukemische manifestaties van
• Mantelcellymfoom
• Marginale zone lymfoom milt
• Folliculair lymfoom

10
Diagnostiek

• Bloeduitstrijkje
• BB Leukocytendifferentiatie
• Immunofenotypering PB flowcytometrie
• Chemie hapto b2-MG EWS M-prot Igs
  DAT
• BM aspiraat en biopt niet noodzakelijk
• (wel voor evt onderscheid met
  auto-immuuncytopenie)

11
Diagnostiekbij behandelindicatie

• interfase cytogenetica (FISH) op bloed
• IgVH mutatiestatus op bloed
• X-thorax en echo bovenbuik
• CT-hals/thorax/abdomen alleen op indicatie
• PET scan alleen in trial verband

12
(No Transcript)
13
Morfologie

• Gumprechtse schollen
• (kapotte lymfos)
• Rijpe lymfocyten met smalle
• zone cytoplasma
• Dichte kern met gedeeltelijk
• geaggregeerd chromatine
• Nucleoli meestal niet zichtbaar
• Daarnaast tot 55 grotere,
• atypische cellen (promyelocyten)
• ? gt 55 sprake van
• prolymfocytenleukemie (B-cel PLL)

PB
BM
14
Immunofenotypering

• Expressie B-cel Ag (CD19, CD20, CD23,
• CD79b)
• Expressie CD20 meestal zwak
• Expressie T-cel Ag (CD5)
• Lage expressie membraangebonden Ig
• CD79b
• Cycline D1 en CD10 negatief
• FMC7, CD22, CD79a neg of zwak

15
Cytogenetica

• Alleen bij recidief of refractaire ziekte gezien
  invloed op behandeling
• 17p-deletie (p53-gen)
• 11q deletie (AMT-gen)
• Alleen in studieverband (eerder relapse, geen
  invloed op behandelingskeuze)
• IgH mutatiestatus
• ZAP-70 (intracellulair)
• CD38 (membraan)

16
Moleculaire diagnostiek

• Niet van toepassing

17
Histologie
18
Criteria

• CLL
• Absolute lymfocytose gt 5 x 109/l in bloed.
• 30 lymfocytose in beenmerg.
• Fenotype CD5, CD19, CD23, CD10-, FMC7-, zwak
  CD20, CD22, CD79a, sIg
• SLL
• Lymfadenopathie en splenomegalie in afwezigheid
  van lymfocytosis.
• B lymfocyten in PB lt 5 x 109/l.
• Monoclonale B lymfocytose
• B lymfocyten lt 5x10/l, geen lymfadeno-pathie of
  organomegalie, geen sympt

19
Monoklonale B-lymfocytose

• 5-20 van de gezonde populatie
• Lymfocyten lt 5 x 10e9/L zonder organomegalie,
  lymfadenopathie en cytopenie
• Jaarlijks 1-2 kans op uitgroei richting CLL

20
RAI-classificatie
30 van RAI 0 of Binet A kan toch een snelle
progressie doormaken
21
Binet-classificatie
22
Prognostische factoren

• Gunstig
• Gemuteerd IgHV
• Del(13q14) del lange arm ? 50 van de patiënten

• Ongunstig
• Ongemuteerd IgHV
• 17p-deletie (slechtste)
• Trisomie 12 (atyp morfologie)
• Deletie q-arm chr 11 (p53)
• Deletie p-arm chr 17 (ATM)
• CD38 en ZAP70
• Hoog ß2-microglobuline
• Hoge lymf verdubbelingstijd
• Hoog serumthymidinekinase
• ? Ongunstige deleties vaker bij ongemuteerde
  status

23
Behandelcriteria Hallek
CLL-8 studie
24
AIHA

• Bij 5-10 van CLL patiënten treedt auto-immuun
  hemolytische anemie op
• Het RAI/BINET stadium verandert hierdoor niet
• Bij geen behandelindicatie CLL steroiden
• Bij wel behandelindicatie CLL (CS
  )chemotherapie
• Bij geen behandelindicatie en geen reactie op
  steroiden chemotherapie
• LET OP fludarabine kan AIHA induceren

25
Beoordelen co-morbiditeitCum. Ilness Rate Scale
(CIRS)
26
1e lijns behandeling
Goede PS - CIRC lt 6 en - Creat gt 70 ml/min
H-109 Lenalidomide interacteert met micromilieu
waardoor minder resistentie te verwachten is Max
effect na 6 cycli
HOVON-68 niet meer open
27
Aanvullingen 1e lijn

