Terapia Combinada: Estatinas Ezetimiba

1
Terapia Combinada Estatinas Ezetimiba
ofrece los mismos beneficios que las estatinas
solas?
Dra. Gabriela Vargas Serna
Colombia, 20 Marzo 2010
2
Agenda

• Introducción.
• Estudio ENHANCE.
• IMPROVE-IT.
• Estudios sin efectos clínicos satisfactorios.
• Estudios con efectos clínicos satisfactorios.
• Conclusiones.

3
Introducción
4
Introducción

• El estudio de Framingham
• Primer estudio longitudinal de una cohorte para
  analizar posibles FRCV
• Inicio Massachusetts 1948.
• Continúa desarrollándose.
• Participación miles de personas.
• Correlación positiva entre los
• niveles de colesterol sérico y la
• morbilidad coronaria

• El estudio MRFIT
• Multiple Risk Factor Intervention Trial
• Más de 350,000 personas.
• 35 a 57 años de edad.
• Durante 12 años.
• Desde 1973
• Había una relación continua
• entre aumento del colesterol y mortalidad
  coronaria

JAMA, 1982 2481465-77. April 2005, Vol 95, No.
4. American Journal of Public Health.
5
Introducción
Diversos ensayos han demostrado la importancia de
disminuir el colesterol en

• Prevención Secundaria
• CARE Cholesterol and Recurrent Event.
• LIPID The Long-term Intervention with
  Pravastatin in Ischaemic Disease.
• 4S Scandinavian Simvastatin Survival Study.
• HPS Heart Protection Study.

• Prevención Primaria
• AFCAPS/TexCAPS Air Force/Texas Coronary
  Atherosclerosis Prevention Study.
• WOSCOPS West of Scotland Coronary Prevention
  Study.
• HPS Heart Protection Study.
• ASCOT Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial.
• CARDS Collaborative Atorvastatin Diabetes Study.

• Long-Term Intervention with Pravastatin in
  Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J
  Med 1998339 1349-57
• Scandinavian Simvastatin Survival Study
  (4S). Lancet 1994344 1383-9.
• Heart Protection Study Collaborative Group
  (HPS). Lancet. 2003 Jun 14361 2005-16.
• Results of AFCAPS/TexCAPS.JAMA
  19982791615-22.
• Estudio ASCOT Lancet 20033611149-1158
• Estudio CARDS Lancet 2004364685-696

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Introducción
Tratamiento con estatinas

• En Prevención Secundaria (Síndrome Coronario
  Agudo)
• Tratamiento temprano.
• A altas dosis.
• Reduce rápida y efectivamente la morbimortalidad
  CV.
• PROVE IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluation
  and Infection Therapy.
• MIRACL Myocardial Ischemia Reduction with
  Aggressive Cholesterol Lowering.

• En prevención primaria
• (En personas de bajo riesgo)
• Sigue en discusión.
• Debido al gran número que debe ser tratado para
  demostrar beneficio.
• NNT Número de personas que se requiere tratar
  para demostrar beneficio.

• Estudio PROVE IT J Am Coll Cardiol
  2005461405-1410
• Estudio MIRACL JAMA 20012851711-1718

7
Introducción
El Beneficio

• Idealmente debe demostrarse en estudios con
• metas finales duras
• Morbilidad cardiovascular
• Mortalidad cardiovascular

• Algunos estudios utilizan metas substitutas o
  vicariantes (surrogate)
• Cambios fìsicos estructurales.
• Medidas de laboratorio

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Introducción
El Beneficio
Metas Substitutas o Vicariantes (surrogate)

• Cambios físicos estructurales
• Modificaciones en el grosor íntima/media de la
  carótida (cIMT)
• Su aumento está paralelamente relacionado con
  eventos coronarios.
• METEOR Measuring Effects on intima media
  Tickness an Evluation Of Rosuvastatin.
• Cambios en el volumen de placas coronarias
• Mediante el método de ultrasonido intracoronario-
  IVUS.
• ASTEROID A Study To evaluate the Effect of
  Rosuvastatn On intravascular ultrasound-Derived
  coronary atheroma burden.

