Presentazione di PowerPoint

1
menopausa
2
MENOPAUSA
cessazione permanente del ciclo mestruale
derivante dallesaurimento dellattivita
follicolare ovarica (menopausa spontanea)
3
MENOPAUSA
DIAGNOSI
retrospettiva, dopo 12 mesi consecutivi di
amenorrea (amenorrea fisiologica, per la quale
non sia stata evidenziata unaltra causa
determinante)
4
MENOPAUSA
INSORGENZA eta media tra 50 - 51
anni (intervallo tra 40 e 56 anni)
5
MENOPAUSA INDOTTA
CAUSE NON FISIOLOGICHE

• rimozione chirurgica di
• entrambe le ovaie
• (con o senza isterectomia)
• soppressione iatrogena
• della funzione ovarica
• (chemioterapia o radiazioni)

6
MENOPAUSA PRECOCE
comparsa (prematura) dellultima
mestruazione prima dei 40 anni
7
PRE- MENOPAUSA

• Fase che precede la menopausa di circa 10 anni,
  si verifica tra i 40 ed i 55 anni, in cui si
  instaura la transizione dalla regolare ciclicità
  della donna verso
• comparsa di cicli irregolari
• crescenti periodi di amenorrea
• e che si conclude
• con lultima mestruazione

8
POST- MENOPAUSA
periodo di vita compreso tra lavvento della
menopausa e linizio della senilità (65 anni)
9
PERI- MENOPAUSA
periodo che inizia con la comparsa di sintomi e/o
segni, si estende fino al primo anno successivo
allultima mestruazione
10
CLIMATERIO
periodo di transizione (pre e post-menopausa) dura
nte il quale avviene il passaggio dalla fase
fertile alla senescenza
11
CLIMATERIO
il climaterio include la premenopausa, la
perimenopausa e la postmenopausa
peri- menopausa
premenopausa
postmenopausa
3
3
1
5
1
5
anni
anni
menopausa (ultimo flusso mestruale)
12
CLIMATERIO MODIFICAZIONI ENDOCRINE

insufficienza ovarica ? diminuzione dell
estradiolo ? aumento degli ormoni ipofisari (FSH
ed LH)
13
LAPPARATO RIPRODUTTIVO
MENOPAUSA
UTERO
TUBA UTERINA
UTERO
OVAIO
OVAIO
CERVICE
VAGINA
Età fertile
regressione atrofica
14
CLIMATERIO MODIFICAZIONI ENDOCRINE
ESTROGENI E GONADOTROPINE
MENOPAUSA
FSH
LH
E1
E2
MENOPAUSA NORMALE età (anni)
E2
Estradiolo (pg/mL)
LH (UI/L)
Estrone (pg/mL)
FSH (UI/L)
E1
15
CLIMATERIO MODIFICAZIONI ENDOCRINE
Produzione di estrogeni nella donna
pubertà
menopausa
Estrogeni escreti nelle urine (mg/24h)
Età (anni)
16
ESTROGENI MENOPAUSA
Cervello
Sistemi Endocrini
Cuore Circolazione
Mammella
Colon
Sistema Immunitario
Apparato Genito-Urinario
Cute Mucose
Osso Collagene
17
MENOPAUSA
Quadro clinico da carenza estrogenica
Sintomi/patologia
Sistema

Periodo dinizio

Latenza

----------------------------------
-----------------------
-------------------------

-------------

Vampate di calore
Acuto
Sudorazioni notturne
Vasomotorio
Insonnia
Mesi
Variazioni dellumore
Ansia

Irritabilità
Neuroendocrino
Scarsità di memoria
Cessazione
Scarsità di concentrazione
delle
Perdita della fiducia in sé
mestruazione
Atrofia del tratto genitale

Mesi
Dispareunia
Tratto urogenitale inferiore
Sindrome uretrale

Perdita della libido
Assottigliamento della pelle
Tessuto
?Artralgie
Connettivo
?Prolasso
?Incontinenza
Accidenti cerebrovascolari
Arterioso
Anni
Coronaropatia
Osteoporosi
Scheletrico
cronico
18
Sintomi della menopausa (1)

• Alterazioni del ciclo mestruale
• Irregolarità temporali
• in genere riduzione dellintervallo fra i cicli
• non esclusa la possibilità di cicli più lunghi
• Modifica delle caratteristiche del sanguinamento
• usualmente maggiore allinizio (a causa di cicli
  anovulatori), quindi ridotto con il passare del
  tempo
• lo spotting può precedere la mestruazione

19
Sintomi della menopausa (2)

• Instabilità vasomotoria
• vampate
• palpitazioni
• sudorazioni notturne

20
SISTEMA NEUROENDOCRINO E MENOPAUSA
Sintomi Vasomotori Soglia al Dolore Insonnia Modif
icazioni Umore Alterazioni Memoria e
Concentrazione Perdita della Libido
Noradrenergico Serotoninergico Dopaminergico Ad
renergico Opioidergico Colinergico Gabaergico
ESTROGENI
Soglia Individuale
SENSO DI BENESSERE
21
SISTEMA NERVOSO CENTRALE E MENOPAUSA
Invecchiamento Cerebrale Deterioramento Cognitivo
Demenza di Alzheimer Morbo di Parkinson Depression
e
Fattori Neurotrofici Vitalità Neuronale Tossibit
à b-Amiloide Rigenerazione Assonale Sinaptogenes
i Flusso Distrettuale Neurotrasmissione
ESTROGENI
Soglia Individuale
QUALITA DI VITA
22
Sintomi della menopausa (3)

