Gy

1
Gyógyszerkutatás-fejlesztés

• Prof. Dr. Borvendég János

2
A gyógyszerkutatás-fejlesztés alakulása

• ? 1850-1900
• élettani vizsgálatok (egyetemi int.) gyógyszertár
  i/galénusi
• farmakológiai vizsgálatok
  laboratóriumok (egyetemi int.) festékgyárak
• Gyógyszeripar
• - Növényi kivonatok
• - Szervkivonatok
• - Szintetikus gyógyszerek

3
Magyarországi gyógyszergyárak

• 1902. Richter Gedeon (Kobányai Gyógyszerárúgyár)
• 1910. Chinoin (Sanofi)
• 1912. Wander/EGYT//EGIS (Servier)
• 1927. Alkaloida/ICN
• 1950. Biogal (Teva)

4
1990 -

• ? biokémiai kutatás ? rekombináns
• ? szubcelluláris farmakológia technológia
• ? bioinformatika ? speciális reagenseket
• ? genom kutatás kiteket eloállító ipar
• discovery industry
• biotechnológiai ipar

5
Vezeto biotechnológiai gyógyszergyárak

• Amgen
• Biogen
• Genentech
• Genzyme
• medImmun
• Immunex

6
A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb
célbetegségei

• Malignus betegségek
• Degeneratív betegségek
• Krónikus gyulladással járó betegségek
• Cardiovasculáris betegségek
• CNS (központi idegrendszer) betegségei
• Fertozo betegségek

7
Kívánalmak az új gyógyszerekkel szemben

• klinikai hatékonyság (specifikus, szelektív)
• elfogadható toxicitás
• mutagén ?, teratogén ?
• idiosyncrasiás reakció ?
• kémiai stabilitás
• oldhatóság
• megfelelo íz
• hozzáférhetoség
• elfogadható ár
• szabadalomképesség

8
A gyógyszerkutatás lehetséges taktikája

• Megfelelo (új) gyógyszer-target keresése,
  kijelölése
• A target jellemzése- a receptor struktúrája
  (polimorfizmus)- szerepe a szignál
  továbbításban,- biológiai funkciója (fiziológiás
  és patológiás körülmények között)- a kiváltott
  biológiai hatás regulációja
• Ismert (ha van), vagy módosított molekulák
  éstermészetes anyagok, peptidek, nukleinsavak,
  más organikus molekulák receptor kötésének,
  illetve a bekövetkezo biológiai hatásának
  szurovizsgálata
• Biotechnológiai eljárások alkalmazása új
  peptidek, proteinek eloállítására.

9
Új technológiák hatása a gyógyszerkutatásra

• Mikrobiológia
• 1929. Penicillin felfedezése (A. Fleming)
• 1938. Penicillin izolálása (E. Chain, H. Flory)
• 40-es évek nagyüzemu gyártása
• --
• Mikrobiológiai laboratóriumok létesítése a nagy
  gyógyszergyárakbanSzámos új antibiotikum
  felfedezése streptomycin, kanamycin, gentamycin,
  neomycintetraciklin, erythromycin,további
  ?-lactám antibiotikumok, stb.
• Nem antibakteriális hatású termékekstatinok
  (HMGA-Co reduktáz gátlók)cyclosporin A

10
Véletlen? Szerencse? Éles klinikus szem?

• Ipari festékek
• sulfanilamid (sulfonamid aktív
  metabolitja)
• Prontosil
• antibiotikum húgyhajtó/vérnyomáscsökk
  ento
• sulfathiazole acetazolamid
• sulfapiridin hydrochlorotiazid
• stb. furosemid
• antidiabeticum
• tolbutamid
• glibenclamid
• glibornurid, stb

11
Molekuláris biológia hatása a gyógyszergyártásra

• terápiásan értékes fehérjék klónozásagene-express
  ziós technika (rekombináns proteinek)
• monoclonális ellenanyagok- állatban termelt-
  chimer- humanizált
• --
• biológiai gyógyszerek
• 2003. az új gyógyszerek 26,4
• 2020. az új gyógyszerek 50

12
Gyógyszerek molekuláris targetje

• celluláris receptor 45
• enzimek 28
• hormonok/faktorok 11
• ion csatornák 5
• DNS 2
• nukleáris receptorok 2
• ismeretlen 7