• Medidas de laboratorio
• Lípidos sanguíneos.
• Proteína C reactiva de alta sensibilidad.
• REVERSAL Reversing Atherosclerosis With
  Aggressive Lipid Lowering.

Se asume que estas metas, reflejan cambios
significativos clínicos, pero no tienen el valor
de las de morbilidad y mortalidad cardiovascular

• Salonen R. Risk Factor for Commonly Assessed
  Carotid Atherosclerosis 1991
• Estudio METEOR JAMA 20072971344-1353.
• Estudio ASTEROID JAMA 20062951556-1565
• Estudio REVERSAL N Engl J Med 200535229-38

9
Introducción
Estudio ASAP (2001)
300 pacientes con 1.- Hipercolesterolemia
Familiar Heterozigota (HFH) y
2.- Aumento del cIMT
Demostró que la atorvastatina (ATV 80mg) tenía
mayor capacidad que la simvastatina (SMV40mg) en
reducir el grosor del cIMT
Estudio ASAP Lancet 2001357577-581
10
Introducción
Ezetimiba (EZT) Bloquea parcialmente la
absorción del colesterol a nivel intestinal
Su asociación con estatinas demostró Ser una
combinación que disminuye el colesterol más que
sus componentes por separado
Esta asociación está basada en el concepto de
cuanto más bajemos el colesterol, mejor para el
paciente The lower the better
Estudio ASAP Lancet 2001357577-581
11
NCEPLDL lt 70
Introducción

• En Julio de 2004 el NCEP ATPIII
• Aprobó que la cifra de LDL-C debe ser
• lt 70 mg/dl, en lugar de 100,
• para pacientes de muy alto riesgo CV
• como los diabéticos

12
NCEPLDL lt 70
Introducción

• Para lograrlo se hizo necesaria la doble
  inhibición de las dos fuentes del colesterol
• 1.- La hepática con las estatinas
• y
• 2.- La intestinal con la ezetimiba

13
Introducción
Para ver la efectividad de la combinación Se
diseñó un estudio semejante al ASAP con el doble
de pacientes con HFH
Simvastatin with or without Ezetimibe in
Familial Hypercholesterolemia (ENHANCE)
La meta final fue una meta sustituta cIMT
Estudio ASAP Lancet 2001357577-581
14
Estudio ENHANCE
15
Estudio ENHANCE

• Sabemos que la EZT reduce los niveles de cLDL
  cuando se agrega a un tratamiento con estatinas.
• Pero se desconoce el efecto de EZT sobre la
  progresión de la enfermedad ateroesclerótica.

• Estudio ENHANCE N Engl J Med 20083581431-1443

16
Estudio ENHANCE

• Estudios que demostraron detener y producir
  regresión del cIMT
• Estudio LIPID pediátrico Pravastatina
  20-40mg/día vs placebo
• Estudio ASAP Atorvastatina 80mg/día vs
  Simvastatina 40mg/día

El siguiente paso era demostrar si la adición de
EZT a un tratamiento con estatinas tenía un
efecto potenciador de ese beneficio

• Estudio LIPID (pedatric) JAMA 2004292(3)331-337

17
Estudio ENHANCE

• Se randomizaron 720 pacientes con
• Hipercolesterolemia Familiar Heterozigota (HFH).
• LDL colesterol gt 210 mg/dL.
• Tratamiento con Simvastatina 80 mg/día.
• O a la combinación de Simvastatina 80mg con EZT
  10mg.
• Estudio doble ciego.
• 24 meses de duración.
• Edad promedio 46 años (30-75).
• Aproximadamente la mitad de cada género.
• Fumaban 29.
• IMC ? 27.

18
Estudio ENHANCE

• La prevalencia de otros factores de riesgo fue
  muy baja tanto en el grupo de SMV como en el
  grupo de la combinación
• Diabetes Mellitus 1 vs 2
• HTA controlada 14 vs 19
• IMA previo 7 vs 4
• Ya recibían estatinas 82 vs 80

19
Estudio ENHANCE

• Reducción del cLDL a los 24 meses
• Grupo de simvastatina
• 318 66 mg/dL a 193 60 mg/dL (-39.1 0.9).
• Grupo de la combinación
• 319 65 mg/dL a 141 53 mg/dL (-55.60.9).