• Disturbi psicologici / cognitivi
• depressione
• ansia
• irritabilità
• difficoltà di concentrazione, scarsa memoria

23
DETERIORAMENTO COGNITIVO E HRT IN DONNE AFFETTE
DA MALATTIA DI ALZHEIMER
20
p lt .05
Punteggio al MMSE
10
0
Donne Trattate
Donne non
con HRT
Trattate
Henderson et al, 1994
24
MENOPAUSA E MALATTIE MENTALI
La menopausa è un significativo life event che
peggiora le malattie mentali.
La causa può essere la carenza degli estrogeni
e/o lo stress della menopausa
Sajatovic 2003
25
CUTE, MUCOSE E MENOPAUSA
Secchezza Cutanea Rughe Prurito/Bruciore Fragilità
Xeroftalmia Xerostomia Alterazioni Sensoriali
Contenuto Collagene Maturazione Cheratinociti Fi
bre Elastiche Acido Ialuronico Vascolarizzazione
Annessi Cutanei Secrezione Lacrimale/Salivare
ESTROGENI
Soglia Individuale
SENSO DI BENESSERE
26
SINTOMI URO-GENITALI E MENOPAUSA
Secchezza Vaginale Dispareunia Vaginiti
Ricorrenti Cistiti Ricorrenti Frequenza/Urgenza In
continenza Perdita della Qualità di Vita di Coppia
Spessore della Mucosa Vaginale Glicogeno e
Flora Batterica Elasticità Vaginale Resistenza
a Traumi e Infezioni Vascolarizzazione
e Trasudazione Vaginale Trofismo Basse
Vie Urinarie
ESTROGENI
Soglia Individuale
SENSO DI BENESSERE
27
Sintomi della menopausa (4)

• Disturbi sessuali
• ? libido
• ? lubrificazione vaginale
• coito difficile o doloroso (dispareunia)
• spasmo muscolatura vaginale (vaginismo)

28
Sintomi della menopausa (5)

• Sintomi somatici
• cefalea
• (peggioramento delle emicranie mestruali)
• malessere generale
• dolore e tensione mammaria
• insonnia

29
Relazione tra vampate, livelli ormonali e
comportamento sessuale nella donna in
perimenopausa

• ? livelli di estradiolo correlati
• a ? di frequenza delle vampate
• frequenza delle vampate correlata a
• ? frequenza dei rapporti sessuali

30
MENOPAUSA e Prevenzione
Numeri in Italia
3.5 milioni tra 50 e 60 anni
30 milioni di donne
Probabilità di malattia dopo i 50 anni
Malattia cardiovascolare
46
Ictus cerebrale
20
Frattura del femore
15
Frattura di una vertebra
25
Tumore mammario
10
Tumore endometrio
3
Omodei 2002
31
Cause di morte nelle donne
505,440
256,844
Decessi in migliaia
48,961
45,136
33,130
0
United States 1995 Mortality Data, 1998 Heart and
Stroke Statistical Update, AHA.
32
MENOPAUSA e CARDIOVASCULOPATIE
Premenopausa Postmenopausa

• Diminuzione delle HDL
• Aumento delle LDL, trigliceridi, apolipoproteine
  B e A-I
• Aumento della pressione arteriosa diastolica

La menopausa esercita un effetto negativo sul
rischio cardiovascolare
33
SISTEMA CARDIOVASCOLARE E MENOPAUSA
Colesterolo Tot HDL LDL Trigliceridi Lpa Vaso
costrizione Vasodilatazione Resistenze
Vascolari Inotropismo Cardiaco Bilancia
Coagulativa Tolleranza Glucidica
Ipertensione Arteriosa Aterosclerosi Angina/ Inf
arto/ Stroke
ESTROGENI
Soglia Individuale

SOPRAVVI- VENZA
34
MENOPAUSA e CARDIOVASCULOPATIE
Il Framingham Heart StudyFrequenza annua di
coronaropatie nelle donne in funzione delletà
Età (anni)
Castelli 1988
35
MENOPAUSA e CARDIOVASCULOPATIE
Premenopausa Postmenopausa

• Perdita della produzione di estradiolo endogeno
• Gli estrogeni hanno un ruolo protettivo nei
  confronti della malattia CV prima della
  menopausa
• Al contrario la perdita degli estrogeni riveste
  un ruolo importante nel rischio postmenopausale

