SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SIST

1
Trombosis
de las heparinas clásicas a los nuevos
anticoagulantes
Dr. M. Quintana
Hospital Universitario La Paz. Madrid
2
el Conejo blanco preguntó por dónde
empiezo? empieza por el principio, y cuando
llegues al final, entonces para - le contestó
con gravedad el Rey
Carrol, 1863
3

• Por qué?
• Cuáles?
• Dónde estamos?
• A dónde vamos?

4
FISIOLOGÍA HEMOSTASIA I

• Agresión Hemorragia
  Reparación

• Hemostasia 1aria Trombo Plaquetario
  - Plaquetas
• - Endotelio
• - Pared vascular
• Hemostasia 2aria Coágulo

EQUILIBRIO !!!!!
5
FISIOLOGÍA HEMOSTASIA II

• Barrera estructural
• Regulación de la presión / flujo sanguíneo
• Superficie antitrombótica
• Endotelio Fenómenos
  físicos/químicos
• Superficie protrombótica

Endotelio
Vasodilatadores - Óxido nitroso -
Prostaciclina Vasoconstrictores - Endotelina
- Factor activ. Plaq.
6
FISIOLOGÍA HEMOSTASIA III

• Pequeñas células discoides anucleadas
• Estructura
• Activación de la coagulación y la fibrinolisis.
• Inflamación, cicatrización, fibrosis, trombosis,
  ateroesclerosis.
• Adhesión y agregación plaquetaria

• Plaquetas

• Membrana
• Citoplasma
• Citoesqueleto
• Gránulos específicos
• Sistemas membranosos
• Estructuras inespecíficas

7
FISIOLOGÍA HEMOSTASIA IV
Reacciones bioquímicas
formación de fibrina a) procoagulantes b)
anticoagulantes c) fibrinolíticas
eliminar la fibrina flujo
sanguíneo
Coagulación

• Factores de coagulación
• pro-factores reacciones en
  cadena
• Síntesis hepática fundamentalmente
• II, VII, IX, X, PC y PS vitamina-K
  dependientes
• Cofactores aumentando la eficiencia
  de la reacción

8
FISIOLOGÍA HEMOSTASIA V
Vía accesoria
Vía primaria
TFPI
Células

• Factor tisular
• Fosfolípidos

AT
PC/PS
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Coagulación
Plaquetas
Fibrinolisis
TROMBINA
Migración celular
Crecimiento celular
Mediador biológico
Activación leucocitos circulantes
Endotelio vascular
Anticoagulación
10
el problema
11
GENERALIDADES TROMBOSIS I

• Localización venas, arterias, corazón y
  microcirculación.
• Complicaciones

- Locales (Obstrucción) - Distancia
(Embolización) - Consumo
T. Venosa

• EEII
• Silentes
• Obstrucción-Embolización
• Lesiones válvulas venosas

T. Arterial

• Ateroesclerosis
• Isquemia
• Obstrucción-Embolización
• Silentes/ Embolización
• Microcirculación Necrosis/Hemorragia

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Patogenia de la Trombosis

1. Activación o destrucción del endotelio
- alteran su forma - secrección gránulos
2. Plaquetas
- dependientes de Ca y PL - excepto FII
Fibrinógeno
3. Coagulación
- Bifurcación/Lesión turbulencias
(T.A.) - Fondo saco válvulas
enlentecimiento (T.V.)
4. Alt. del Flujo
5. Mecanismos Protectores
- Endotelio intacto - Inhibidores de la
coagulación - Aclaramiento hepático de factores -
Sistema fibrinolítico - Dilución de factores por
efecto del flujo
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Patogenia Trombosis Venosas I

• Su etiología es multifactorial

Ri Umbral de Trombosis B A Edad
Umbral Trombosis
- Riesgo congénito - Intensidad F Ri -
Coexistencia F Ri
ACO
Inmovilización
C.O.T.
Riesgo basal
A no trombofilia congénita, gt edad y situación
de Ri B mujer FV Leiden, lt edad y toma de
anticoceptivos
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Patogenia Trombosis Venosas II
Factores de Riesgo Adquiridos
Factores de Riesgo Congénito
1. Asociados al propio paciente
- Déficit de Antitrombina III - Déficit de
Proteína C - Déficit de Proteína S - RPCA FV
Leiden - Mutación del gen de la Protrombina -
Disfibrinogenemias congénitas -
Hiperhomocisteinemia - Aumento de niveles de FVIII