Diferencia significativa entre ambos grupos
16.5 (plt0.01)
20
Estudio ENHANCE

• Reducción de triglicéridos a los 24 meses
• Simvastatina vs combinación -23.2 vs -29.8
  (plt0.01)
• Reducción de apo B a los 24 meses
• Simvastatina vs combinación -33.1 vs -46.7 (p
  lt0.01)

El efecto de aumento sobre Apo A1 fue semejante
en ambos grupos 6.9 vs 6.3 (p0.56)
21
Estudio ENHANCE

• Reducción de PCR de alta sensibilidad a los 24
  meses
• Grupo de simvastatina 1.7 a 1.2 mg/L.
• Grupo de la combinación 1.7 a 0.9 mg/L.

La diferencia fue de una reducción adicional de
26 (plt0.01) con la combinación
22
Estudio ENHANCE

• Reducción del cIMT a los 24 meses
• El cIMT del grupo de simvastatina
• Basal 0.70 0.13 mm.
• 24 meses 0.70 0.14mm.
• El cIMT de la combinación
• Basal 0.69 0.13mm
• 24 meses 0.71 0.15 mm.

• La diferencia
• Del grupo SMV 0.0058 0.0037mm.
• De la combinación 0.0111 0.0038mm.
• (p 0.29)

Los valores de ambos grupos estuvieron dentro del
rango normal del grosor de cIMT
No se encontraron diferencias significativas en
las medidas del cIMT a los 24 meses vs los
valores basales
23
Estudio ENHANCE

• Seguridad
• Ambos regímenes fueron bien tolerados.
• No hubo aumento de las enzimas hepáticas con la
  combinación.

24
Estudio ENHANCE

• Explicaciones para la ausencia del cambio de
  grosor de cIMT
• según el Dr. John Kastelein (PI)
• A pesar de la significativa mayor disminución de
  cLDL y PCR obtenida por la combinación

PRIMERO CRITICA La técnica de ultrasonido
empleada no fue lo suficientemente precisa para
reflejar cambios en la carga ateroesclerótica. E
XPLICACIÓN Sustentó la calidad de las mediciones
con diferentes coeficientes de correlación
indicando que la técnica si fue lo
suficientemente buena.
25
Estudio ENHANCE

• Explicaciones para la ausencia del cambio de
  grosor de cIMT
• según el Dr. John Kastelein (PI)
• A pesar de la significativa mayor disminución de
  cLDL y PCR obtenida por la combinación

SEGUNDO CRITICA EZT carece de beneficios
vasculares a pesar de las reducciones del cLDL y
PCR. EXPLICACIÓN Kastelein presentó un estudio
del 2005 en el que EZT no demostraba capacidad de
mejorar vasodilatación dependiente de flujo como
si lo hacía la SMV.
Circulation 2005111(18)2280-2281
26
Estudio ENHANCE

• Explicaciones para la ausencia del cambio de
  grosor de cIMT
• según el Dr. John Kastelein (PI)
• A pesar de la significativa mayor disminución de
  cLDL y PCR obtenida por la combinación

TERCERO CRITICA La población estudiada
debido al tratamiento previo con estatinas, tenía
un riesgo muy bajo y cIMT normal como para
detectar cambios. EXPLICACIÓN El tratamiento de
la HFH había sufrido profundos cambios, los que
se reflejaban en el hallazgo de medidas normales
del cIMT.
27
Estudio ENHANCE

• Subgrupo sin estatinas
• 68 pacientes no habían recibido estatinas
  previamente (19)
• No se obtuvo beneficio con la terapia combinada.
• Número pequeño como para obtener conclusiones.

