Analyse critique des recommandations am

1
Analyse critique des recommandations américaines
ACCP et françaises GEHT 2008 MTEV traitements
préventif et curatif

• Christine Biron-Andréani, Montpellier
• Pierre-Emmanuel Morange, Marseille

2
Recommandations pour la recherche de facteurs
biologiques de risque dans le cadre de la
MTEVGEHT-SFMV 
La détermination du caractère provoqué ou non
dune MTEV est une démarche fondamentale dans
lappréciation du risque de récidive, en dehors
de toute connaissance déventuels facteurs
biologiques de risque (grade A).
En cas dévènement thromboembolique, il est
recommandé deffectuer une recherche de facteurs
biologiques de risque   4.1 En cas de premier
épisode de TVP proximale et/ou EP - chez les
femmes en âge de procréer, que lépisode soit
provoquée ou non, compte tenu de limpact sur la
prise en charge des grossesses (grade C).
Il est recommandé de proposer une étude familiale
chez les femmes asymptomatiques en âge de
procréer en cas de déficit familial en AT, PC,
PS, homozygotie FVL ou FIIG20210A, ou double
hétérozygotie FVL/FIIG20210A (grade B). En
labsence dimpact dans la prise en charge des
grossesses, létude familiale chez les femmes
asymptomatiques en cas de FVL ou FIIG20210A
hétérozygote chez le cas index est plus
discutable (grade C).
3
Recommandationstraitement anti-thrombotique

• ANAES club de périfoetopathologie 2003
• Conférence de consensus thrombophilie et
  grossesse
• SFAR 2005
• Prévention de la MTEV périopératoire et
  obstétricale
• Facteurs de risque et classification en niveau de
  risque
• ACCP/CHEST 2004 /7th ACCP conference
• Bates, Greer, Hirsh, Ginsberg
• ACCP/CHEST 2008 /8th ACCP conference
• Bates, Greer, Pabinger, Sofaer, Hirsh
•  we recommend   we suggest 
• American Working group of Obstetricians and
  Gynecologists / AJOG/ 2007
• Royal College of Obstetricians and Gynecologists
  2007 acute management ? indications

4
Traitement curatif de la MTEV Modalités du
traitement initial

• ACCP Traitement curatif initial 2 injections ou1
  injection
• Efficacité tinzaparine grossesse
• Smith, AJOG 2004
• Voke, BJH 2007 66 ttt initial once a day
• Knight, BJOG 2008 49 ttt initial once a day
• Patel et Hunt, JTH 2008 (revue)
• ACOG enoxaparine et dalteparine
• RCOG injections bd recommandées (données
  pharmacocinétiques)

?60 vol intravasculaire, ?50 FG 2ième T? ? C
max, AUC, ½ vie Blomback, BCF 1998 et Casele,
AJOG 1999
5
Traitement curatif de la MTEV Durée du
traitement anticoagulant

• Traitement toute la grossesse
• Facteurs de risque de récidive
• Modif. Hémostase, flux, thrombophile
• Thrombus iliofémoral, risque EP
• Enssom, Stephenson, Pharmacotherapy 1999
• dont 6 semaines post-partum
• Minimum de traitement 6 mois de traitement (2008)
• Suggestion
• Pas détude spécifique
• Rodger et al, Best Practice Research Clinical
  Haematol 2003

Grade (1C)1B
Grade (1C)2C
6
Traitement curatif de la MTEVPosologie du
traitement anticoagulant après le ttt initial
Pas de recommandation

• Traitement curatif 2 injections ou 1 injection
  initial maintenu
• Diminution du traitement?
• Traitement curatif demi-dose ou 75
• Lee, CLOT, NEJM 2003
• Monreal, TH 1998
• Traitement prophylactique non
• Hull, NEJM 1982 récidive 49

7
Traitement de la MTEV Surveillance du traitement
anticoagulant
Pas de recommandation

• Traitement curatif
• ACCP impossible de conclure
• Adaptation poids (Crowther T Research 2000 étude
  prospective, reviparine)
• Adaptation anti-Xa
• Barbour, AJOG 2004 Jacobsen, BJOG 2002
  daltéparine) anti-Xa 0.6-1 U/ml
• Rodie, BJOG 2002 adaptations peu fréquentes
• ACOG suggérée
• Anti-Xa (pic) 0.5-1.0 U/ml
• RCOG anti-Xa non indiquée