• - Edad
• Inmovilización
• Obesidad IMC gt30
• - Previa ETEV
• - Anticonceptivos orales
• - Terapéutica Hormonal Sustitutiva
• - Embarazo y puerperio

2. Asociados a situación clínica
- Cirugía - Traumatismos - Enfermedad médica
aguda - Neoplasia - Insuficiencia cardíaca
congestiva - Enfermedades hematológicas -
Anticuerpos antifosfolípidos
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• Los enfermos con anticoagulación y antigregación
• Aumento de la edad de la población que tratamos.
• Cada vez más.
• Cada vez más jóvenes.
• Vida más activa
• Los enfermos con anticoagulación y patología
  concomitante tienen mayor mortalidad

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Cuáles?
17
Tomada del Dr D. Sánchez
18

• Heparina no fraccionada (HNF) con infusión
  intravenosa.
• Heparina de bajo peso molecular (HBPM) con
  inyección subcutánea.
• Antagonistas de la vitamina K (AVK) como
  medicación oral.

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HNF

• mezcla de moléculas polisacáridas
• se une a la antitrombina y acelera la velocidad a
  la cual la antitrombina inhibe el factor Xa.
• infusión intravenosa
• monitorización frecuente del TTPa
• riesgo de reactivación del proceso de coagulación

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HBPM

• actividad anti-Xa.
• actividad anti-IIa lt que la que presenta la HNF
• absorción subcutánea
• relación dosis-efecto más predecible
• se eliminan parcialmente por vía renal.
• dosis en los SCASEST ajustadas a peso corporal
• riesgo de hemorragias dosis dependiente (edad,
  mujeres, peso bajo, función renal,
  intervencionismo)

21
Tomada del Dr D. Sánchez
22
Anticoagulantes orales

• interfiriendo con el metabolismo hepático de la
  vitamina K
• efectos terapéuticos a los 3-5 días de
  tratamiento
• Inútil en la fase aguda de los SCASEST.
• Monitorización del TP para INR de 2-3

23
Inconvenientes del Acenocumarol
Tomada del Dr D. Sánchez
24
Nuevos anticoagulantes
Tomada del Dr D. Sánchez
25
Inicio
VIIa
TF
X
IX
Indirectos Fondaparinux Idraparinux biotinylated
AT
IXa
Xa
Propagación
Protrombina
II
Directos Rivaroxaban Apixaban DX-9065a DU-176b YM-
150
Directos Lepirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatr
an TGN-167
IIa
Trombina
Fibrinógeno
Fibrina
AT AntitrombinaAdaptado de Spyropoulos AC.
Expert Opin Investig Drugs. 200716431-440.
Formación de coagulo
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Clasificación de los Anticoagulantes
Anticoagulantes
Comercializados
Próx. lanzamientos
Orales
Inyectables
Antagonistas Vitamina K Acenocumarol (SINTRON)
Heparinas de Bajo Peso Molecular
(HBPMs) Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Bemip
arina Tinzaparina
Inhibidores Indirectos del FXa Fondaparinux
Inhibidores Directos del FXa Rivaroxaban Apixa
ban Razaxaban Betrixaban
Inhibidores Directos de la Trombina
(IDTs) Dabigatran
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Nuevos Anticoagulantes

• Inhibidores del factor Xa
• Fondaparinux
• Idraparinux
• Inhibidores directos del factor Xa por vía oral
• Rivaroxabán
• Apixabán
• Otros inhibidores orales del factor Xa
• Inhibidores directos de la trombina vía oral
• Dabigatrán etexilato
• Ximelagatrán

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Inhibidores del factor Xa Fondaparinux

• Entidad química única inhibidor sintético del Xa
• Sin riesgo de contaminación animal
• Altamente selectivo para su diana
• Administración Una vez al día dosis fija de 2,5
  mg
• Comienzo rápido (Cmax/225 min)
• No se metaboliza en el hígado
• No se une a proteinas (salvo la AT)
• No requiere recuento plaquetario
• No requiere ajuste de dosis en ancianos

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Inhibidores del factor Xa Rivaroxaban

• inhibidor directo del factor Xa (FXa)
• inhibición reversible y predecible de la
  actividad del FXa con capacidad de inhibir el FXa
  ligado al coágulo.
• eliminación es de tipo dual, renal (mayoritaria)
  y biliar
• indicación de profilaxis de TEV tras cirugía
  ortopédica electiva de sustitución total de
  prótesis de rodilla y de cadera

30
Inhibidores directos de la trombina

• se unen directamente a la trombina (factor IIa)
  y, de esta forma, inhiben la conversión del
  fibrinógeno a fibrina dependiente de trombina.
• Inactivan la trombina que está unida a la fibrina
  y también la trombina circulante.
• efectos anticoagulantes predecibles.
• Monitorizar con TTPa y el TCA