36
METABOLISMO OSSEO E MENOPAUSA
Osteopenia Dolore Osseo e Articolare Ridotta
Mobilità Osteoporosi Fratture Atraumatiche (Colle
s, Collo Femore, Corpi Vertebrali)
Riassorbimento Osseo Neoformazione Ossea Assorbi
mento calcico Equilibrio Paratormone/ Calcitonina
/Vit D
ESTROGENI
Soglia Individuale
QUALITA DELLA VITA
37
MENOPAUSA e OSTEOPOROSI
senza adeguata terapia la donna dai 40 agli 80
anni perde il 45 di osso trabecolare ed il 15
di osso corticale
38
MENOPAUSA e OSTEOPOROSI
Frattura del collo del femore
la complicanza più grave dell'osteoporosi
principale causa di mortalità e morbilità
90 delle fratture avviene dopo i 70 anni
a 90 anni il 33 delle donne ha subito la
frattura.
12-20 morte entro un anno dalla frattura
50 perdita di autosufficienza il 30 recupero
di funzionalità
39
MENOPAUSA e OSTEOPOROSI

40
Terapia Ormonale Sostitutiva (HRT)

La terapia con ormoni sessuali viene denominata
genericamente terapia ormonale sostitutiva o, più
frequentemente, HRT (Hormonal Replacement
Therapy)
41
Terapia Ormonale Sostitutiva (HRT) Indicazioni

• MENOPAUSA PRECOCE
• (chirurgica, da farmaci, spontanea)
• PAZIENTI IN MENOPAUSA SINTOMATICA
• (sintomi vasomotori, psicologici,
  uro-genitali)
• PAZIENTI IN MENOPAUSA ASINTOMATICA
• (prevenzione di osteoporosi)
• PAZIENTI IN PREMENOPAUSA
• (estradiolo a bassi dosaggi)

42
LHRT in Italia è

?iniziata dal 16 delle donne ?utilizzata
dall8 delle donne (5 completa 1 anno di
terapia) ?elevata incidenza di abbandono della
terapia entro 6-12 mesi ?la prevenzione del
rischio osteoporotico richiede tempi di
assunzione più prolungati
Un notevole numero di drop-outs per lHRT è
causato dagli effetti collaterali dei
progestinici di sintesi
HRT terapia ormonale sostitutiva (Hormone
Replacement Therapy)
43
(No Transcript)
44
in Italia
(Elaborazione su dati ISTAT e di Mercato)
45
(No Transcript)
46
(No Transcript)
47
Terapia Ormonale Sostitutiva (HRT)

• Uso passato/attuale di HRT
• nelle donne medico
• 1Donne inglesi 52
• 2Donne USA 47.4
• 60
  età 40-49
• 49
  età 50-59
• 36
  età 60-70

1J Epidemiol Comm Health 1997, 2Ann Int Med 1997
48
LA SOLUZIONE TERAPEUTICA estrogeni

• OBIETTIVI

Raggiungimento di livelli ematici di
17?-estradiolo pari a circa 40 pg/ml (o livelli
bioequivalenti di altri estrogeni) propri della
fase follicolare iniziale del periodo fertile
49
FARMACI
estrogeni coniugati (0.625 mg) estradiolo
valerato (2 mg) estriolo (4-6 mg) tibolone (2.5
mg)
ORALI
ESTROGENI
TRANSDERMICI
17-?-estradiolo (0.050 mg)
50
LA SOLUZIONE TERAPEUTICA progestinici

• OBIETTIVI

Sono prodotti di sintesi che producono
trasformazioni secretive sullendometrio
preparato dagli estrogeni, e che, alla
sospensione del trattamento, ne permettono lo
sfaldamento con un regolare flusso mestruale.
51
LA SOLUZIONE TERAPEUTICA progestinici

• AZIONE

Noretisterone acetato e norgestrel (derivati del
19-nortestosterone) residua azione
androgenica MAP (medrossi progesterone acetato)
azione androgenica decisamente meno spiccata e
per alcuni aspetti irrilevante. Altri derivati
17-idrossiprogesterone (ciproterone acetato,
medrogestone), derivati del progesterone
(diidrogesterone) e del 19-norprogesterone
(nomegestrolo acetato) privi di azione
androgenica
52
FARMACI
medrossiprogesterone acetato (2.5-10
mg) progesterone micronizzato (100mg) medrogestone
(5-10 mg) diidrogesterone (5-20 mg) nomegestrolo
acetato (2.5-5 mg) ciproterone acetato (1 mg)
ORALI
PROGESTINICI
TRANSDERMICI
noretisterone acetato (0.25 mg)
TRANSVAGINALI
progesterone (100-200 mg)
53
Scelta dello schema terapeutico via di
somministrazione

• ORALE

• TRANSDERMICA

Patologia o intolleranza cutanea
Ipertensione
Diabete
Rischio cardiovascolare elevato su base
ipercolesterolemica
Epatopatia
Preferenza della paziente
Calcoli biliari
Rischio tromboembolico elevato
Rischio cardiovascolare elevato su base
ipertrigliceridemica
Preferenza della paziente
54
Terapia Ormonale Sostitutiva

• I progestinici sono associati agli estrogeni
• nella terapia ormonale sostitutiva per il
  controllo
• della proliferazione endometriale
  estrogeno-indotta
• In circa 40 studi di coorte o caso-controllo
• è stato, infatti, stimato che il rischio di K
  endometriale
• aumenta da 2 a 10 volte, rispetto alla
  normale
• incidenza di 1 su 1000 donne in postmenopausa

