OVULASYON FIZYOLOJISI

1
OVULASYON FIZYOLOJISI

2
Tarihçe

• Soranus (M.S. 98-138) overlerin ilk
  tanimlamasini yapan, antik çagin en büyük
  jinekologu.
• Andereas Vesalius (1514-1564)Padua
  ün,vers,tes,nden, ovarian follikülleri ve corpus
  luteumu tarifleyen ilk jinekolog.
• Fallopius (1532-1562) Vesaliusun ögrencisi,
  tubalari tanimlayan ilk hekim.
• William Harvey, 1651de üreme anatomisi ve
  fizyolojisi konusunda ilk orijinal ilgilizce tip
  kitabini yayinlayan hekim.
• 1697de Malpighi, corpus luteumun adini koyan ilk
  kisidir.
• Van Leenwenhoek, 1677de memeli spermatozoasini
  kesfetmesinden sonra, fertilizasyonun
  spermatozoa ve grafyan follikülün birlesmesinden
  sonuçlandigini öne sürmüstür
• 1827de Newport tarafindan tanimlanan
  fertilizasyon süreci ile tanimlayici anatomi çagi
  kapanmis ve fizyoloji ve endokrinolojide bilimsel
  buluslarin baslangicini vurgulamistir.

3
Genel Basliklar

• Fetal Over
• Farklilasmamis gonad evresi
• Farklilasma evresi
• Oogonal çogalma ve olgunlasma evresi
• Follikül olusma evresi
• Yenidogan Overi
• Çocuklukta Over
• Eriskin overi
• Folliküler büyüme

4
Fetal Over _Farklilasmamis gonad evresi

• Yaklasik 5 haftalik gebelikte, gonad çifti
  mezonefros üzerinde çölemik çikinti seklinde
  yogunlasmistir. Mezonefros ve genital çikinti
  birlikte ürogenital çikinti olarak adlandirilip,
  bu da üriner ve üreme sistemlerinin yakin
  baglantisini göstermektedir.
• Primordial germ hücreleri (ovumun direkt
  öncülleridir), ilkel ektodermden
  olusmaktadir.---6. Haftanin sonunda mitoz ile
  toplam 10.000 gibi bir sayiya ulasmislardir.

5
Fetal Over _Farklilasma evresi

• Geleneksel bilgiler, testiküler farklilasma için
  aktif gen kontrolü ve tayinini, over için de
  gelisimin daha pasif olan kendiliginden tayin
  edilmesini içerir.
• Eger farklilasmamis gonad, bir testis olmaya
  tayin edilmis ise, bu yönde farklilasma, 6-9
  haftalar arasinda olur. Testiküler evrimin
  olmayisi (y kromozomundaki TDF-testis determining
  factor) o an için sessiz olan overin ilk
  kanitidir.
• Erkek fenotipi, fetal testis ürünlerine
  (antimullerian hormon-AMH ve Testesteron) bagli
  iken, disi fenotipi bu gonodal ürünlerin
  eksikligine baglidir.

6
Fetal Over _Oogonal çogalma ve olgunlasma evresi
6-8. gestasyonel haftalarda germ hücrelerinin
hizli mitotik çogalmasi ovaryan farklilasmanin
ilk bulgularidir. 16-20. haftalarda 6-7 milyon
oogoniaya ulasilir. Bu noktadan sonra germ
hücreleri menopoza kadar sürekli azalir.(Baker
TG, Gondos B)Germ hücreleri mitoz ile oogonia
olusumunu saglamaktadir. Oogonialar, ilk mayotik
bölünmeye girip profaz evresinde durduklari
dönemde OOSITLERE dönüsürler.
7
(No Transcript)
8
11-12. Haftada oogonia 1.mayotik bölünme ile
oositlere dönüsür, profazda beklerler.
9
Tek bir ovum 2 mayotik bölünme ile olusur. Bir
tanesi tam ovulasyondan önce, ikincisi de sperm
penetrasyonu esnasinda olur. Fazla genetik
materyal her mayotik bölünme sirasinda olusan bir
polar body ile atilir.
10
Fetal Over _Follikül olusma evresi

