Toxikol

1
Toxikológiai ismeretek1.

• A biotranszformáció I. fázisa
• Dr. Pálovics Ágnes
• Tel. [phone] mellék
• e-mail Agnes.Palovics_at_ntai.ontsz.hu

2

• Toxikológia
• Anyag jellemzoi- Xenobiotikum
• Élo szervezet tulajdonságai
• Fázisok
• Expozíció
• Toxikokinetika
• Toxikodinámia

3

• Expozíció útjai
• Nem inváziv utak
• Borön át
• Nyálkahártyákon át (tápcsatorna, tüdo, egyéb
  nyálkahártyák)
• Inváziv utak
• injekció
• Infúzió
• Dialízis kezelés
• Beültetett gyógyszer adagoló

4
Szájon át bejutó anyagok

• Kulcsfontosságú tulajdonságok
• Méret
• oldékonyság

5
(No Transcript)
6
Néhány vegyület oldékonysága és sejtekbe jutása
(alga sejteken) PCoctanol/Cwater
vegyület Pow logpow Mikrog/m3
propán 570 2,756 24 000
glikoll 50 1,699 12000
urea 15 1,176 1000
glicerin 7 0,845 210
szukróz 3 0,477 4
etanol 0,4898 -0,31 Nincs adat
7
A vékonybél nyálkahártyája
8
(No Transcript)
9
Diffúzió típusok és aktív transzport
10
Endocitózis és exocitózis
11
Az endocitózis típusai
pinocitózis fagocitózis receptor-függo
endocitózis
12
Gyógyszermolekulák biológiai membránokon
történo átjutásának lehetséges mechanizmusai
Mechanizmus Hajtóero Milyen molekulára jellemzo
Passzív diffúzió a lipid membránon át Molekulák homozgása koncentráció gradiens mentén Hidrofób molekulák (etanol, amidopirin Amfetamin, lidokain)
Diffúzió a membrán pórusain át Molekulák homozgása koncentráció gradiens mentén Kis, hidrofil molekulák (122 188 Da anionok, kationok, acetil-szalicilsav, antipirin)
Beáramlás a membrán pórusain át Folyadékáramlás hidrosztatikus vagy ozmotikus gradiens miatt Kis, hidrofil molekulák
Facilitált diffúzió Molekulák homozgása Karrierhez kötodo molekulák
Aktív transzport Szervezet energiabefektetése Karrierhez kötodo molekulák (tápanyagok, penicillinek)
Pinocitózis, fagocitózis Szervezet energiabefektetése Nagyobb molekulák (ritka botulintoxin, ellenanyagok újszülött korban
Diffúzió a sejtek között Molekulák homozgása hidrosztatikai vagy ozmotikus gradiens mentén gyógyszer átjutása a vérbol a szövetnedvbe
13
Felszívódás a testidegen molekulák bejutása a
vérbe

• Függ
• méret
• Oldékonyság
• Szférikus jellemzok
• Közeg pH-ja (savas vagy bázikus jellegu
  molekuláknál)
• A gyógyszerek többsége gyenge szerves bázis.

14
A közeg pH-jának hatása néhány molekula
felszívódására

• Nikotin pK8,5 száj nyálkahártyáján át
  (pH6,2-7,2) jól felszívódik
• Nitrogliceringyenge bázis (koronaér
  tágító)-nyelv alá téve kell elszopogatni
• Acetil szalicilsavgyenge sav a szájból nem, de a
  gyomorból jól felszívódik

15
pH értékek a szervezetben

• Vér 7,35-7,45
• Szájüreg 6,2-7,2
• Gyomor 1-3
• Patkóbél (Duodénum) 4,8-8,2
• Éhbél (Jejunum) 6,3-7,3
• Csípobélbél (Ileum) 7,6
• Vastagbél 7,8-8,0
• Végbél 7,8
• Agyfolyadék 7,3-7,4
• Hüvely 3,4-4,2
• Vizelet 4,8-7,5
• Izzadság 4,0-6,8
• Tej 6,6-7,0

16
A biotranszformációs lépések áttekintése
gyógyszermolekula erosen
lipofil lipofil poláros hidrofil metabolikusan
stabil felhalmozódás (zsírszövet) I.
fázis bioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció,
redukció, hidrolízis poláros II.
fázis bioinaktiváció konjugáció hidrofi
l extracelluláris mobilizáció keringés
vérplazmával kiválasztás epével
kiválasztás vizelettel
17
A biotranszformációs lépések áttekintése
gyógyszermolekula erosen
lipofil lipofil poláros hidrofil metabolikusan
stabil felhalmozódás (zsírszövet) I.
fázis bioaktiváció vagy inaktiváció oxidáció,
redukció, hidrolízis poláros II.
fázis bioinaktiváció konjugáció hidrofi
l extracelluláris mobilizáció keringés
vérplazmával kiválasztás epével
kiválasztás vizelettel
18
A biotranszformáció I. fázisának lehetséges
reakciói
I.
reakció típusa szubsztrát termék(ek)
A. Oxidáció (MFO) A. Oxidáció (MFO) A. Oxidáció (MFO)
aromás hidroxiláció
alifás hidroxiláció
epoxidáció
N-hidroxiláció
O-dealkiláció ROH CH2O
N-dealkiláció R-NH2 CH2O
S-dealkiláció R-SH CH2O
deamináció NH3
S-oxidáció


