FARMACOS ANTIVIRALES

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FARMACOS ANTIVIRALES
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• INTRODUCCION
• Los virus son parásitos intracelulares.
• Están constituidos por DNA o RNA de una sola o
  doble hebra envueltas por una cubierta proteica
  llamada cápside.
• Algunos poseen una cubierta lipídica que, en
  forma similar a la cápside, puede contener
  glicoproteínas antigénicas.
• La mayoría de los virus contienen enzimas,
  esenciales para su replicación o codifican éstas
  y usan la maquinaria del huésped para su
  síntesis.
• Los agentes antivirales efectivos actúan
• inhibiendo eventos replicativos propios del
  virus, o
• inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos o
  proteínas en forma preferente sobre las de la
  célula huésped, o.
• afectando moléculas de la célula huésped
  esenciales para la replicación viral (terapias de
  corta duración).
• Aunque muchos compuestos exhiben actividad
  antiviral in vitro, la mayoría afecta alguna
  función de la célula huésped y producen
  toxicidades inaceptables.

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• Los antivirales efectivos generalmente tienen un
  espectro de acción reducido y su sitio de acción
  es una proteína viral específica ? implicadas en
  la síntesis de ácidos nucleicos virales
  (polimerasa o transcriptasa) o en el
  procesamiento de proteínas del virus (proteasa).
• La mutación de sólo un nucleótido produce
  sustituciones de aminoacidos críticos en una
  proteína diana ? resistencia.
• Los antivirales en uso inhiben la replicación
  activa, por lo que la replicación continúa una
  vez que cesa su administración ? esencial la
  respuesta inmune para recuperarse de la
  infección.
• Los fracasos clínicos de infecciones por virus
  sensibles pueden deberse a inmunosupresión severa
  o a la emergencia de variantes resistentes.
• La mayoría de los virus resistentes se aislan de
  pacientes inmunodeprimidos con alta carga
  replicativa viral y que han tenido tratamientos
  repetidos o prolongados (excepción virus
  Influenza A).
• Los antivirales en uso NO eliminan virus
  latentes (en etapa no replicativa), aunque
  algunos antivirales son efectivos en suprimir en
  forma crónica la reactivación de la enfermedad..

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• La eficacia clínica depende de las
  concentraciones inhibitorias alcanzadas en el
  sitio de la infección, por ejemplo ? los análogos
  de nucleósidos deben entrar a la célula huésped y
  activarse por fosforilación intracelular. Para
  ello es crítico contar con las concentraciones
  necesarias de las enzimas que lo activan o de
  concentraciones adecuadas de los nucleótidos
  celulares con los cuales competirán ? esto afecta
  el efecto antiviral en células de distintos tipos
  y en diferente estado metabólico.
• Los tests de sensibilidad in vitro no están
  estandarizados, excepto para algunos virus (virus
  herpes simplex), y los resultados dependen del
  sistema de ensayo, tipo de célula, inóculo viral,
  y el laboratorio que lo realice ? para la mayoría
  de los virus no existe relación clara entre
  concentración activa antiviral con aquellas
  alcanzadas en sangre u otros fluidos y la
  respuesta clínica.

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REPLICACIÓN VIRAL

• Absorción
• Entrada y denudamiento
• Síntesis de proteínas regulatorias temprana
• Síntesis de DNA o RNA
• Síntesis de proteínas estructurales
• Ensamblaje
• Liberación viral

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Fármacos anti virus herpes y citomegalovirus Ac
iclovir IV, Oral, Tópico, Oftálmico Cidofovir IV
Famciclovir Oral Foscarnet IV, Oral Fomivirsen
Intravitreal Ganciclovir IV, Oral, intravitreal
Idoxuridina Oftálmico Penciclovir IV
Trifluridina Oftálmico Valaciclovir Oral
Valganciclovir Oral Fármacos anti virus
sincicial Ribavirin Inhalado
Fármacos anti influenza Amantadine
Oral Oseltamivir Oral Rimantadine Oral Zanamivir
Inhalado Fármacos anti hepatitis Adefovir
Oral Lamivudine Oral Ribavirina Oral Interferon
alfa Pegilado SC Fármacos anti
VIH INTR INNTR IP Inhibidores entrada
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Mecanismos Generales
Principales Fármacos
Mecanismo
Penetración y denudamiento
Amantadina, Rimantadina
DNA polimerasas virales
Aciclovir, Foscarnet y Ganciclovir
RNA polimerasas virales
Foscarnet, Ribavirina
Transcriptasa Reversa
AZT, Didanosina, Zalcitabina, Estavudina,
Nevirapina
Aspartato Proteasa
Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir
Neuramidasa Viral
Zanamivir, Oseltamivir
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Herpes Simplex y V. Zoster