• Gestasyonun 14-20. Haftalarinda hücreden oldukça
  zengin olan korteks daha derindeki medullar
  bölgeden kaynaklanan vasküler kanallar tarafindan
  yavas yavas delinir.
• Bu hücreler mayozun 1. Evresini tamamlamis olan
  oositleri çevreler (primordial follikül)
• Hipotalamik-Hipofizer dolasim, gebeligin
  12.haftasinda fonksiyoneldir.
• FSHnin dolasimdaki en yüksek düzeyleri, 28.
  Haftadadir.

11
YENIDOGAN OVERI_Dogumda oosit sayisi 1-2
milyona düser. Over 1cm çapindadir.Hayatin ilk
6 ayinda artmis gonadotropin seviyelerine bagli
olarak olusan ovaryan kistler batindan palpe
edilebilir.
12
Eriskin OverOverin 3 ana bölümü vardir.1.Dis
korteks 2.Santral medulla 3.Rete ovarii (hilus)
Hilusta sinirler ve kan damarlari vardir.
Korteksin dis kismina tunika albuginea denir,
yüzeyinde germinal epitel içerir.
13
Korteksin iç kisminda stromal dokuda gömülü
olarak oositler bulunur. Stromal doku,
konnektif doku ve interstisyel hücrelerden
olusmustur.LH ve HCGye yanit olarak androjen
üretimi yapar.
14
Memeli overinde her bir follikülde içte oosit ,
etrafinda granüloza hücreleri en dista da teka
hücrelerinden olusan bir tabaka bulunur. Her
bir follikül endokrin ve parakrin faktörler ile
kontrol edilir. ( Greenwald 1994 )
15
FOLLIKÜLLERIN BÜYÜMESI-YASAM HIKAYESI1-Premordia
l Follikül2-Preantral Follikül3-Antral
Follikül4-Preovulatuar Follikül Kadin
gonadinin ana fonksiyonu fertilizasyon için matür
oositin salinmasi ve farklilasmasidir. Ayrica
over , disi sekonder seks karakterlerinin
gelisimi ve gebeligin desteklenmesi için steroid
hormonlar üretir.
16
Ovulation
LIFE HISTORY OF OVARIAN FOLLICLES
Atresia
CYCLIC RECRUITMENT
INITIAL RECRUITMENT
Exhaustion of follicles
Maturation
Atretic
Antral
Endowment maintenance
Secondary
Primary
(depletion)
(continuing initial recruitment)
Primordial
17
Primordial Follikül

• Primordial follikül, mayotik bölünmenin Diploten
  asamasinda durdurulmus oosit ve bunun
  çevresindeki ig biçimli tek sirali granüloza
  hücrelerinden olusmaktadir.
• Büyüklügü yaklasik 50 ?mdir.
• Diploten asamasinda mayozun durmasinda, granuloza
  hücrelerinin ürettigi inhibitör maddelerin etkisi
  olabilir...
• Folliküler büyümenin baslamasi, gonadotropin
  uyarimindan bagimsizdir.

18
Preantral Follikül

• Büyüme bir kez basladiktan sonra follikül,
  preantral asamaya kadar gelismektedir. Bu safhada
  oosit büyür, zona pellucida ile çevrilidir.
  Granüloza hücreleri çok katli yapi olustururlar,
  teka tabakasi farklilasmaya baslar
• granüloza hücreleri östrojen, androjen ve
  progestin sentezlemeye baslarlar
• FSH, hem granülozadaki steriodogenezi baslatir
  hem de granüloza hücrelerinin büyümesini stimüle
  etmektedir.