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Inhibidores IIa parenterales

• Autorizados
• Lepirudina
• Bivaluridina (ICO)
• Argatroban

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Inhibidores IIa Orales (DABIGATRAN)

• Inhibe específica y reversiblemente la trombina,
  la enzima llave de la cascada de la coagulación
• efectiva anticoagulación con un bajo riesgo de
  hemorragia
• excrección renal
• indicación de profilaxis de TEV tras cirugía
  ortopédica electiva de sustitución total de
  prótesis de rodilla y de cadera

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Aptameros

• Secuencias de nucleótidos (RNA y ssDNA)
  codificados para un domino particular de la
  proteina activa
• Bioengienería para activar o desactivar proteinas
• Se puede hacer para la proteina que se quiera
• Lab de la Universidad de Duke (Licencia Regado
  Biosciences of NC)

34
Aptameros
35
Aptameros
36
Dónde estamos?
37
NUEVOS ANTICOAGULANTES

• beneficio riesgo muy similar respecto a
  enoxaparina cuando se emplean en la prevención de
  TEV en cirugía ortopédica electiva de rodilla y
  cadera
• Las ligeras diferencias de eficacia se compensan
  con el riesgo hemorrágico.
• De forma indirecta ambos anticoagulantes orales
  también presentan una relación beneficio riesgo
  similar y se pueden considerar como equivalentes
  terapéuticos
• indicaciones todavía no evaluadas adecuadamente.
  

Puigventós F, Martínez-López I., Periañez L
Nuevos anticoagulantes orales Expectativas y
realidades. Aten Farm (European J Clin
Pharmacy). 2009 11(1) 3-5
38
Profilaxis de la ETEV
39
PROFILAXIS DE ETEV I
Medidas generales

• Hidratación
• Analgesia
• Ejercicios Flexo-Extensión activa
• Elevación de las piernas
• Deambulación precoz

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PROFILAXIS DE ETEV II
Métodos mecánicos

• Pasivos Medias elásticas
• Activos Compresión neumática intermitente

• dilatación venosa pantorrilla
• aceleran flujo retorno venoso
• Por sí solas NO
• Combinación con HBPM

Medias elásticas

• EEUU.
• Elevado coste
• Tolerancia difícil
• Polainas insufladas durante 11 sg cada 60 sg,
  alcanzando una presión de 30-45 mmHg.

CNI
41
PROFILAXIS DE ETEV III
Métodos farmacológicos

• ETEV en cirugía general
• HNF riesgo Hemorragias

Heparina no fraccionada

• HBPM inhibición Xa
• gt Vm 2-6 h
• Mejor biodisponibilidad
• HBPM no monitorización
• ltltlt Ri de HIT

Heparina fraccionada
42
PROFILAXIS DE ETEV IV
Complicaciones del tratamiento anticoagulante
Ac- Heparina - FP 4 (gránulos plaquetarios )
Déposito superficie plaquetar Activació
n plaquetaria
Hemorragias
Trombosis/Trombopenia
Reacciones hipersensibilidad
Osteoporosis
Reducción síntesis aldosterona
43
PROFILAXIS DE ETEV V

• Mantener x 1 semana o hasta deambulación
• Lesión medular completa 3 meses
• Lesión medular incompleta gt corto
• Artroscopia (si precisa) 7-10 días
• Traumatismos EEII cirugía
  /inmovilización deambulación en
  carga

44
SCA?
45
Guías de la ESC en SCASEST

• La anticoagulación está recomendada en todos los
• pacientes además del tratamiento
  antiplaquetario (I-A).
• La anticoagulación debe seleccionarse de acuerdo
• con el riesgo de episodios isquémicos y de
  episodios
• hemorrágicos (I-B)
• Existen diversos anticoagulantes disponibles,
• principalmente HNF, HBPM, fondaparinux y
  bivalirudina.
• La elección depende de la estrategia inicial
  (I-B).
• En una estrategia invasiva urgente, debe
  iniciarse
• inmediatamente el tratamiento con HNF (I-C),
  enoxaparina
• (IIa-B) o bivalirudina (I-B).