Editorial N Engl J Med 20083581504-1507
28
Comentarios al diseño del estudio
Estudio ENHANCE

• Es un estudio pequeño con poco poder estadístico.
• Los pacientes padecen un proceso poco común HFH
• (0.2 de la población).
• Las metas finales fueron substitutas cIMT, LDL y
  PCR.

Los resultados no pueden ser tomados como
referentes de tratamiento de las dislipidemias
29
Estudio ENHANCE
Comentarios al diseño del estudio

• La mayoría de los pacientes ya recibían
  estatinas,
• lo que explicaría por qué
• La mayoría tuvo PCR en valores bajos.
• cIMT dentro de valores normales.
• Ausencia de enfermedad carotídea.
• Sólo el 7 vs 4 había tenido un IMA.

Era un grupo de muy bajo riesgo
30
Estudio ENHANCE
Comentarios al diseño del estudio

• Comparándolo con el estudio ASAP
• Los pacientes también tenían HFH.
• Pero, la mayoría no había sido tratada con
  estatinas.
• Presentaban engrosamiento del cIMT.
• 30 ya había tenido un IMA.

31
Estudio ENHANCE
Comentarios al diseño del estudio

• La reducción del cLDL obtenida en el estudio fue
  insuficiente
• para obtener regresión de la placa
• Estudios previos señalan que para ver regresión
  de placas el tratamiento debe ser mayor a dos
  años.

Este estudio se detuvo a los 24 meses
32
Estudio ENHANCE
Consecuencias del estudio
Este estudio ha permitido que se cuestione el
beneficio de la EZT como droga de primera línea
en el tratamiento de las dislipidemias
Aún no hay estudios clínicos con metas duras que
demuestren que la reducción del colesterol por
EZT conlleven a una disminución de la
morbimortalidad cardiovascular
33
Estudio ENHANCE
Consecuencias del estudio
34
(No Transcript)
35
Consecuencias del estudio ENHANCE

• Estudio doble ciego de sujetos con Sindrome
  Coronario Agudo.
• Enrolamiento estimado 18000
• Fecha de inicio Octubre 2005
• Fecha de término Junio 2013

Como la tasa de eventos es muy baja, a pesar de
ser pacientes con síndrome coronario reciente,
su duración ha sido prolongada
36
Primer objetivo Evaluar el beneficio clínico
de EZT/SMV 10/40 vs SMV 40
Si la respuesta de cLDL es inadecuada en
cualquiera de los brazos SMV puede ser
incrementada a 80 mg
Beneficio clínico Reducción del riesgo en la
ocurrencia de la meta final muerte
cardiovascular, mayores eventos coronarios y
stroke
37
Estudios sin efectos clínicos satisfactorios
38
Estudios sin efectos clínicos satisfactorios

• TRH en mujeres post menopáusicas o
• la droga Torcetrapib
• Bajan el cLDL
• Elevan el cHDL
• Pero con resultados clínicos negativos

Torcetrapib inhibe la proteína transportadora de
ésteres de colesterol (CETP). La CETP es una
glicoproteína que facilita la transferencia de
ésteres de colesterol de cHDL a lipoproteínas que
contienen apoB. Las personas con deficiencia de
CETP por un defecto del gen que la produce,
presentan niveles marcadamente elevados en plasma
de cHDL y apo A1, lo que llevó al concepto de que
la inhibición del CETP podría incrementar los
niveles de cHDL. Desarrollo de la droga 1990, se
dio a un humano en 1999. Producción en gran
escala en Irlanda 2005. Estudio Fase III 15
000pacientes coronarios 82 de los 7.500 que
habían tomado una combinación de torcetrapib y
ATV fallecieron (1,1) vs los 51 de los restantes
7.500 que tomaron ATV (0,7 ). El riesgo de
fallecimiento por torcetrapib tuvo una p0,007.
Si hubiesen sido 80 pacientes, la significación
estadística se hubiera quedado en 0,011 y el
estudio no se hubiese paralizado. (Nov 2006)
39
Estudios sin efectos clínicos satisfactorios