• Behandeling Binet A betere PFS, OS zelfde en
  hogere kans AML bij behandelen, dus Watchfull
  waiting
• Toevoegen Fludarabine aan Chloorambucil geeft
  betere PFS, OS zelfde of inferieur
• Toevoegen Rituximab aan FC 90 respons (44 CR),
  20 mnd langere responsduur, verbeterde overleving
  van 87 tov 82
• ? alleen fitte patiënten
• ? geen verbeterde overleving bij 17p-del
• Nieuwe studie H-109 kijkt naar toevoegen
  Rituximab en Lenolidamide bij oudere, minder
  fitte patiënten

28
2e lijnsbehandeling
Let op onderscheid in duur ziektevrije periode
29
Aanvullingen 2e lijn

• IWCLL richtlijn
• Recidief nieuwe ziekte na gt 6 mnd na min PR
• Refractair geen PR of lt 6 mnd
• EBMT richtlijn tbv SCT
• Recidief idem
• Refractair
• recidief lt 1 jr na Flud
• lt 2 jr na RF
• bij elke 17p-deletie

Recidief dus wel als chemogevoelig beschouwen,
dan evt eerdere regime herhalen
30
Fludarabine refractair

• 40 heeft p53-mutatie
• 60 echter andere mutatie ? nog studies naar
• SF3B1 mutaties
• TP52 disrupties
• NOTCH1 mutaties
• ATM deleties

Rossi Blood in press
31
bijwerkingen

• Fludarabine infecties, pancytopenie, GI
  bezwaren, vermoeidheid, zwakte
• Chloorambucil pancytopenie, GI bezwaren,
  mondulcera
• Rituximab infecties, pancytopenie, angio-oedeem,
  huidafwijkingen, jeuk
• Alemtuzumab koorts, vermoeidheid, hypotensie, GI
  bezwaren, oedeem, syncope
• Lenalidomide myelosuppressie

32
Profylaxe / extra

• Vaccinatie influenza en pneumococcen nog niet
  standaard, indien wel, dan vroeg
• Profylaxe co-trim, fluconazol, valaciclovir
• G-CSF en Epopoëtine
• Kans CMV reactivatie bij Alemtuzumab
• Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na
  Fludarabine of Alemtuzumab

33
Respons
34
PrognosePrognostische factoren
35
Prognose(On)gemuteerde status
36
Prognosecytogenetische afwijkingen
37
Follow-up

• Polikliniek controle 4 x per jaar
• Controle hema, diff, ANC, LF, NF (CT-alleen op
  indicatie)

38
Transformatie

• 1-10 ontwikkelt hooggradiger lymfoom
• Meest voorkomend
• prolymfocytaire transformatie behandelen met
  purineanaloogcombinatie
• Syndroom van Richter ( transformatie naar
  diffuus grootcellig lymfoom of M. Hodgkin)
  behandelen met (R-)CHOP en/of allogene BMTx
• Vanuit ongemuteerde CLL lymfocytose uit zelfde
  CLL kloon
• Vanuit gemuteerde CLL lymfocytose uit andere CLL
  kloon
• ? Dan overleving lt 1 jaar en vaak B-symptomen

39
Eerdere studies

• CLL-5 studie Blood Eichhorst 20091143382-3391
• OS met leukeran beter dan fludarabine
• ORR met fludarabine beter
• CLL-8 studie Lancet Hallek 20103761164-1174
• Toevoegen rituximab geeft verbetering overleving
• NB

40
Huidige studies

• HOVON-101 waarde van onderhoudsbehandeling met
  Ofatumumab (1 x per 2 mnd, duur 2 jr)
• HOVON-88 R-DHAP RIC-alloSCT
• DACCORD Dasatinib Fludarabine GESLOTEN
• Alemtuzumab (anti-CD52) 30 respons, niet bij
  lymfadenopathie, mediane respons 9 mnd
• Ofatumumab (anti-CD20) bij resistentie F en
  alemtuzumab en lymfadenopathie, mediane respons 6
  mnd (via AMC v Oers/Kater)

41
Toekomst

• thalidomide / lenalinomide ( imm. modulerend)
• bortezomib ( proteasoominhibitor)
• lumiliximab ( anti-CD23 antilichaam)
• oblimersen ( antisense-oligonucl. Bcl-2)
• flavopiridol ( inhib cyclineafh. kinase)
• Specifieke behandeling p17-deletie CLL
• Studies naar PI3-kinase remmers (bv ARD-studie)
• Meer onderzoek naar invloed microenvironment
• Verdere evaluatie diagnostische testen

42
Literatuur

• Böttger et al. JCO 2012 Feb 13 (CLL-8 trial)
• Kater et al. Ned Tijdschr Hematol 20118190-201
  Richtlijn)
• Kater et al. Clin Lymph 2010 vol 10 Suppl.1,
  S34-41 (Recidief)
• Hallek et al. Blood. 20081115446-5456
  (toevoegen Rituximab)