8
Patiente sous AVK

• ANAES-SFAR 2003/5
• A(merican)COG 2007
• R(oyal british)COG 2007
• ACCP 2008

Risque majeur Curatif
9
Antécédent unique de MTEV

• Caractéristique de lévénement
• Thrombophilie
• ? Estimation du risque / recommandation

Pas de large étude clinique sur le bénéfice de la
prophylaxie
10
Antécédent unique de MTEV
Depending on all risk factors and women preference
 Higher risk  AT, APL, FVL(FII)/, FVLFII
prophylaxie ou intermédiaire
11
Asymptomatiques porteurs dune thrombophilie

• Ne pas utiliser prophylaxie antepartum
   routine 
• Evaluation du risque au cas par cas
• Si déficit en AT prophylaxie ante postpartum
• étude observationnelle UK, Voke 2007
• Les  autres  surveillance ou prophylaxie
  ante-partum prophylaxie post-partum

1C
2C
12
Traitement anticoagulant - antepartum
Voke, BJH 2007
Blanco Molina, TH 2007
13
En conclusion

• Recommandations ACCP essentiellement basées sur
  des niveaux de preuve faible.
• Etudes thérapeutiques au cours de la grossesse
   difficiles 
• En pratique reco ANAES et SFAR
• Définir localement les pratiques.
• Intérêt des registres? Des scores?

14
Coût bénéfice des HBPM prévention secondaire lors
de la grossesse

• Low risk
• MTEV avec f. transitoire
• Grossesse
• CO
• Chir, trauma, immob., chimio
• absence de thrombophilie

• High risk
• MTEV idiopathique
• Thrombophilie
• FVL, FII20210A,
• def. PC, PS, AT, SAPL

Low risk surveillance antepartum High risk
HBPM antepartum
Johnston et al, 2005
15
www.geht.orgwww.sfar.orgwww.anaes.org
Merci pour votre attention
16
Traitement curatif de la MTEV Modalités du
traitement initial
Grade 1A
Curatif adapté au poids, 1 ou 2
fois/24h enoxaparine 1mg/kg/12h dalteparine 200 U
ou tinzaparine 175 U/kg/24hadapté au poids, une
ou deux fois/24h
17
Traitement curatif de la MTEV Durée du
traitement anticoagulant

• Traitement toute la grossesse
• Facteurs de risque de récidive
• Modif. Hémostase, flux, thrombophile
• Thrombus iliofémoral, risque EP
• Enssom, Stephenson, Pharmacotherapy 1999
• dont 6 semaines post-partum
• 6 mois de traitement (2008)
• Suggestion
• Pas détude spécifique
• Rodger et al, Best Practice Research Clinical
  Haematol 2003

Grade 1C
Grade 2C
18
Patiente sous AVK

• ANAES-SFAR 2003/5
• A(merican)COG 2007
• R(oyal british)COG 2007
• ACCP 2008

Risque majeur Curatif
19
Antécédent unique de MTEV
SFAR ACGO ACCP
f. risque transitoire Risque modéré Risque modéré Risque modéré
CO grossesse Risque élevé Risque modéré Risque élevé ou modéré
MTEV idiopathique Risque élevé Risque élevé Risque élevé ou modéré
Sans thrombophilie
20
Antécédent familiaux de MTEV ou asymptomatiques
porteurs dune thrombophilie
21
MTEV grossesse méta-analyse
Métanalyse TH 2004 Cohortes (n5) OR 4.50
(1.81-11.14)
Robertson, BJH 2006
22
Antécédent unique de MTEV
SFAR ACGO RCGO ACCP
Asympto. FBR Risque modéré Risque modéré Risque modéré ou élevé
Asympto. MTEV familiale Risque faible
AT, SAPL, FVL (FII) homoz., FVLFII quel que
soit le FBR
23
Modalités prescription HBPM

• Prophylactique
• Intermédiaire
• Curatif

• enoxaparine 40 mg/24h
• dalteparine 5000 U/24h
• tinzaparine 4500 U/24h
• enoxaparine 40 mg/12h
• dalteparine 5000 U/12h
• tinzaparine 4500 U/12h
• adapté au poids, une ou deux fois/24h
• enoxaparine 1mg/kg/12h
• dalteparine 200 U ou tinzaparine 175 U/kg/24h