• Las infecciones por virus herpes simplex tipo 1
  (VHS-1) produce enfermedades de la boca, cara,
  piel, esófago y cerebro.
• El virus herpes simplex tipo 2 (VHS-2)
  generalmente produce infecciones de los
  genitales, recto, piel, manos y meninges.
• Ambos producen infecciones serias en neonatos.
• La vidarabina (1977) fue el primer antiviral
  aprobado para uso por vía sistémica en
  infecciones por VHS ? inhibe DNA polimerasas
  virales en mayor grado que las mamíferas.
• Debido a su toxicidad, su uso estaba restringido
  a infecciones fatales por VHS (encefalitis) y VZ
  (pacientes inmunodeprimidos).
• El aciclovir (1982) constituyó el primer
  antiviral efectivo para el tratamiento en
  pacientes ambulatorios de infecciones menos
  severas por VHS y VZ y ? inhibe DNA polimerasas
  virales pero no las mamíferas.

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Herpes Simplex y V. Zoster

• ACICLOVIR
• Derivado cíclico de guanosina
• Mecanismo de acción
• Inhibición síntesis DNA por dos vías
• - Aciclovir? timidina quinasa viral 200 veces
  afín por aciclovir? aciclo GMP en células
  infectadas ? fosforilación por quinasas
  celulares ? aciclo GTP ? potente inh. DNA
  polimerasa viral pero no de la celular.
• - Aciclo GTP ? base anormal que se incorpora al
  DNA viral ? detención síntesis DNA viral.
• Oral (15-20 biodisponibilidad) y E.V.
• Resistencias Timidina kinasa y DNA polimerasa
• Reacciones adversas trastornos GI, nefropatía
  cristalina reversible

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Mecanismo
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Cont.

• VALACICLOVIR
• L-valil ester del aciclovir? aum. biodisp. oral
  aciclovir 3-5x
• Convertido rápidamente en aciclovir
• Primer episodio herpes genital
• Reduce la enfermedad por CMV en órganos
  trasplantados.
• PENCICLOVIR
• Análogo de guanosina de uso tópico al 1 (baja
  biod. oral)
• FAMCICLOVIR
• Prodroga diacetil ester de 6-desoxipenciclovir
• Efecto primer paso conversión a Penciclovir
• No produce terminación de la cadena y menor
  afininidad DNA polimerasa
• Efecto menos potente pero más prolongado que
  aciclovir
• 70 biodisponibilidad y menos de 20 unión a
  proteínas
• Efectos adversos GI, toxicidad testicular

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• Cont.

• TRIFLURIDINA
• Tópica 1, 1a elección queratoconjuntivitis
• Nucleósido de pirimidinas fluorinado que inhibe
  la síntesis de DNA viral y en lt grado la celular
• Infección en pctes resistentes a aciclovir
• HVS-1 y HVS-2, CMV, Vaccinia y algunos
  adenovirus
• FOSCARNET (VHS y VZ resist. a aciclovir CMV
  resist. ganciclovir)
• Inhibe DNA polimerasa VHS o TR del VIH ? bloqueo
  no-competitivo unión de pirofosfato ? inhibe
  hidrólisis pirofosfato de deoxinucleótidos
  trifosforados.
• Inhibe 100 veces más la DNA polimerasa de VHS
  que las mamíferas.
• Baja biodisponibilidad oral ? ev.
• Depósito en huesos? liberado lentamente.
• Nefrotoxicidad e hipocalcemia.

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Cont.

• SNC (cefalea 25 pctes, temblor,
  irritabilidad, convulsiones y alucinaciones).
• Aumento o disminución en Ca2 y fosfato,
  hipomagnesemia, e hipokalemia
• Rash generalizado, fiebre, náuseas o emesis,
  anemia, leucopenia, tests de función hepática
  anormales, cambios electrocardiográficos,
  tromboflebitis asociada a infusión y ulceraciones
  genitales dolorosas.
• Tópico ? irritación local y ulceración oral ?
  alteraciones GI.
• Altas concentraciones ? mutagénicas y
  anormalidades esqueleto y dientes en fetos
  animales. No se conoce su seguridad en el
  embarazo o en niños.

