Eficacia y perfil de seguridad de la combinaci

1
Eficacia y perfil de seguridad de la combinación
ezetimiba-simvastatina

Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P,
Chambers JB, Egstrup K et al for the SEAS
Investigators. Intensive Lipid Lowering with
Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. N
Engl J Med. 2008 Sep 2.
AP al día http//www.apaldia.com/resumenes/resu
men.php?idresumen606
2
Antecedentes

• La patogenia de la estenosis aórtica es similar a
  la de la aterosclerosis.
• Sin embargo, los resultados de los ensayos
  clínicos de prevención  o tratamiento de la
  estenosis aórtica con estatinas han obtenido
  resultados contradictorios.

3
Objetivos

• Estudiar
• la eficacia del tratamiento hipolipemiante
  intensivo con ezetimiba y simvastatina
• en pacientes con estenosis aórtica leve o
  moderada
• sin otras indicaciones para el tratamiento
  hipolipemiante
• sobre resultados clínicos y ecocardioigráficos.

4
Diseño (1)

• Ensayo clínico (Simvastatin and Ezetimibe in
  Aortic Stenosis SEAS).
• Criterios de inclusión
• 45-85 años
• estenosis aórtica asintomática leve o moderada en
  el ecocardiograma (velocidad de chorro máxima de
  2,5-4 m/seg).

5
Diseño (2)

• Criterios de exclusión
• cardiopatía isquémica,
• enfermedad arterial periferica,
• enfermedad cerebrovascular,
• diabetes mellitus o
• cualquier otra situación en la que estuviese
  indicado el tratamiento hipolipemiante.
• Los participantes fueron asignados aleatoriamente
  a recibir de forma doble ciego uno de los dos
  tratamientos en estudio
• placebo o
• combinación de 40 mg de simvastatina 10 mg de
  ezetimiba.

6
Diseño (3)

• Si los médicos del estudio lo consideraban
  conveniente, se podía añadir al tratamiento de
  forma abierta hasta 40 mg/d de simvastatina o un
  fármaco de potencia similar.
• Duración del tratamiento gt4 años.
• Se practicaron ecocardiogramas al inicio del
  estudio y con periodicidad anual posteriormente
  por personal que desconocía a qué grupo
  pertenecía el individuo.
• Análisis por intención de tratar.

7
Diseño (4)

• Variable de resultado principal eventos
  cardiovasculares totales
• muerte de causa cardiovascular,
• recambio aórtico,
• insuficiencia cardíaca congestiva como resultado
  de la progresión de la estenosis,
• infarto de miocardio no mortal,
• ingreso por angina inestable,
• revascularización coronaria y
• AVC no hemorrágico.

8
Diseño (5)

• Variables secundarias
• eventos valvulares aórticos (recambio aórtico,
  ICC debida a progresión de la estenosis y muerte
  de causa cardiovascular) y
• eventos isquémicos (muerte de causa
  cardiovascular, infarto de miocardio no mortal,
  hospitalización por angina inestable,
  revascularización coronaria y AVC no
  hemorrágico).
• Otras variables analizadas
• progresión de la estenosis y
• seguridad de los medicamentos.

9
Resultados (1)
10
Resultados (2)

• El periodo de seguimiento medio fue de 52 meses.
• Las características de los pacientes asignados a
  los dos grupos fueron similares
• Edad media 67 años.
• Un 61 eran varones.
• La práctica totalidad eran de raza blanca.

11
Resultados (3)

• IMC medio 27.
• Un 52 eran hipertensos.
• Medias de colesterol inicial eran de 222 mg/dL
  para el total y de 139 mg/dL para el LDL.
• No se detectaron diferencias importantes en las
  variables ecocardiográficas.
• Un 11,1 de los pacientes asignados al grupo
  placebo tenían antecedentes de neoplasias frente
  a un 8,4 de los asignados al grupo de
  tratamiento activo (P0,05).

12
Resultados (4)
13
Resultados (5)
Principales resultados del estudio
14
Resultados (6)
Principales resultados del estudio
15
Resultados (7)

• La reducción observada en los eventos isquémicos
  fue a expensas de los by-pass aorto-coronarios.
• En el análisis detallado de la mortalidad
• no se apreciaron diferencias estadísticamente
  significativas en el número de muertes
  cardiovasculares ni no cardiovasculares
  consideradas globalmente,
• el número de muertes por cáncer rozó la
  significación estadística a expensas de un exceso
  de muertes en el grupo de tratamiento activo.