24
Antécédent unique de MTEV

• Facteur de risque transitoire et absence de
  thrombophilie
• Surveillance clinique antepartum prophylaxie
  post-partum

Grade 1C
Brill-Edwards N.Engl.J.Med. 2000

• Facteur de risque  hormonal  ou idiopathique et
  absence de thrombophilie
• Surveillance clinique antepartum
• Ou prophylaxie ou intermédiaire
• prophylaxie post-partum

Grade 1C
Depending on clinical factors women preference
Grade 2C

• 1 TVP thrombophilie
• Surveillance clinique antepartum
• Ou prophylaxie ou intermédiaire
• prophylaxie post-partum

Grade 2C
25
Antécédent unique de MTEV

• Facteur de risque transitoire et absence de
  thrombophilie
• Surveillance clinique antepartum prophylaxie
  post-partum risque modéré

Grade 1C
n125 avec 1 épisode de TVP Pas danticoagulation
en antepartum, anticoagulation 4-6 sem.pp
Récidive globale antepartum (n3)
2.4 (IC 0.2-6.9) Récidive antepartum Atcds
de MTVE idiopathique ou an. biologique0
5.9 (IC 1.2-16) Atcds de MTEV avec
f.déclenchants (CO, chirurgie, trauma,
immobilisation) ou pas dan. biologique
(n44) 0 (IC 0-8)
Brill-Edwards N.Engl.J.Med. 2000
26
Antécédent unique de MTEV

• Facteur de risque transitoire et absence de
  thrombophilie
• Surveillance clinique antepartum prophylaxie
  post-partum risque modéré

Grade 1C
n125 avec 1 épisode de TVP Pas danticoagulation
en antepartum, anticoagulation 4-6 sem.pp
Récidive globale antepartum (n3)
2.4 (IC 0.2-6.9) Récidive antepartum Atcds
de MTVE idiopathique ou an. biologique0
5.9 (IC 1.2-16) Atcds de MTEV avec
f.déclenchants (CO, chirurgie, trauma,
immobilisation) ou pas dan. biologique
(n44) 0 (IC 0-8)
Brill-Edwards N.Engl.J.Med. 2000
27
Récidive thrombotique grossesse1er événement
idiopathique ou  hormonal 

• Etude prospective MTEV grossesse (UK, Irlande)
• n126 femmes
• Atcd MTEV n16 (13)
• 1er épisode CO ou grossesse n15
• 1er épisode spontané n1

• Etude rétrospective de cohorte (Italie)
• n88 femmes (155 grossesses sans prophylaxie)
• Taux de récidive de MTEV
• 1er épisode spontané ou CO ou grossesse 7.5
• 1er épisode provoqué 0

Voke, 2007 De Stefano, 2007
28
CHEST

• AVK au long cours désir de grossesse
• Traitement curatif de la MTEV
• Atcd 1 TVP/EP avec f. déclenchant transitoire
• Atcd 1 TVP/EP avec thrombophilie ou atcds
  fam.
• Atcd MTEV multiples
• APL / FCS à répétition
• Valves

29
Antécédent unique de MTEV
SFAR ACGO RCGO ACCP
f. risque transitoire Risque modéré Risque modéré Risque modéré
CO grossesse Risque élevé Risque modéré Risque élevé ou modéré
MTEV idiopathique Risque élevé Risque élevé Risque élevé ou modéré
1 atcd MTEV thrombophilie Risque élevé Risque majeur Risque élevé ou modéré
1 atcd MTEV AT, SAPL, FVL (FII) homoz., FVLFII Risque élevé Risque élevé Risque élevé
1C
2C
1C
1C
2C
30
Récidive thrombotique grossesseThrombophilie

• Etude prospective observationnelle (UK, Irlande)
• n126 femmes
• Histoire MTEV familiale 23
• Thrombophilie 22
• 43 avec histoire familiale
• Bénéfice limité du dépistage sauf pour déficit en
  AT

• Etude rétrospective de cohorte (Italie)
• n88 femmes (155 grossesses sans prophylaxie)
• Taux de récidive
• Global 5.8 antepartum, 8.3 en post-partum
• Thrombophilie ns