• Efecto positivo sobre cHDL y triglicéridos
• Estudio BIP
• (Bezafibrate Infarction Prevention)
• Prevención de Infarto con Bezafibrato
• En pacientes coronarios reducción de sólo 9.4
  de eventos coronarios
• Estudio FIELD
• (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in
  Diabetes)
• Intervención con Fenofibrato y Reducción de
  Eventos en la Diabetes
• El fenofibrato no redujo de manera significativa
  el riesgo de eventos primarios
• Sin efectos clínicos satisfactorios

Estudio BIP Circulation 200010221-27 Estudio
FIELD Lancet 20053661849-1861
40
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
41
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
Estudio JELIS (Japan EPA Lipid Intervention
Study) Realizado en Japón Estatinas vs
estatinas Omega 3 Pequeñas diferencias en los
triglicéridos produjeron importante beneficio
clínico en el subgrupo de prevención secundaria
Estudio JELIS Lancet 20073691062-1063
Efectos del ácido eicosapentaenoico (EPA) en la
incidencia de eventos cardiovasculares graves en
pacientes hipercolesterolémicos el estudio JELIS
(Japan EPA Lipid Intervention Study). Estrato de
prevención primaria (n 14.981) y de prevención
secundaria (n 3.664). El estudio se diseñó
sobre la hipótesis de que el tratamiento con EPA
altamente purificados(gt 98) en dosis de 1.800
mg/diarios, asociado al tratamiento con
estatinas, sería más efectivo que el tratamiento
aislado con estatinas para prevenir la tasa de
eventos coronarios en pacientes
hipercolesterolémicos. Seguimiento medio de 4,6
1,1 años Los beneficios del tratamiento con EPA
fueron máximos en el estrato de prevención
secundaria (el 8,7 frente a 10,7 de eventos
entre los grupos HR 0,81 IC del 95,
0,657-0,998 p 0,0476),
42
Estudios con efectos clínicos satisfactorios

• Estudio SANDS
• (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)
• Estudio para Detener la Aterosclerosis en los
  Diabéticos Nativos
• Se compararon dos metas diferentes
• en lugar de comparar dos regímenes de tratamiento
  con medicamentos diferentes

No importan mucho los medios utilizados para
lograr que se bajen lo máximo posible los niveles
de LDL y de no-HDL, lo importante es lograrlo

• Estudio SANDS JAMA 2008299(14)1678-1689 Fleg
  JL, Mete M, Howard BV, et al.
• Efecto de las estatinas solas versus las
  estatinas más ezetimibe en la arteroesclerosis
  de las carótidas en la diabetes tipo 2. J Am
  Coll Cardiol 2008.

43
Estudios con efectos clínicos satisfactorios

• Estudio SANDS
• (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)
• Estudio para Detener la Aterosclerosis en los
  Diabéticos Nativos
• Indios nativos norteamericanos con DM, HTA y
  dislipidemia fueron randomizados
• Niveles intensivos de PAs lt115 mmHg y cLDLlt
  70mg/dL
• vs
• Niveles standard con PAs lt 130 mmHg y LDL de lt100
  mg/dL.

En el grupo de niveles standard 204 pacientes
Sólo estatinas El cIMT
progresó (-0.012 vs 0.038mm, plt0.001)

• En el grupo de niveles intensivos 223 pacientes
• Sólo estatinas (154)
• Combinación (69)
• Regresión del cIMT comparado con el basal

• Estudio SANDS JAMA 2008299(14)1678-1689 Fleg
  JL, Mete M, Howard BV, et al.
• Efecto de las estatinas solas versus las
  estatinas más ezetimibe en la arteroesclerosis
  de las carótidas en la diabetes tipo 2. J Am
  Coll Cardiol 2008.

44
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
ARBITER 6 Arterial Biology for the Investigation
of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol
6HDL and LDL Treatment StrategiesExtended
Release Niacina or Ezetimibe and Carotid
Intima-Media Thickness

• En este estudio se ponen a prueba dos de las
  estrategias más utilizadas
• Una reducción aún más intensa del cLDL utilizando
  ezetimiba .
• Un incremento del cHDL mediante niacina.