55
Terapia Ormonale Sostitutiva

• Il rischio risulta incrementarsi
  proporzionalmente a
• dose di estrogeno e durata del trattamento
• (mediamente 10x per 10-15 anni duso)
• Bisogna peraltro evidenziare come, nella maggior
• parte dei casi, il K endometriale legato ad
  ERT è

• diagnosticato precocemente
• di basso grado di malignità
• ai primi stadi
• correlato ad una migliore prognosi

56
Terapia Ormonale Sostitutiva

• Il meccanismo protettivo di progesterone/progestin
  ici
• è legato alla loro capacità di

• ridurre il numero di recettori cellulari per gli
  estrogeni
• indurre la sintesi di enzimi in grado di
  convertire
• lestradiolo in estrone solfato
• inibire la trascrizione degli oncogeni mediata
  dagli estrogeni

• Laggiunta di P alla supplementazione
  estrogenica è
• in grado sia di far regredire uniperplasia
  già
• presente che di ridurre lincidenza di CA
  endometriale

57
HRT TERAPIA ESTROPROGESTINICA
SEQUENZIALE
COMBINATA
CONTINUATIVA
CICLICA
CICLICA
CONTINUATIVA
ESTROGENO 21 gg.
ESTROGENO 21 gg.
7 di sospensione
7 di sospensione
PROGESTINICO10-12 gg.
PROGESTINICO 21 gg.
7 di sospensione
7 di sospensione
ESTROGENOogni giorno
ESTROGENO ogni giorno
PROGESTINICO10-12 gg./ciclo
PROGESTINICO ogni giorno
58
HRT TERAPIA ESTROPROGESTINICA
Determina la comparsa di perdite simil-mestruali
negli ultimi giorni di assunzione del
progestinico
Regime Sequenziale
Evita la ciclica perdita simil-mestruale tipica
dei regimi sequenziali
Regime Combinato
59
MENOPAUSA e CARDIOVASCULOPATIE
Gli estrogeni per via transdermica riducono i
rischi cardiovascolari

• 189 donne, in menopausa da 6 a 60 settimane,
  randomizzate, per un anno, tra
• Estrogeni per via orale
• Estrogeni per via transdermica
• Misura della proteina C-reattiva
• indice infiammatorio delle arterie

Decensi, 2002
60
MENOPAUSA e CARDIOVASCULOPATIE
Gli estrogeni per via transdermica riducono i
rischi cardiovascolari
Proteina C-reattiva
Estrogeni per via orale 64
Maggior rischio di cardiopatia o ictus
Estrogeni per via transdermica valori inalterati
Decensi, 2002
61
MENOPAUSA e CARDIOVASCULOPATIE
Gli estrogeni per via transdermica riducono i
rischi cardiovascolari
Estrogeni per via orale passano per il fegato
che li metabolizza e li modifica.
Estrogeni per via transdermica passano
direttamente nelle vene cave. Il cerotto evita il
metabolismo epatico e consente dosi minori.
Decensi, 2002
62
MENOPAUSA e CARDIOVASCULOPATIE
Effetti sulla PCR degli estrogeni via orale vs.
via transdermica
via orale
EEC 0.625 mg/die
via transdermica
Estradiolo 100 mg/die
placebo
Donne in menopausa trattate per 8 settimane
Proteina C reattiva IGF-1
Indice pro-infiammatorio Indice anti-infiammatorio
Vongpatanasin, 2003
Estrogeno coniugato equino
63
MENOPAUSA e CARDIOVASCULOPATIE
Effetti sulla PCR degli estrogeni via orale vs.
via transdermica
mg/mL
p 0.03
NS
NS
100 mg/die
0.625 mg/die
Vongpatanasin, 2003
64
MENOPAUSA e CARDIOVASCULOPATIE
Effetti sulla PCR degli estrogeni via orale vs.
via transdermica
via orale
IGF-1
PCR
IGF-1
via transdermica
PCR
Conclusioni
Benefici o danni della terapia ormon. sostitutiva
non possono essere estesi a tutte le forme di
somministrazione
Vongpatanasin, 2003
65
HRT e RISCHIO CARDIOVASCOLARE
Gli estrogeni per via transdermica riducono
lincidenza di placca aterosclerotica carotidea
in Terapia Ormonale Sostitutiva
le donne in post-menopausa, trattate con terapia
ormonale sostitutiva (HRT), sono a più basso
rischio di sviluppare nuove placche
aterosclerotiche carotidee.
nuove lesioni carotidee
HRT 8,6
non HRT 19,1
815 donne seguite per 4 anni
p0,003
rischio cardiovascolare notevolmente ridotto con
HRT effettuata con estrogeni transdermici (p0,04)
effetto protettivo degli estrogeni, specie per
via transdermica, sull'aterosclerosi in menopausa.
(Vascular Aging Study, EVA)
Le Gal 2003
66
Incidenza di placche aterosclerotiche in donne
post-menopausa in 4 anni di osservazione
30