De Stefano, 2007 Voke, 2007
31
ACOG-2007
Duhl et al, AJOG 2007
32
MTEV et grossesse la problématique

• La MTEV pendant la grossesse est un problème
  important
• Morbidité, mortalité maternelle
• ? MTEV globale
• mais ? MTEV (TVP) liée à la grossesse1979-1999
  (Stein, 2004)
• Stabilité MTEV (TVP) liée à la grossesse
  1970-1990 (Heit, 2005)
• Lidentification de facteurs de risque est
  importante
• Thrombophilie
• Manque détudes validant la prophylaxie
  antithrombotique pendant la grossesse

33
Récidive et thrombophilie thrombophilie en
dehors de la grossesse

• Christiansen JAMA 2005
• LETS
• Incidence cumulée à 7.3 ans 25.9 (annuelle 2.6)

• Vossen ATVB 2005
• Prospective multicentrique européenne (5.6 ans)
• Incidence annuelle 5

• Christiansen JAMA 2005
• LETS
• Incidence cumulée à 7.3 ans 25.9 (annuelle 2.6)
• def25/474
• Récidive n8 (32)
• Incidence annuelle (def) 4.5
• HRa 1.8 (0.9-3.8)

FVL naugmente pas le risque de récidive de MTEV
Sans traitement anticoagulant Sans traitement anticoagulant Sans traitement anticoagulant Sans traitement anticoagulant Sans traitement anticoagulant
n Incidence /an Incidence /an (H) Incidence /an (F)
AT PC PS 11 37 25 10.5 5.1 6.5 11.6 10.8 10.5 9.5 2.9 3.1
34
MTEV - grossesse

• Asymptomatique issu denquête familiale
• 1er événement

35
Catégories de risque maternel
ANAES 2003 SFAR 2005

• Risque majeur
• Avk au long cours (thrombophilie)
• Déficit symptomatique en AT, SAPL
• Risque élevé
• atcd MTEV sans f. déclenchant, /- f.bio
• f. bio, asymptomatiques, enquête familiale
• PC, PS hétérozygote
• FVL ou FII20210A homozygote
• anomalies combinées
• Risque modéré
• atcd MTEV avec f. déclenchant, sans f.bio
• f. bio, asymptomatiques, enquête familiale FVL
  ou FII20210A hétérozygote
• f. cliniques césarienne, gt35 ans, obésité ou
  varices ou HLA
• f.obstétricaux multiparité, PE, alitement
• mal. thrombogènes
• Risque faible

Risque majeur Avk au long cours
(thrombophilie) MTEV multiples Risque
élevé atcd de MTEV sans f. de risque
retrouvé atcd de MTEV déficit AT,
SAPL FVL ou FII20210A homozygote anomalies
combinées atcd MTEV au cours dune grossesse,
CO (EE) Risque modéré atcd MTEV avec f.
déclenchant temporaire atcd MTEV avec f. bio
autre que ceux cités précédemment, f. bio,
asymptomatiques, enquête familiale surtout
si déficit AT, SAPL FVL ou FII20210A
homozygote anomalies combinées
Formes asymptomatiques SAPL et déf AT,
évaluation au cas par cas
36
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale
EPCOT
Thrombophilie grossesse 7 vs controles
grossesse 0
Vossen JTH 2005
37
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale
déficits en AT, PC, PS
AT PC PS
Friederich, 1996 (1er événement) Bucciarelli, 1999 (1er événement) 3 30 1.7 14 6.6 20
Folkeringa, 2007 18 5 2
Étude rétrospective famille (cohorte
historique) n222, 101 déficitaires, 121 non
déficitaires Atcd MTEV 29 vs 5 7 (n12) vs
0.4 (n1) Tableau 5
Folkeringa, BJH 2007
Extrêmes pour toutes les études
38
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale FVL
ou FII20210A
1406 apparentés (394 propositi non inclus)
FVL PT 20210A PC Def. PS Def. AT Def. Double Defect No Defect
N () 459 (33) 159 (11) 113 (8) 55 (4) 18 (1) 52 (4) 550 (39)
Sex (M/F) 202/257 71/88 48/65 14/41 6/12 13/39 203/347
Incid.VTE (/year) 0.34 0.26 0.60 0.60 0.88 0.88 0.17
OR 95 CI 2.0 1.3-3.1 1.5 0.8-2.9 3.3 1.9-5.6 5.1 1.8-14.5 4.8 2.3-9.7 5.46 2.3-13.3
Morange, ISTH 2007
39
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale
FII20210A
MTEV FII20210A (n11) FII20210A (n21)
Spontanée, n () 0 8 (38)
Grossesse n épisodes N MTEV Incidence, (IC95) 170 2 1.2 (0.1-4.2) 215 6 2.8 (1-6)
OR 2.4 (0.5-121) 2.4 (0.5-121)
407 apparentés (123 propositi)
Middeldorp, Arch Intern Med 2004
40
MTEV- grossesse
Blanco-Molina 2007
41
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale FVL
ou FII20210A