Los pacientes tratados con estatinas, aunque en
menor medida, también sufren de eventos
cardiovasculares, por ello, se habla de tratar el
riesgo CV residual
45
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
ARBITER 6 Arterial Biology for the Investigation
of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol
6HDL and LDL Treatment StrategiesExtended
Release Niacina or Ezetimibe and Carotid
Intima-Media Thickness
Objetivo primario Cambios en el cIMT luego de
14 meses de tratamiento

• Obetivos secundarios
• Cambios en el perfil lipídico.
• Eventos CV.
• Efectos secundarios de la medicación.
• Y la calidad de vida.

46
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
ARBITER 6 Arterial Biology for the Investigation
of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol
6HDL and LDL Treatment Strategies Extended
Release Niacina or Ezetimibe and Carotid
Intima-Media Thickness

• 363 pacientes 30 años
• Con enfermedad coronaria o vascular conocida
  (279).
• O equivalente de riesgo (DM, riesgo Framingham o
  escala de calcio coronario).
• Previamente tratados con estatinas (95)

• LDLlt100 mg/dl.
• HDLlt50 mg/dl en varones y 55 mg/dl en mujeres.
• Dosis de EZT 10 mg/día.
• Dosis objetivo de niacina
• 2 g/día por la noche.

El estudio fue interrumpido antes de su
finalización en base a la eficacia encontrada,
completando el estudio 208 pacientes
Characteristic
Ezetimibe (N 111) Niacin (N 97) P
Value
47
ARBITER 6 Arterial Biology for the Investigation
of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol
6HDL and LDL Treatment Strategies Extended
Release Niacina or Ezetimibe and Carotid
Intima-Media Thickness
Estudios con efectos clínicos satisfactorios

• Grupo tratado con ezetimiba
• Mayor descenso del cLDL comparado
• con el grupo de niacina
• Pero los eventos cardiovasculares
• fueron superiores
• 9 (5) vs 2 (1) p0,04

Relación paradógica inversa Mayores descensos
de cLDL se asociaron a un mayor incremento del
cIMT
48
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
ARBITER 6 Arterial Biology for the Investigation
of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol
6HDL and LDL Treatment Strategies Extended
Release Niacina or Ezetimibe and Carotid
Intima-Media Thickness

• Grupo tratado con niacina
• Mayor incremento del cHDL, sin cambios en los
  triglicéridos.
• Mayor reducción en el cIMT tanto a los 8 como a
  los 14 meses (p0,003).
• Mayores efectos secundarios enrojecimiento
  cutáneo.

Los resultados son favorables a la utilización
del ácido nicotinico como complemento al
tratamiento con estatinas para reducir el
riesgo CV, mostrando una superioridad en la
reducción del cIMT y en la aparición de
eventos CV.
49
Conclusiones
50
Conclusiones

• La EZT es una opción razonable para pacientes que
  no alcanzan la meta terapéutica de cLDL
  utilizando estatinas
• A dosis altas.
• Que no las toleran.
• O las toleran sólo a dosis bajas.

51
Conclusiones
El estudio ARBITER plantea nuevas dudas sobre el
uso de EZT y hace que nos preguntemos El cLDL,
cuanto más bajo mejor?
52
Conclusiones
A la espera de estudios con EZT para la
evaluación de eventos CV, la respuesta sería
Sí, pero únicamente si bajamos el cLDL con
estatinas
53
Conclusiones

• Mientras esperamos nueva información, se
  recomienda seguir con
• las indicaciones del American College of
  Cardiology
• No debemos tomar decisiones clínicas importantes
  en base al estudio ENHANCE.
• Es un estudio de imágenes y no de metas duras
  clínicas.

54
Conclusiones

• No olvidemos que en el Estudio SANDS (427) la
  regresión observada en el cIMT ocurrió en los
  pacientes que alcanzaron la meta (niveles
  agresivos) con un tratamiento
• Sólo con estatinas.
• o
• Terapia combinada estatinas y EZT. La

La ezetimiba se necesita para alcanzar la meta