19
(No Transcript)
20
Preantral folliküller ve
gonadotropinler Preantral folliküllerin
büyümesinin gonadotropinden bagimsiz oldugu
düsünülmektedir çünkü dolasimdaki minimal bir FSH
varliginda bile folliküller antral stagee kadar
gelisebilir. ( Kumar 1997, Aittomaki 1995)
21
Preantral folliküller , gonadotropinlere hücre
bölünmesi ve diferansiyasyon ile cevap verirler.
Bununla beraber , folliküller , gonadotropinlerin
yoklugunda da antral stagee kadar ilerler.
22
Antral Follikül

• Folliküler faz östrojen yapimi, iki hücre-iki
  gonadotropin mekanizmasi ile açiklanmaktadir.
• Dominant follikül seçimi siklusun 5.-7.
  günlerinde olur, periferik estradiol düzeyleri,
  7. günden itibaren belirgin olarak artar.
• Dominant follikülün ürettigi E2, gittikçe
  artarak, negatif feedback etki ile FSHnin
  salinimini progresif olarak artan supresyon
  yapar.
• FSHda azalma yaparken midfolliküler E2
  düzeyleri, LH salinimina pozitif feedback etki
  uygulamaktadir.
• Geç folliküler fazda LH düzeyleri gittikçe artar
  ve tekada androjen yapimini stimüle eder.
• FSH, granüloza hücrelerinde LH reseptörlerini
  artirir.

23
(No Transcript)
24
(No Transcript)
25
(No Transcript)
26
(No Transcript)
27
(No Transcript)
28
Antral Follikül

• Gonadotropinlere olan folliküler yanit çok sayida
  büyüme faktörleri ve otokrin/parakrin peptidler
  tarafindan etkilenmektedir.
• Granüloza hücreleri tarafindan salgilanan Inhibin
  ve daha az oranda da Follistatin, direkt olarak
  hipofizer FSH salgisini baskilamaktadir.
• Granüloza ve hipofizde üretilen Aktivin ise
  FSHnin salgi ve etkinligini artirir.

29
Diger Regülatörler

• Inhibin FSH sekresyonunun önemli inhibitörüdür.
• Aktivin FSHnin hipofizden salinimini ve
  overdeki etkisini artirir.
• Follistatin aktivine baglanarak FSH aktivitesini
  azaltir.
• IGF-1 Inhibin yapimini artirir.
• Epidermal Growth Factor gonadotropin
  sekresyonunu artirir.
• Transforming Growth Factor tekadan androjen
  yapimini azaltir.
• Fibroblast Growth Factor LH reseptör yapimini
  artirir.
• Trombosit Origin Growth Factor Folliküldeki PG
  yapimini artirir.
• Angiogenik Growth Factor Follikül
  vaskülarizasyonunda etkilidir.
• Interleukin-1 PG sentezini artirir.

30
(No Transcript)
31
Preovulatuar Follikül

• Preovulatuar folliküldeki granüloza hücreleri
  büyüyerek içinde lipid inklüzyonlari ortaya
  çikmaktadir ayni zamanda zengin damarlanma
  gelismektedir.
• Oositin mayozu yeniden baslar ve redüksiyon
  bölünmesini tamamlamaya yönelir.
• Östrojen yapimi, LH ani artisini baslatmak için
  gerekli esik degeri yakalama gayretindedir.
• Kendi reseptörleri üzerinden etki göstererek LH,
  granüloza tabakasindaki luteinizasyon ve
  progesteron yapimini baslatmaktir.
• Midsiklusta küçük ve basarisiz folliküllerin
  tekal dokusundan kaynaklanan lokal ve periferal
  androjenler artmaktadir.