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Cont.
Agente
Vía Indicación
Primer episodio herpes simple genital Infección
genital recurrente Infección mucocutánea en
inmunosuprimidos Varicela y VZ
Oral
Aciclovir
Infección severa, encefalitis herpética,
neonatal y v. zoster en inmunosuprimidos
E.V.
Famciclovir efecto largo que aciclovir
Primer episodio herpes simple genital Infección
genital recurente Supresión de herpes genital y VZ
Oral
Primer episodio herpes simple genital Infección
genital recurente Supresión de herpes genital y VZ
Valaciclovir gt biodisp. que aciclovir
Oral
Foscarnet
E.V.
Resistencia a aciclovir en HSV y VZV
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CITOMEGALOVIRUS

• GANCICLOVIR
• Análogo acíclo de guanosina
• Idem aciclovir, pero fosforilación a ganciclo GMP
  catalizado por quinasas virales y
  celulares?ganciclo GTP ? inhib DNA polimerasa
  viral
• Oral, e.v., implante intraocular
• Retinitis por CMV y profilaxis (oral)
• Mielo supresión neutropenia 20-40 de los pctes
• VALGANCICLOVIR
• Ester monovalil que funciona como profármaco de
  ganciclovir
• Inducción y mantenimiento en renitinitis por CMV

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Cont.

• CIDOFOVIR
• Análogo nucleótido de citosina
• Inhibe síntesis DNA viral por término de la
  elongación de la cadena.
• Quinasas celulares? difosfato ? inh. competitivo
  de dCTP y se incorpora como base anormal al DNA
  viral.
• Conc. inhib. DNA polimerasa viral son 1/8 a 1/600
  la conc. necesaria para inhibir polimerasa
  celular.
• T1/2 2.6 hora, metabolito difosfato incrementa
  biodisp. intracel 17-65 horas
• VHS y CMV, ev para inducción y mantenimiento
• FOMIVIRSEN
• Oligonucleótido ? unión a mRNA diana ? inh.
  síntesis proteica temprana ? inh. replicación
• Resistencia cruzada con ganciclovir, foscarnet
• Intravitreal para retinitis por CMV en pctes. con
  HIV
• Utilizado cuando hay intolerancia a otras drogas
• Efectos adversos iritis y vitreitis, aumento
  presión intraoc.

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Virus de la Inmunodeficiencia Humana

• El tropismo del VIH está controlado por la
  proteína de cubierta gp160.
• El sitio diana de unión de gp160 es el receptor
  CD4 en linfocitos y macrófagos.
• La entrada a la célula requiere también la unión
  a un co-receptor quemoquina CCR5 o CXCR4.
• La mayoría de los indiv. infectados tienen virus
  con tropismo por CCR5 el CCR5 está presente en
  macrófagos.
• Se cree que el virus CCR5 es el que produce la
  transmisión sexual y que este co-receptor se
  expresa en las células inicialmente infectadas
• Un cambio del uso por el virus del CCR5 por
  CXCR4 se asocia a progresión de la enfermedad, e
  infección de linfocitos T.
• El cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4 pronostica
  pérdida acelerada de células CD4 helper T y el
  aumento de riesgo de inmunosupresión.
• No se sabe si este cambio en co-receptor es la
  causa o el producto de la progresión de la
  enfermedad.

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• La región gp41 de la cubierta controla la fusión
  de la capa de lípidos con la de la célula huésped
  ? entrada RNA al citoplasma ? replicación a un
  complejo RNA-DNA ? DNA doble hebra por
  transcriptasa reversa (TR).
• La TR tiende a producir errores y no tiene una
  función que asegure una buena lectura ?
  mutaciones frecuentes. El DNA viral es
  transportado al núcleo donde se integra al
  cromosoma celular por la integrasa viral en un
  lugar al azar.
• Luego de la integración, el virus puede
  permanecer en estado latente y replicarse cuando
  la célula se divide.
• Las proteínas transmembranas y estructurales se
  ensamblan alrededor del RNA y forman la
  nucleocápside este provirus se ensambla cerca de
  la membrana celular en lugares ricos en
  colesterol.
• Brotan a través de la membrana celular la TR
  se incorpora a esta partícula y el virus madura
  a través de hidrólisis catalizadas por una
  aspartil proteasa ? forma madura infectante .

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Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1 y
VIH-2)
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• PUNTOS DE ATAQUE AL VIH
• FUSION
• TRANSCRIPTASA REVERSA MUY CAMBIANTE!
• Es posible que en un día se produzcan todas las
• mutaciones posibles de todos los nucleótidos
• INTEGRASA S-1360 (en desarrollo)
• ASPARTIL PROTEASA
• 3 genes mayores muy similares para ambos (Gag-Pol
  y Env)
• aunque inhibidores no nucleosídicos de
  transcriptasa reversa
• no son activos frente a VIH-2
• Poliproteína Gag-Pol debe ser desdoblada por la
  proteasa,
• sino son viriones inmaduros o no infectantes.