19

• Deklorináció
  CCl4
  CCl3. CHCl3
• oxidatív deszulfuráció

20
A biotranszformáció I. fázisának lehetséges
reakciói
II.
reakció típusa szubsztrát termék(ek)
A.Oxidáció ( nem MFO) A.Oxidáció ( nem MFO) A.Oxidáció ( nem MFO)
II. Amino oxidáció R CHO NH3
III. Dehidrogenáció CH3CHO CH3COOH
B. Redukció B. Redukció B. Redukció
Azoredukció R N N R1 R NH2 R1 NH2
nitroredukció R NO2 R NH2
karbonil redukció
C. Hidrolízis C. Hidrolízis C. Hidrolízis
Észterek

amidok R CONH2 R COOH NH3

21
A klórfentermin és az amfetamin
biotranszformációja I. fázis
klórfentermin amfetamin
22
A kevert funkciójú oxidáz rendszer
elhelyezkedése a sima endoplazmás retikulumban
kofaktorok xenobiotikum
fp1, fp2 flavoproteinek b5 citokróm b5
23
A citokróm P450 abszorpciós spektruma (szénmonoxi
d differencia spektruma)
24
A vasprotoporfirin IX. beépülése a citokróm
P-450 molekulába
víz
Cys (a P-450 molekulából)
25
A citokróm P450 monooxigenáz muködésének vázlata
2, 3 a vas ion vegyértéke e elektron SH
szubsztrát
SH NADPH H O2 SOH NADP H2O
26
A citokróm P450 molekulához kötodött I. és II.
típusú szubsztrát molekula differencia spektruma
27
A benzol átalakulása fenollá
28
Reaktív köztes termékek keletkezése
xenobiotikumokból kevert funkciójú oxidáz enzimek
segítségével
Vegyület Vegyület
neve képlete feltételezett köztes termék toxicitás típusa
bróm-benzol májsejtek nekrózisa
vinil-klorid májdaganat
anilin methemoglobinémia
dimetil-nitrózamin H3C karcinogenezis
szén-tetraklorid CCl4 .CCl3 májsejtek nekrózisa
kloroform CHCl3 .CCl3 vesesejtek nekrózisa
29
Néhány citokróm P-450 enzim jellemzoje
CYP 1 A-1 (bél) Indukálhatók PAH, dohányfüst, de novo fehérjeszintézis Gy.j. nem genotox karcinogén (omeprazol ind., mégis forgalomban van) Szubszt. teofillin, koffein, prekarcinogének aktiválása (karcinogének inaktiválása) Int. akció flavonoidok gátolják muködésüket
CYP 1 A-2 (máj) Indukálhatók PAH, dohányfüst, de novo fehérjeszintézis Gy.j. nem genotox karcinogén (omeprazol ind., mégis forgalomban van) Szubszt. teofillin, koffein, prekarcinogének aktiválása (karcinogének inaktiválása) Int. akció flavonoidok gátolják muködésüket
CYP 2 A-6 Kis mennyiségben van, nem jelentos Szubsztrátja kumarin, nikotin
CYP B-6 Rágcsálókban van nagyobb jelentosége Szubsztrátja ciklofoszfamid prodrug-aktív daganatellenes szer
CYP 2 C-9 Gyengén indukálható (fenobarbitál, rifampicin) Szubsztrátja tolbutamid, warfarin
CYP 2 C-19 Polimorf enzim Szubsztrátja mefenitoin, thalidomide
30
További citokróm P-450 enzimek jellemzoi
CYP 2 D-6 Polimorf (debrizokvint a kaukázusi populáció 8-a gyengén metabolizálja nincs elegendo aktív enzim) Nem indukálható Szubsztrátja bétablokkolók (propranolol) Gyógyszer.jelölt van-e más metabolikus út
CYP 2 E-1 Indukálható alk, aceton fehérjét st., izoniazid mRNS stab. Szubsztrátja kis molekulák, oldószerek
CYP 3 A Legtöbb gyógyszer átalakítása, legnagyobb mennyiségben jelenlevo citokróm P-450 Indukálható fenobarbitál, dexametazon, rifampicin Bélfalban is nagyon aktív
CYP 4 A Rágcsálókban indukálható peroxiszóma proliferátokkal (klofibrát), embernél a fibrátok receptora nem fejlodik ki olyan mértékben, nincs jelentosége CYP 26 A 1 all transz retinoic acid fo metabolizáló enzimje a borben
31
Biotranszformáció a májon kívül

• Biotranszformáció a szervezet minden sejtjében
  történhet.
• Bélfal
• Légutak
• bor

32
A citokróm P 450 molekulák jellemzoi

• Négy molekulacsaládba tartoznak, izoformák száma
  az ember májában gt40
• Katalizált reakciók száma gt60
• Gyenge szubsztrát-specificitásegy enzim több
  szubsztrátot is átalakíthategy szubsztrátot több
  enzim is átalakíthat (az enzimek átvehetik egymás
  szerepét)

33
Nem az MFO által katalizált, de a
biotranszformáció 1. fázisához tartozó reakciók

• Nem az MFO katalizált oxidációs
  reakciókaminooxidációdehidrogenáció
• Redukció
• Azo-
• nitro-
• karbonil-vegyületek
• Hidrolízis észterek amidok