32
FSH/LH, GH,IGF1, EGF,IL1
preovulatuar
antral
Gonadotropin dependent
FSH
erken antral
sekonder
FSH,GDF-9
Aktivin,
primer
Gonadotropin -responsive
cGMP ?
primordial
FOLLICLE MOUNTAIN
33
Antral ve daha büyük folliküllerin gelisiminin
devam etmesi FSHin varligina baglidir.
34
(No Transcript)
35
(No Transcript)
36
Ovulasyon

• LHnin ani artisi oositteki redüksiyon
  bölünmesinin yeniden baslamasini, granülozanin
  luteinizasyonunu ve folliküldeki progesteron ve
  prostaglandin sentezini uyarir.
• Progesteron, PGlerle birlikte, folliküler
  duvarin sindirim ve rüptüründen sorumlu
  proteolitik enzimlerin aktivitesini artirir.
• Midsiklusta progesteron duyarli FSH artisi
  oositin folliküler elemanlardan serbestlesmesine,
  plazminogenin proteolitik enzim olan Plazmine
  dönüsmesine ve yeterli sayida LH reseptörlerinin
  normal luteal faz olusturmasina katkida
  bulunmaktadir.

37
(No Transcript)
38
LH SurgeOositte meios tamamlanmasi Follikülde
progesteron Luteinizasyon
ve prostaglandin sentezi
Proteolitik enzimlerin aktivasyonu
Follikül duvarinin rüptürü
39
(No Transcript)
40
Inisiyal ve siklik recruitmentRecruitment
terimi farkli arastirmacilar tarafindan ,
follikül gelisimi sirasindaki iki önemli fakat
farkli noktayi açiklamak için siklikla
kullanilmistir. ( Meijs 1990 ,
Gosden 1983 , Rombauts 1998 )
41
(No Transcript)
42
Inisiyal recruitment sirasinda intraovaryan ve
diger bilinmeyen faktörler bazi primordial
follikülleri büyümege baslamalari için uyarirken
kalan folliküller aylar veya yillarca sessiz
kalir.
43
Inisiyal recruitmenttan sonra , oosit büyümesi
büyüyen follikülün kalici bir özelligidir fakat
bu oositler mayozun profazinda beklerler.
Tersine siklik recruitment puberteden sonra
baslar ve birçok antral follikülü atreziden
koruyan dolasimdaki FSH in artisi sonucu meydana
gelir.
44
Dominant follikül seçiminde pozitif ve
negatif faktörler FSHin baslattigi siklik
recruitment basamagi bazen follikül seçimi islemi
ile ayni anlamda kullanilmaktadir. ( Gougeon
1990 , Rombauts 1998 , Scheele 1996 ) Siklik
recruitment ve follikül seçimi sürekli bir
islemdir , preovulatuar follikülün ortaya
çikmasina öncülük eder.
45
(No Transcript)
46
Siklik recruitment sirasinda sadece sinirli
sayida bir follikül hayatta kalir. Bu
folliküllerdeki oositler büyümelerini zaten
tamamlamistir, bir zona pellucida edinerek mayoza
yeniden baslamaga hazir hale gelirler.
47
Kadinlarda ekzojen östrogen verilmesi follikül
gelisimini süprese eder. ( Tsai 1971, Vaitukaitis
1971)Ovulasyon indüksiyonu sirasinda yüksek
düzeyde ekzojen gonadotropin verilmesi multipl
preovulatuar follikül gelisimini stimüle eder.
( Fauser 1997)
48
Menstrüel siklusun folliküler fazinda , sadece 14
günde antral folliküller Graaf folliküllerine
dönüsürler.Sekonder folliküllerin
preovulatuar folliküllere dönüsmesi için 85
günden fazla zaman gerekmektedir.
49
(No Transcript)
50
Negatif seleksiyon dominant follikülden üretilen
östrojen ve inhibin sonucu meydana gelir.
Gonadotropin salinimi üzerine negatif feedback
etkiyle olur.
51
Ayrica hizla büyüyen follikül , damarlanmayi ve
FSH cevabinda artmayi stimüle eden yüksek düzeyde
otokrin ve parakrin growth faktörleri üreterek
lokal bir pozitif seleksiyon mekanizmasi
olusturur.
52