25
19.1
20
Comparsa di placche (frequenza )

NS
15
10.0
10.3
8.6
10
5
0
mai HRT
HRT sempre
estrogeni
estrogeni
orali
transdermici
differenza statisticamente significativa
plt 0.01 tra utenti e non utenti di HRT
p 0.04 tra uso di estrogeni transdermici e
non utenti di HRT
La comparsa di placche aterosclerotiche è
significativamente ridotta nelle donne che usano
terapia ormonale sostitutiva. Gli estrogeni
transdermici, tra i diversi schemi di HRT, si
sono dimostrati significativamente correlati con
la riduzione dellincidenza di placche
Le Gal 2003
67
HRT e ARTROSI
In 42464 donne in menopausa si è posta diagnosi
di OsteoArtrosi nel
29

• Il rischio di OA era associato ad un
• elevato Indice di Massa Corporea (BMI)
• storia di osteoporosi o osteopenia
• basso livello di istruzione

Le donne in menopausa spontanea o chirurgica
hanno un elevato rischio di artrosi.
Il rischio di artrosi è inferiore nelle donne che
usano lHRT rispetto alle donne che non sono mai
state trattate
Parazzini F, Maturitas 2003
68
Studio WHI (Womens Health Initiative)

• Studio prospettico, randomizzato e controllato
  tra
• 0.625 mg/die di estrogeni coniugati 2.5 mg/die
  di MPA
• Placebo
• 16.608 donne in post-menopausa tra 50-79 anni
  e utero intatto
• Studio interrotto dopo una media di 5.2 anni
  (contro 8.5 previsti) a causa di un bilancio
  rischio/beneficio considerato inadeguato sulla
  base di parametri prestabiliti.

2002
69
Studio WHI (Womens Health Initiative)

• Rischio relativo ed assoluto
• Pubblicizzato più il rischio relativo che
  assoluto.
• 26 di carcinoma mammario con HRT vs placebo
• 38 donne su 1000/anno con HRT
• 30 donne su 1000/anno con placebo

70
Studio WHI (Womens Health Initiative)

• Rischio relativo ed assoluto
• 29 di attacchi cardiaci con HRT vs placebo
• 37 donne su 1000/anno con HRT
• 30 donne su 1000/anno con placebo
• 41 di ictus con HRT vs placebo
• 29 donne su 1000/anno con HRT
• 21 donne su 1000/anno con placebo

71
Studio WHI (Womens Health Initiative)

• Rischio relativo ed assoluto
• - 37 di carcinoma del colon con HRT vs placebo
• - 34 di fratture dellanca con HRT vs placebo

72
Studio WHI (Womens Health Initiative)

• La terapia ormonale è sicura
• se indicata
• se personalizzata
• se tenuta sotto controllo

73

Studio WHI (Womens Health Initiative)
LHRT integra la carenza estrogena, cioè completa
la quota carente di estrogeni. La necessità di
instaurare lHRT dipende dalla quantità di
estradiolo endogeno prodotto dalla donna in
menopausa
74

Studio WHI (Womens Health Initiative)

• Donne considerate spesso genericamente uguali e
  trattate con
• la stessa dose e con lo stesso tipo di HRT.
• Donne randomizzate ad una sola formulazione di
• terapia ormonale, senza conoscere se il
  trattamento fosse
• adeguato per ciascuna donna.
• Il miglioramento della qualità di vita non è
  stato considerato,
• anche se proprio la qualità di vita è quello
  che la maggioranza
• delle donne in menopausa chiede allHRT.

75

Studio WHI (Womens Health Initiative)
La forma più sicura di estrogeno è quella
transdermica a bassa dose minor probabilità
di stimolare la produzione epatica di metaboliti
che potrebbero essere potenzialmente oncogeni. La
via transdermica impiega 17-ß estradiolo
(estrogeno naturale prodotto dallorganismo prima
della menopausa) anziché estrogeni coniugati,
derivanti dalle urine di cavalla, rappresentate
per circa il 50 da estrone solfato.
76