Bassand JP et al. Guía de práctica clínica de la
Sociedad Europea de Cardiología SCASEST. Rev Esp
Cardiol. 200760(10)1070.e1-e80
46
Guías de la ESC en SCASEST
El fondaparinux está recomendado sobre la base de
un perfil de eficacia/seguridad más favorable
(I-A) La enoxaparina, con un perfil de
eficacia/seguridad menos favorable que el
fondaparinux, sólo debe usarse cuando el riesgo
hemorrágico sea bajo (IIa-B). Como no se conoce
el perfil de eficacia/seguridad de las HBPM
(aparte de la enoxaparina) o de la HNF, respecto
al fondaparinux, no se debe recomendar estos
anticoagulantes en lugar del fondaparinux
(IIa-B). En los procedimientos de ICP, los
anticoagulantes iniciales deben mantenerse
también durante el procedimiento,
independientemente de si el tratamiento es con
HNF (I-C), enoxaparina (IIa-B) o bivalirudina
(IB),mientras que debe administrarse una dosis
adicional estándar de HNF (bolo de 50-100 UI/kg)
en caso de tratamiento con fondaparinux
(IIa-C). La anticoagulación puede interrumpirse
en las primeras 24 h después de un procedimiento
invasivo (IIa- C). En caso de estrategia
conservadora, el fondaparinux, la enoxaparina u
otra HBPM pueden mantenerse hasta el alta
hospitalaria (I-B).
Bassand JP et al. Guía de práctica clínica de la
Sociedad Europea de Cardiología SCASEST. Rev Esp
Cardiol. 200760(10)1070.e1-e80
47
Fondaparinux vs Enoxaparina

• 20,078 pacientes randomizados en el OASIS 5
• 40 reducción de sangrado mayor F v. E en
  asociación con IGP IIb/IIIa
• Similares efectos isquémicos
• Coste efectividad???? Farmaeconomía!!!!

48
ATLAS Diseño del estudio
Pacientes con SCA (recibiendo ASA y/o
clopidrogel) gt55 o lt55 con DM o IM previo
Randomizado Doble-ciego (n 13 500)
Placebo
Rivaroxaban 2.5 mg b.i.d.
Rivaroxaban 5 mg b.i.d.
Parámetro principal de eficacia muerte CV, IM,
AVC
49
Phase OverviewRandomised, double blind, placebo
controlled, dose escalation study
Acute MI additional risk factors for CV
complications On aspirin clopidogrel at
randomisation
Randomisation within 14 days
Placebo b.i.d
Dabigatran 50 mg b.i.d
Dabigatran 75 mg b.i.d
Dabigatran 110 mg b.i.d
Dabigatran 150 mg b.i.d
Study treatment for 6 months
Endpoints Primary Safety Major clinically
relevant minor bleeds Secondary Safety Total
bleeds, 5 alternative definitions for major
bleeds Efficacy Indicators of efficacy (e.g.
D-dimer) Clinical endpoints (death, MI, stroke)
Sample size 1800 patients randomised (2100
enrolled)
ISTH definition
50
problemas de sangrado?
La prevención del sangrado se ha convertido en
un objetivo tan importante como la prevención de
los eventos isquémicos Bassand JP et Alt. For
the Task Force for the Diagnosis and Treatment of
Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes
of the European Society of Cardiology. Eur Heart
J 2007 28 1598-1660.
Bleeding risk and the management of bleeding
complications in patients undergoing
anticoagulant therapy focus on new anticoagulant
agents Mark A. Crowther1 and Theodore E.
Warkentin2 BLOOD, 15 MAY 2008 VOLUME 111, NUMBER
10
51
Conclusión
52
(No Transcript)
53
ANTICOAGULANTES QUÉ NOS ESPERA?

• La terapia anticoagulante rutinaria esta
  cambiando
• Xa y Trombina buenas dianas terapeúticas en el
  tratamiento y prevención de la trombosis
• Muchos...... (Ant Xa, Antitrombínicos directos ,
  Anti IX)
• Inhibidores directos de trombina y factor Xa
  tienen gran potencial en la eficacia y seguridad
  de la ACO
• Eficacia y seguridad similares (atenúan la
  generación o inhiben la actividad de la trombina)
• Monitorización recomendable en IR y/o IH y/o uso
  concomitante de otros fármacos

54
(No Transcript)
55
ANTICOAGULANTES QUÉ NOS ESPERA?

• Vida media variable
• Pocos agentes para revertirlos
• El PFC es un mal agente reversor
• La transfusión de plaquetas es muy mal agente
  reversor
• Los CCP son agentes reversores de eficacia
  desconocida

56
Lo que importa no es saber, sino tener el
teléfono del que sabe. Les Luthiers

57
mdiazq.hulp_at_salud.madrid.org
Muchas gracias por vuestra atención
MQ