Pekçok çalisma ile FSH etkisinin arttirilmasinda
IGFs (Insulin Like Growth Factors) ve diger lokal
faktörlerin önemi açiklanmistir. ( Adashi
1995, Giudice 1992 )
53
(No Transcript)
54
Ayrica primer follikülün sekonder follikül haline
dönmesi için 120 günden fazla zaman
gerekir.Sonuç olarak bir follikülün tüm
büyüme fazi 220 gün veya 8 menstrüel siklustan
uzun sürer.
55
Folliküllerin dinlenme havuzundan inisiyal
recruitmenti Inisiyal recruitment önemli
sayida küçük follikülün , uzun bir zaman içinde
yavasca büyümesini ifade eder. (Hirshfield 1989 )
56
Erken folliküler gelismede oositin rolü hakkinda
daha fazla bilgi GDF-9 ( Growth
Differentiation Factor-9 ) çalismalari ile elde
edilmistir. GDF-9 , transforming growth
factor-beta / activin ailesinden homodimerik bir
proteindir. Serin-treonin kinaz reseptörleri
üzerinden etkili olur.
57
Mol Cell Endocrinol. 1999 Oct 25156(1-2)189-93.
Localization of growth differentiation
factor-9 (GDF-9) mRNA and protein in ovaries and
cDNA cloning of GDF-9 and its novel homolog
GDF-9B.Jaatinen R, Laitinen MP, Vuojolainen K,
Aaltonen J, Louhio H, Heikinheimo K, Lehtonen E,
Ritvos O.Department of Bacteriology and
Immunology, Haartman Institute, University of
Helsinki, Finland.Although targeted gene
disruption of GDF-9, an oocyte derived growth
factor, leads to an arrest of folliculogenesis
and causes infertility in female mice, little is
known on the expression of GDF-9 protein in the
ovary. We show that GDF-9 protein is expressed in
rat oocytes during folliculogenesis from the
early primary follicle stage onwards but the most
intensive immunostaining was seen in primary and
preantral follicles. Northern blot analyses of
the ontogeny of GDF-9 gene expression in
postnatal rat ovaries showed that the GDF-9
transcript levels are clearly increased on the
second postnatal day concomitant with the
appearance of primary follicles. Interestingly,
Northern blot and in situ hybridization analyses
indicate a similar expression pattern for GDF-9B,
the rat ortholog of a mouse GDF-9 like factor for
which we recently reported the partial amino acid
sequence. The polypeptide sequences deduced from
isolated ovarian cDNAs indicate that the rat
GDF-9 prepropeptide is 440 amino acids (aa) in
length and the putative mature peptide is 135 aa
whereas rat GDF-9B is 391 aa long and the mature
region is 125 aa. We conclude that (1) the GDF-9
protein is highly expressed in the oocytes of
primary follicles of rat ovaries suggesting that
it plays a role mainly in early folliculogenesis
and that (2) the full-length polypeptide sequence
of GDF-9B suggests that this novel TGF-beta
family member is likely to be a secreted growth
factor that may regulate folliculogenesis at
similar developmental stages as GDF-9.
58
GDF-9 primer ve daha büyük folliküllerdeki
oositler tarafindan üretilir , primordial
follikülerde yoktur. ( McGrath 1995,
Hayashi 1999, Elvin 1999) GDF-9 preantral
follikül gelisiminde önemli rol oynar. Üretilen
rekombinant GDF-9 kullanilarak in vivo olarak
inisiyal recruitment stimüle edilmistir.
59
Esas olarak preantral folliküllerin büyümesini
stimüle eden FSH nin tersine, GDF-9 spesifik
olarak primer ve küçük preantral folliküllerin
sayisini artirir.
60
Son zamanlarda GDF-9B ( BMP-15) adli yeni bir