Studio WHI (Womens Health Initiative)
E cruciale linizio precoce in menopausa e con
basse dosi, rivalutando il caso
annualmente. Nello studio WHI, il 66 delle
donne iniziò lHRT ad unetà tra 60 e 79 anni.
77
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
Rischi
Benefici
78
RISCHI PER LA SALUTE FEMMINILE E CAUSE DI MORTE
PERCEZIONE
REALTA
K Mammella Tumori non specificati M.
Cardio- Vascolari AIDS K Ovaio/ Utero
46 16 4 4 3
34 12 8 5 4
M. Cardio- Vascolari Altri Tumori Stroke K
Polmone K Mammella
Lobo, 1999
79
EFFETTO DELLHRT A LUNGO TERMINE SULLA MORTALITA
FEMMINILE
HRT
100
No HRT
Sopravvivenza ()
50
0
5
15
20
10
25
Anni di Follow-up
Ettinger et al, 1996
80
K MAMMELLA E MENOPAUSA
Una donna di 40 anni ha il 10 di rischio di
avere K Mammella entro gli 80 anni Una donna di
70 anni ha il 4 entro gli 80 anni. 2.8 di
Rischio in più per ogni anno di prolungamento
della data della Menopausa 2.3 di Rischio in
più per ogni anno di Terapia Sostitutiva
(eccesso di rischio se più di 5 anni il
rischio recede entro 5 anni). 2.52 su 100
Donne di 50 anni sviluppano K Mammella entro i
successivi 10 anni 0.58 su 100 Donne di 50 anni
sviluppano K Mammella attribuibile a HRT (tot
3.1 su 100 donne).
N di donne che possono sviluppare K
Mammella 30-40 1/250 40-50 1/77 50-60
1/42 60-701/36 70-80 1/34 80-90 1/45
Lobo, 1999
81
Terapia ormonale sostitutiva e rischio di CA
mammario
La mancata attuazione della HRT è più dannosa
dellipotesi di rischio neoplastico
Lincidenza di CA mammario può essere aumentata
da un uso protratto e ad alte dosi della terapia
ormonale sostitutiva, ma la mortalità non aumenta.
(Del Pup 2001)
82
K ENDOMETRIO E MENOPAUSA
Il rischio di sviluppare K endometrio con
utilizzo di estrogeni è da 2 a 8 volte. Con
progestinico stessa incidenza di iperplasia che
con placebo. PEPI trial,
1996 Lincompleta protezione endometriale
associata a terapia estro- progestinica è in
parte dovuta al basso dosaggio giornaliero o alla
breve durata di somministrazione mensile del
progestinico (lt 10 gg RR 3.1 gt 10 gg RR 1.3)
Grady et al, 1995
2.9 RR se progestinico in maniera ciclica per 10
gg al mese 0.2 RR se terapia combinata
continua Weiderpass et al, 1999
83
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA Tumore
dellEndometrio (utero)
rischio aumentato da 2 a 15 volte nellimpiego
dei soli estrogeni ? raccomandato limpiego di
progestinico per 10-14 giorni al mese standard
12 giorni
84
K COLON E MENOPAUSA
Dati Epidemiologici suggeriscono una
prevalenza nel sesso femminile fino alletà della
menopausa, indi più frequente nel sesso maschile
(esposizione ad estrogeni attivi estradiolo, più
alta incidenza di K Colon) HRT sembra essere
protettiva (E1gtE2 in HRT per os)
2.67 Donne su 1000 SI USO RR
0.81(0.63-1.04) 3.3 Donne su 1000 NO
USO Henderson et al, 1994
85
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA Indicazioni della
FDA
Trattamento di

• sintomi vasomotori moderati/gravi

• atrofia vulvare e vaginale moderata/grave

Prevenzione di
Osteoporosi
Food and Drug Administration
86
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA CONTROINDICAZIONI
ASSOLUTE

• neoplasia della mammella sospetta o accertata,
  altre neoplasie estrogeno-sensibili
• emorragie vaginali di origine non conosciuta
• endometriosi
• gravi patologie renali o cardiache
• epatopatie acute e croniche in atto
• patologie trombotiche e tromboflebitiche
• in atto o allanamnesi

87
HRT MENOPAUSA
Compliance allHRT
Medico
Donna
Ambivalenza Preparazione e Tendenze
Culturali Buona Comunicazione Personalizzazione Te
rapeutica
Ambivalenza Paure e Pregiudizi Motivazione Effetti
Collaterali
88
AMBIVALENZA HRT
Patologia Endocrina Evento Naturale
Privazione estrogenica è naturale Sopravvivenza
di 30 anni oltre il limite riproduttivo è
innaturale
La menopausa non è una malattia, ma
una vulnerabilità, ed è occasione di
educazione sanitaria. Il medico ha lobbligo di
proporre HRT
LHRT è una decisione di prendersi cura della
propria salute in modo preventivo.
89
PERSONALIZZAZIONE HRT
Sintomatologia prevalente Età Condizioni Cliniche
Concomitanti Anamnesi Familiare e
Personale Percezione e Informazione
Prevenzione Invecchiamento/ Malattie
Trattamento di sintomi
HRT a lungo termine
HRT a breve termine
Informare su benefici, limiti e possibili effetti
collaterali (tipo, durata, intensità) Programmare
follow-up a breve (discutere problemi) Modificare
lo schema HRT (dosaggio, via di somministrazione,
combinazione estro-progestinica)
90
PAURE, PREGIUDIZI HRT
Non è naturale Provoca i Tumori Fa aumentare di
Peso Fa male al Fegato Causa Emorragie Fa tornare
Fertili
Comprendere la causa dei timori Calcolare insieme
alla paziente il rapporto rischio/beneficio Render
e la paziente consapevole e partecipe al
processo decisionale Non abbandonare la paziente
se non fa quello che diciamo
91
MOTIVAZIONE HRT
Motivi Tangibili (Sintomatologia
vasomotoria, emotiva, vaginale) BMD Problemi
cardiovascolari
50non fa terapia alla prescrizione o se fa HRT
la interrompe entro 1 anno Coope, 1992 gt70 no
HRT e lt40 fa HRT più di 1 anno Hammond,
1994 Soltanto il 5-6 fa HRT per più di 5 anni
Avis et al, 1995 Se programmi educazionali su
stile di vita, benefici HRT e rischio per
osteoporosi e malattie cardiovascolari fino al
94 di donne ancora in HRT dopo 1 anno Coope, 1992
92
COMPLIANCE HRT
Età Sesso del Medico Tipo di Terapia Sollievo dai
Sintomi Comparsa Effetti Collaterali Progestinico
Non attendere troppo prima della visita Consiglio
amichevole, facile da capire, con
semplici istruzioni scritte Leducazione della
paziente da parte di un team medico entusiasta,
capace di rassicurare sugli effetti collaterali e
disponibile a rispondere alle domande aumenta
la compliance fino al 92.
93
INTERRUZIONE DELL HRT
Effetti Collaterali Paura del Cancro Consiglio di
un Medico Inefficacia Persistenza del
Ciclo Consiglio di unAmica Non Comprensione dei
Benefici Medicalizzazione Altro
Counseling, Regime di Terapia, Personalizzazione
94
EFFETTI COLLATERALI DELL HRT
Progestinici Tensione Mammaria Gonfiore Sintomi
Premestruali Acne/Seborrea Dismenorrea Depressione
Insonnia/Letargia Cambiamenti Libido Alopecia/Irs
utismo Sanguinamenti Anomali
Estrogenici Tensione Mammaria Aumento di
Peso Ritenzione Idrica Cefalea/Emicrania Nausea
Dolori alle Gambe Perdite Vaginali
Sanguinamenti Anomali Irritazione Cutanea