16
Resultados (8)

• En el grupo ezetimiba-simvastatina se dio un
  mayor número de cánceres incidentes que en el
  grupo placebo (11,1 frente a 7,5 P0,01).
• No se apreció
• ninguna preferencia de localización de estos
  tumores ni
• ninguna relación con el grado de reducción del
  colesterol LDL.

17
Resultados (9)

• No se apreciaron diferencias estadísticamente
  significativas en el número total de efectos
  adversos entre los dos grupos, ni el número de
  personas que abandonaron el tratamiento.
• En el grupo de ezetimiba-simvastatina un mayor
  número de pacientes presentaron una elevación de
  las transaminasas gt3 veces a los valores normales
  (1,7 frente a 0,5 P0,03).

18
Conclusiones

• Los autores concluyen que el tratamiento
  combinado con simvastatina y ezetimiba
• no reduce el número de eventos cardiovasculares
  importantes,
• ni mejora la evolución de la estenosis aórtica,
• pero disminuye el número de eventos
  cardiovasculares isquémicos.

19
Comentario (1)

• La ezetimiba es un fármaco que inhibe la
  absorción intestinal del colesterol.
• Su efecto en monoterapia queda compensado en
  parte por un aumento de la síntesis hepática de
  colesterol. Sin embargo, su administración
  conjunta con estatinas consigue reducciones del
  colesterol LDL próximas al 50.
• Por este motivo se ha promocionado su utilización
  en pacientes con riesgo coronario elevado, en los
  que algunos grupos de trabajo recomiendan
  intentar reducir el colesterol LDL hasta
  alrededor de 70 mg/dL.
• Estos niveles son difíciles de alcanzar en
  monoterapia.

20
Comentario (2)

• Sin embargo, se dispone de poca información sobre
  la eficacia de esta pauta en la prevención de las
  enfermedades cardiovasculares.
• Recientemente se han publicado los resultados del
  estudio ENHANCE en el que se estudiaba la
  eficacia de la ezetimiba añadida a un tratamiento
  con 80 mg/d de simvastatina en la disminución del
  engrosamiento de la pared carotídea en pacientes
  con hipercolesterolemia familiar.
• El tratamiento combinado no fue superior a la
  monoterapia para este resultado.
• A pesar de que este estudio no descarta la
  eficacia de la ezetimiba, no aporta ninguna
  prueba en su favor.

21
Comentario (3)

• En este estudio nos encontramos en el otro
  extremo del espectro de niveles de colesterol,
  dado que se excluyeron los pacientes que
  presentaban un colesterol elevado y los que
  tenían otras indicaciones para el tratamiento con
  estatinas.
• En cuanto a la eficacia en la reducción de la
  evolución de la estenosis aórtica, este estudio
  se añade a otros publicados previamente que
  tampoco han obtenido resultados positivos.
• Si se analizan los eventos cardiovasculares
  globalmente tampoco se aprecia ninguna diferencia
  significativa con la simvastatina en monoterapia
  (a pesar de que sí se detecta una reducción del
  12 a expensas de los by-pass).
• Por último, la mortalidad total es igual en los
  dos grupos. 

22
Comentario (4)

• El aspecto que ha resultado más polémico de este
  estudio ha sido la observación de un incremento
  en el número de tumores malignos y en la
  mortalidad por esta causa detectada en el grupo
  intervención y que ha provocado su publicación
  anticipada por parte del New England.
• Dado que este efecto no se ha detectado en un
  amplio metaanálisis sobre la eficacia de las
  estatinas en el que se incluían gt90.000 personas,
  no parece que pueda atribuirse a la reducción del
  colesterol.

23
Comentario (5)

• Al mismo tiempo se ha publicado un análisis de
  los casos de cáncer que se han registrado en
  otros dos estudios en los que se comparaba la
  combinación ezetimiba-estatinas con las estatinas
  solas.
• En el análisis global de los 3 ensayos no se
  detecta un incremento significativo de la
  incidencia de cáncer (risk ratio, 0,96 P0,61),
  pero sí un incremento de la mortalidad por esta
  causa que roza la significación estadística
  (P0,07).
• A pesar de que los autores atribuyen esta
  asociación al azar, es prudente esperar los
  resultados de otros estudios en marcha antes de
  incorporar la ezetimiba como un fármaco de
  primera línea en el tratamiento de la
  hipercolesterolemia.