oosit hormonu bulunmustur.Oosit tarafindan
üretilen GDF-9 ve GDF-9B gibi parakrin faktörler
oositin etrafindaki granüloza hücre
proliferasyonu ve gelisimini regüle eder.
61
GDF-9 küçük antral ve preovulatuar folliküllerde
granüloza hücre diferansiyasyonunda rol
oynar.GDF-9 granüloza hücre proliferasyonunu
yönetir fakat FSHin indükledigi steroidogenez ve
LH reseptör ekspresyonunu inhibe eder.
62
GDF-9 verilmesi inhibin-A ve inhibin-B üretimini
doza bagli olarak stimüle eder. Ayni anda FSH
verilmesi sinerjistik etkiyle inhibin üretimini
artirir.
63
Antral folliküllerdeki oositin üretigi GDF-9
inhibinlerin üretimini stimüle ederek pitüiter
FSH sekresyonunu regüle eder. GDF-9 ve onun
paralogu GDF-9B , siklik recruitmentda ve
seçilmis folliküllerin sayisinin tayininde
potansiyel rol oynarlar.
64
GDF-9 ve GDF-9B nin erken folliküler
gelisimdeki stimülatör etkileri, perimenapozal
dönemdeki infertilitede ve prematür ovaryan
yetmezlikli kadinlarda , uyuyan primordial ve
primer folliküllerin recruitment islemine
girmesine bir firsat tanimistir.
65
Gelecekte rekombinant GDF-9 ve GDF-9B
kullanilarak ovaryan folliküllerin inisiyal
recruitmenti saglanip , ardindan da
gonadotropinler ile antral follikül atrezisinden
korunulabilir.....
66
Luteal FazFollikül rüptürü ve ovumun
salinmasindan önce granülosa hücrelerinin hacmi
artmaya baslar. Lutein adli sari bir pigment
birikimi ile karakteristik vakuollü görünümümdeki
corpus luteum olusur. (Luteinizasyon)
Ovülasyondan sonraki 3 gün boyunca granülosa
hücreleri genislemege devam eder.
67
LH artisinin durmasindan sonra kapillerler
granülosa tabakasinin içine penetre olmaga
baslar, santral kaviteye ulasarak siklikla kan
ile doldurur.Angiogenez luteinizasyonun önemli
bir özelligidir. Angiogenez, LH aracili growth
faktörlere cevap olarak görülür. Örn vasküler
endotelial growth faktör (VEGF).
68
Ovülasyondan sonra 8. veya 9. gün,
vaskülarizasyon pik seviyeye ulasir. Bu dönemde
östradiol ve progesteron da pik seviyededir.
69
Corpus luteum vücutta kütlesi basina en fazla
kan alan yapilardan biridir.Nadiren de olsa,
luteal fazin herhangi bir aninda akut cerrahi bir
aciliyete neden olabilecek kanama
görülebilir.Antikoagülan alan ve kanama
bozuklugu olan kadinlarda bu durum klinik önem
tasir.
70
Corpus luteumun steroidojenik kapasitesi ve ömrü
devam eden tonik LH sekresyonlarina baglidir.
Hipofizektomize kadinlarda yapilan
çalismalarda normal corpus luteum fonksiyonu için
sürekli düsük miktarlarda LH varliginin gerektigi
ispatlanmistir.
71
Progesteron seviyesi ovülasyondan hemen sonra
hizla artar, LH artisindan 8 gün sonra pik
seviyesine ulasir.Progesteron lokal ve santral
olarak yeni follikül gelisimini suprese eder.
72
Corpus luteum ovülasyondan 9-11 gün sonra hizla
küçülür. Mekanizmasi tam bilinmemektedir.Corpus
luteumun genislemesinde östrogenin rolü
ispatlanmistir.Erken luteal fazda dolasimdaki
östradiol seviyelerinin prematür elevasyonu,
progesteron konsantrasyonunda hizli bir düsmeye
neden olur.
73
Corpus luteumdaki prostaglandin F2? luteolitik
ajan olarak görev yapar. Prostaglandin üretimi
luteal östrojen tarafindan baslatilir.
Prostaglandin F2?nin luteolitik etkisi
endotelin-1 araciligiyla olur.Endotelin-1
luteal steroidogenezi inhibe eder.