Counseling, Regime di Terapia, Personalizzazione
95
MENOPAUSA HRT
Visita centrata sulla paziente Alleanza
Terapeutica
A fronte di una medicina sempre più scientifica
ed economicizzata, il momento magico
medico-paziente deve sopravvivere ...non
pratichiamo medicina molecolare o virtuale!
Quando la porta si chiude e sono con la mia
paziente è ancora un evento speciale, come lo è
sempre stato. Essere un medico è un privilegio
e un piacere che sopravviverà Speroff, 1999
96
BENESSERE PSICOFISICO FEMMINILE
Anamnesi Familiare/ Personale
Fattori Endocrini
Rilevanza Clinica della Menopausa
Aspetti Socio-Culturali
Caratteristiche Psicologiche
97
MALATTIE A RISCHIO IN POSTMENOPAUSA
Demenza
Malattie Cardiovascolari
K Mammella
Altri tumori
Osteoporosi
98
EVOLUZIONE DELLA MASSA OSSEA
Perdita di Tessuto Osseo in base allEtà
Raggiungimento del Picco di Massa Ossea
Equilibrio
Uomo
Menopausa
Massa Ossea
Donna
Soglia di Frattura
Anni
0
30
60
10
40
70
20
50
99
CAUSE DI MORTALITA NELLE DONNE DI 50-59 ANNI
70
35
Mortalità ()
0
Malattie
Tumori
K
CVD
Mammella
100
MENOPAUSA SESSUALITA
5
6
7
8
10
9
Libido
N O T E R A P I A
SE
Attività
Soddisfazione
Piacere
Fantasie
Orgasmo
Rilevanza
E2 impianti
E2 T impianti
Davis, 1999
101
EFFETTO PREVENTIVO DELLA ERT/HRT SULLE FRATTURE
DI FEMORE
Rischio Relativo
Weiss, 1980 Johnson, 1981 Paganini-Hill,
1981 Kiel, 1987 Naessen, 1990 Weiss,
1980 Kiel, 1987 Cauley, 1995
In passato (RR 0.61) Attuale (RR 0.45)
0.6
1.2
0.2
0.4
0.8
1.0
Adattata da Gallagher, 1996
102
STUDI OSSERVAZIONALI SULL ERT/HRT E LE MALATTIE
CARDIOVASCOLARI
Rischio Relativo
Stanpfer et al, 1985 Bush et al, 1987 Petitti et
al, 1987 Boysen et al, 1988 Crique et al,
1988 Henderson et al, 1988 Van der Giezen et al,
1990 Wolf et al, 1991 Falkeborn et al, 1992 Psaty
et al, 1994 Folsom et al, 1995
1
0
2.0
0.5
10
103
HRT MENOPAUSA
Compliance allHRT
Medico
Donna
Ambivalenza Preparazione e Tendenze
Culturali Buona Comunicazione Personalizzazione Te
rapeutica
Ambivalenza Paure e Pregiudizi Motivazione Effetti
Collaterali
104
Sindrome premestruale

• Sintomatologia caratterizzata da alterazioni
• psicologiche e del tono dellumore che
  compaiono nei
• 7-10 giorni che precedono le mestruazioni
• Lentità della sintomatologia è in grado di
  condizionare
• lattività lavorativa e la vita di relazione
• Tipicamente i sintomi recedono entro i 3 giorni
  da inizio
• del ciclo, con un intervallo libero di almeno
  1 settimana
• Evidenze cliniche dimostrano lefficacia
  terapeutica
• del trattamento con progesterone