• Méta-analyse MTEV grossesse FVL HTZ
• Risque de premier évenement
• Cas témoins OR 4.46 (1.82-10.94, n7879)
• Cohortes OR 8.6 (5.85-12, n1524)

Biron, TH 2006
42
Enquête familialeThrombophilie

• Pour
• Prévention adaptée
• Choix ttt hormonaux
• Reconnaissance précoce des signes de MTEV

• Contre
• Anxiété générée
•  fausse  réassurance
• Faible incidence FVL et FII20210A
• coût

Machin, JTH 2003
Martinelli, JTH 2003
43
Thrombophilie-thromboprophylaxie durant la
grossesse

• Evaluation des risques de MTEV et de saignement
  des traitements anticoagulants durant la
  grossesse
• Pas détude randomisée de la prophylaxie
  antithrombotique durant la grossesse

44
Thrombophilie et MTEV durant la grossesse
Thrombophilie Prévalence population avec MTEV Prévalence population avec MTEV grossesse Risque relatif de MTEV
FVL HTZ FVL HMZ FII20210A HTZ FII20210A HMZ FIIFV AT PC PS 10-60 6-18 1-3 3-22 1-8 ? 8-44 9-17 3-17 ? 4-9 7-12 10 8 5-9 10-41 3-15 ? 9-107 10-? 2-? ?
Incidence annuelle?
Lim et al, BMJ 2007
45
Déficits en AT, PC, PS
AT PC PS
Conard J, 1990 De Stefano, 1994 Friederich, 1996 Pabinger, 1996 Bucciarelli, 1999 37-47 12-19 13-27
Folkeringa, 2007 18 5 2
Étude rétrospective famille n222, 101
déficitaires, 121 non déficitaires Atcd MTEV 29
vs 5
Folkeringa, BJH 2007
46
Récidive thrombotique - grossesse

• Fréquence variable pdt la grossesse 2.4 21.4
• 2.4, prospective, Brill Edwards
• 11.1, restrospective, Tengborn
• 4, retrospective, Pabinger
• 5.8, retrospective, de Stefano
• 21.4, retrospective , Simioni
• Risque augmenté
• Si thrombophilie
• Brill-Edwards, Simioni
• Si premier événement idiopathique ou  hormonal 
• Brill-Edwards, de Stefano, Voke

Tengborn, 1989 Brill-Edwards, 2000 Simioni,
2001 Pabinger, 2002 De Stefano, 2007 Voke, 2007
47
Asymptomatiques avec thrombophilie familiale
déficits en AT, PC, PS
Folkeringa, BJH 2007
48
MTEV- grossesse

• Registre RIETE
• Registre observationel multicentrique espagnol
• Collecter des données sur le traitement et
  lévolution des patients ayant un événement
  thrombotique
• Analyse comparative des données chez les femmes
  ayant un événement lié à la grossesse et chez
  celles non enceintes dans la même tranche dâge
• 848 femmes 8.5 (n72) grossesse 7.5 (n64)
  post-partum
• Atcd MTEV 5.6 grossesse 6.2 post-partum
• Thrombophilie pas de critère dévaluation

Thrombophilie 1er T. 2ième T. 3ième T.
Réalisé Positif Négatif 12 (41) 8 (67) 4 (33) 9 (69) 3 (33) 6 (67) 20 (67) 6 (30) 14 (70)
OR 4.4 (0.9-2.4)
Blanco-Molina 2007