13
Target betegséggel kapcsolatos

• Pl
• leptin / leptin receptor elhízás
• LDL receptor atherosclerosis
• complement receptror gyulladás
• IL-4 allergiás betegségek
• TNF? - gyulladásos betegségek
• Validálás (szintek)
• dózisfüggo változás
• phenotipikus változás
• betegség tüneteinek változása
• Gond polymorfizmus/allelek jelenléte

14
Target identifikálás

• genom kutatás
• DNA sequenálás
• cell-based assay
• automatizált high-throughput screening (HTS)

15
Receptor mint target (specifikus szignált
generál)

• Receptorhoz kötodo ligand - stimulál
  (antagonista)
• - gátol (agonista)
• muszkarin receptor(M1, M2, M3..)
  atropin/cholinerg
• adrenerg receptor (?, ?1, ?2) blokkolók/stimuláns
  ok
• dopaminerg receptor (D1, D2, D3, D4) - - / -
  -(antipsychotikumok)
• serotonin receptor (antidepresszánsok)
• benzodiazepin receptor (nyugtatók)
• H1 receptor (antiallergiás szerek)
• H2 receptor (gyomorsav szekréciót gátlók)
• monoclonális antitestek (tumor gátlók)

16
A genom/genetikai kutatás jelentosége

• gyógyszerek támadáspontjának kiválasztása
  gen-szinten
• a humán genom sequenálás solubilis, biológiailag
  aktív fehérjék izolálása, recombináns proteinek
  eloállítása
• betegséget hordozó allelek identifikálása (magas
  vérnyomás, diabetes mellitus, osteoporosis, rák)
• személyre szabott terápia biztosítása

17
A gyógyszerfejlesztés kronológiája

• évek
• 0-1 célbetegség / th. teória /pénz
• 1-2 vizsgáló módszerek, molekuláris
  biológia ? a vezeto molekula
  kiválasztása
• 3-5 farm./tox./kinetika / szabadalom
• 4-9 I ./II./III. fázisú klinika
• 8-11 hatósági értékelés
• 10-15 forgalmazás (IV. fázisú klinika)
• 17-20 szabadalom lejár / generikus készítmény

18
A klinikai farmakológia célja

• a legmegfelelobb gyógyszer alkalmazása,
• a kezelésre legalkalmasabb betegekben,
• optimális dózisban,
• elfogadható áron.

19
Project team

• a betegség patogenezise, patológiája
• van-e hatásos terápia?
• betegpopuláció nagysága(fizetoképes kereslet)
• a gyógyszeres terápia fejlesztésének lehetoségei

20
A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb
fázisai

• Preklinika
• farmakológia
• ártalmatlansági vizsgálatok
• állatkísérletes kinetikai ésmetabolizmus
  vizsgálatok

21
A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb
fázisai

• Farmakológiai vizsgálat
• fo hatás- in vitro- in vivo- dózis-hatás
  összefüggés- hatástartam- hatásmechanizmus
• egyéb farmakológiai hatások

22
A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb
fázisai (folyt.)

• Ártalmatlansági/gyógyszerbiztonsági vizsgálat
• Toxikológia- akut (egyszeri dózis)- szubakut
  (ismételt dózis)- krónikus
• Mutagenitás
• Cancerogenitás
• Szaporodás-biológiai vizsgálatok(fertilitás,
  teratológia, magzatkárosító hatás)
• egyéb

23
A gyógyszerkutatás-fejlesztés legfontosabb
fázisai (folyt.)

• Klinikai vizsgálat
• I. fázis vizsgálat
• tolerancia
• kinetika
• farmakodinámia
• II. fázis (exploratív vizsgálat)
• farmakológiai hatás igazolása (indikáció)
• dózis-hatás vizsgálat
• terápiás dózistartomány megállapítása
• mellékhatások megfigyelése

24
Klinikai vizsgálatok (folyt.)

• III. fázis (confirmatív vizsgálat)
• nagyobb számú betegek bevonása
• különleges betegcsoporton történo vizsgálatok
• interakciós vizsgálatok
• Törzskönyvezés/gyógyszerré minosítés
• IV. fázis (post-marketing vizsgálat)
• mellékhatások,
• gyógyszerinterakció további megfigyelése
• az indikáció pontosítása

25
Gyógyszertörzskönyvezés lehetséges útjai az
Európai Unióban

1. centrális
2. kölcsönös elismerésen alapuló (MRP)
3. decentralizált eljárás (DC)
4. nemzeti eljárás

26
Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus,
Gyógyszerkémikus, Regulátor

• Fiaim csak szeressétek egymástSzt. János
  . után B. János
• Köszönöm a figyelmüket!