105
STRUTTURA DELLOVAIO
Follicoli primari
Follicoli primordial
Ovocita
Follicolo secondario
Legamento ovarico
Corpo luteo in degenerazione (corpus albicans)
Corpo luteo
Corpo luteo in sviluppo
106
LAPPARATO RIPRODUTTIVO
UTERO
TUBA UTERINA
OVAIO
in età fertile
107
HRT MENOPAUSA
Compliance allHRT
Medico
Donna
Ambivalenza Preparazione e Tendenze
Culturali Buona Comunicazione Personalizzazione Te
rapeutica
Ambivalenza Paure e Pregiudizi Motivazione Effetti
Collaterali
108
Sterilità
109

Sterilità
Incapacità di concepire dopo un anno di rapporti
sessuali regolari non protetti
110

Infertilità
Incapacità della donna di proseguire una
gravidanza fino ad unepoca di vitalità del feto
per difetti di annidamento o di sviluppo
embrionale
111
Cause ormonali di sterilità femminile
Sterilità femminile

Mancanza di ovulazione
Iperprolattinemia
Insufficiente funzione dell ovulazione
Alterati rapporti interormonali LH/FSH E/P
Alterata recettività della mucosa cervicale o
endometriale allazione dellestradiolo e/o del
progesterone
112
Iter diagnostico nella sterilità femminile
Determinazione dello stato ovulatorio

Misurazione della temperatura corporea basale
Test del muco cervicale
Dosaggio del progesterone plasmatico in fase
medioluteinica
Ecografia
Biopsia endometriale
113

Variazioni della temperatura corporea durante il
ciclo ovulatorio
Gli estrogeni riducono la temperatura corporea,
il progesterone eleva la temperatura corporea.
L'abbassamento di 0.5-1C al momento
dell'ovulazione è correlabile al picco
estrogenico.
114
Fisiologia della riproduzione
115
Infertilità - fecondazione assistita
Metodica della donazione di oociti Una volta
prelevati, gli oociti della donatrice vengono
fecondati e più di tre embrioni vengono
trasferiti nellutero della ricevente due o tre
giorni dopo la fecondazione. Metodica che
richiede il trattamento farmacologico della
donatrice (GnRH-agonisti ed FSH ricombinante) e
della ricevente (terapia ormonale sostitutiva
estrogenica alcuni giorni prima del trasferimento
e terapia di sostegno con progesterone dopo il
trasferimento embrionario) al fine di favorire
lispessimento dellendometrio e limpianto
delloocita fecondato nonché lo stesso
monitoraggio ecografico prima del prelievo
oocitario.
116
Disordini del ciclo mestruale

• Tra i sanguinamenti uterini anomali,
• le menometrorragie disfunzionali
• (cioè non da causa organica) sono in genere
  dovute
• ad anovulazione, conseguente a
  disfunzionalità
• dellasse ipotalamo-ipofisi-ovaio.
• In queste pazienti si assiste ad una continua
• produzione di estradiolo da parte dellovaio,
  
• senza formazione di un corpo luteo e, quindi,
  
• senza secrezione di progesterone
• La stimolazione prolungata da parte
  dellestradiolo endogeno conduce a quadri di
  iperplasia endometriale

117
Disordini del ciclo mestruale

• menorragia aumento del flusso
• mestruale per quantità
• e per durata.
• metrorragia emorragia uterina

118
Disordini del ciclo mestruale

• il sanguinamento anomalo anovulatorio, in
  genere,
• si presenta come episodio di profusa
  metrorragia
• dopo un periodo più o meno prolungato di
  amenorrea
• Lendometrio in queste pazienti è, infatti,
• molto ispessito, intensamente vascolarizzato,
  
• senza unadeguata matrice stromale di
  supporto.
• sanguinamento prolungato ed eccessivo

119
Disordini del ciclo mestruale

• Le metrorragie disfunzionali in premenopausa
• rappresentano una patologia ginecologica
  frequente
• Si stima infatti che interessino circa il 10
  delle
• pazienti ambulatoriali
• Sono generalmente riconducibili ad anovularietà
• cronica, associata ad iperestrogenismo
  relativo con
• prolungata stimolazione della mucosa
  endometriale,
• non compensata da adeguato sviluppo del corpo
  luteo

120
REGOLAZIONE ENDOCRINA
ipotalamo
ipofisi (ghiandola pituitaria)
Feedback ipotalamo-ipofisi-ovaio
FSH e LH
Feedback negativo estrogeno e progesterone
utero
ovaio
estrogeno e progesterone
endometrio
121
INCIDENZA DI FRATTURE
1000
100
Log incidenza per 100.000 persona/anno
10
Postmenopausa
0
Anni
0
gt90
Uomini
Donne
122
Sterilità
123
PESO CORPOREO E MENOPAUSA
Cambiamenti nello Stile di Vita Modificazioni del
lAlimentazione Alterazioni Endocrine Riduzione
del Metabolismo Basale
Aumento Peso Corporeo Modificazioni Forma Fisica
ESTROGENI
Soglia Individuale
SENSO DI BENESSERE