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• Inhibidores de la Transcriptasa reversa
• INH. NUCLEOSÍDICOS (INTR) ZIDOVUDINA
  (AZT),
• (1987) DIDANOSINA (ddA)
• ESTAVUDINA (d4T)
• ZALCITABINA (ddC)
• LAMIVUDINA (3TC)
• INH. NO NUCLEOSÍDICOS (INNTR) NEVIRAPINA
  (NVP) (1998) EFAVIRENZ (EFV)
• 
  FOSCARNET DELAVIRDINA (DLV)
• Inhibidores de la Proteasa de HIV (IP)
• (1995)
• SAQUINAVIR (SQV), RITONAVIR (RTV),
  INDINAVIR (IDV), NELFINAVIR (NFV), AMPRENAVIR
  (APV), ATAZANAVIR (ATV), LOPINAVIR (LPV)
• Inhibidores de la entrada viral
• (2003)
• ENFUVIRTIDA

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INTR MECANISMO DE ACCIÓN

• Son fosforilados por enzimas del citoplasma de
  la célula huésped a nucleósidos trifosforados ?
  inhibición competitiva de DNA polimerasa inversa.
• Carecen del 3-OH se incorporan al ADN y
  cortan el crecimiento de la cadena
• Pueden entrar a la célula por difusión pasiva o
  por un transportador de nucleobases (según el
  compuesto)
• Activos contra VIH-1 y VIH-2

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REACCIONES ADVERSAS INTR

• ZIDOVUDINA (AZT)
• Azidotimidina inhibe la TR por competencia entre
  los nucleótidos
• Terminación de la cadena en el DNA viral
• Resistencia por mutación
• Biodisponibilidad 60-65 V.O., biodisp. ? con
  antimicóticos, cimetidina, dometacina, TMX-SMX ?
  con rifampicina
• Efectos adversos Hematoxicidad, cefaleas,
  astenia, mialgias, miopatías

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Cont.
OTROS INTR Didanosina (DDI) pancreatitis y
neuropatía periférica Zalcitabina (DDC)
neuropatía periférica, distrés GI,
neutropenia Estavudina (D4T) neuropatía
periférica Lamivudina (3TC) GI,
cefalea Tenofovir (TDF) GI, renal
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INNTR MECANISMO DE ACCIÓN

• Compuestos sintéticos de muy distinta estructura
  química
• No son fosforilados
• Se unen a una región hidrófoba de la DNA
  polimerasa inversa, distinta del sitio catalítico
  e inducen cambios constitutivos en la misma
• Sólo actúan frente a HIV-1
• Son metabolizados por el CYP450 conllevando
  interacciones medicamentosas
• Generalmente penetran a la célula por difusión
• Originan rápida resistencia por mutaciones,
  especialmente en el codón 103 y también en el 181

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REACCIONES ADVERSAS INNTR
NEVIRAPINA Rash, hepatotoxicidad EFAVIRENZ
SNC (vértigo, psicosis), rash,
hepatotoxicidad, dislipidemia,
potencialmente teratogénico
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INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE HIV
(resistencia de aparición lenta)

• Diseñados a partir del conocimiento de la
  estructura tridimensional de la enzima y sustrato
  y otros inhibidores
• No interfieren con proteasas humanas
• La afinidad de los inhibidores de proteasas de
  HIV es 1000 veces superior para esta que para las
  proteasas del individuo
• Inhibidores competitivos unión reversible
• Proteasa desdobla la poliproteína GAG-POL
  del lado del N terminal de residuos
  prolina
• Enzimas TR, PR, integrasa
• GAG-POL
• Proteínas estructurales p17, p24, p9,
  p7
• Concentraciones subóptimas favorecen la
  resistencia

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Cont.
Resistencia mutación de Pol. Reacciones
adversas náuseas, vómitos, diarrea y
parestesia Otras Indinavir Principal?
nefrolitiasis (hidratar). Menor frec. ?
redistribución grasa, pérdida cabello, piel
seca, insomnio, cefalea Nelfinavir Diabetes,
intolerancia a la glucosa, ? colesterol y
triglicéridos Ritonavir ? colesterol y
triglicéridos Amprenavir Hiperglicemia, fatiga,
cefalea Lopinavir ? colesterol y triglicéridos
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Cont.
Interacciones Todos los IP son sustratos e
inhibidores de la isoforma CYP3A4 de la enzima
Citocromo P450 ? interacciones son
comunes. Potencia de inhibición CYP3A4 ritonavir
gtgt(indinavir, amprenavir, nelfinavir) gt
saquinavir? ritonavir dosis bajas ? efectos
otros IP ? clearance de deriv. ergot, cisaprida,
triazolam, midazolam. Rifampicina ? clearance
IP Ritonavir induce CYP 1A2, aumenta el efecto
de eritromicina, ketoconazol y rifampicina
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INHIBIDORES ENTRADA VIH

• Enfuvirtida
• Péptido sintético derivado de región
  transmembrana gp41 del VIH-1.
• No es activa contra VIH-2.
• Inhibe selectivamente fusión de la membrana
  celular inducida por el VIH.
• Cara y se debe administrar 2 veces al día por
  vía sc., lo que limita su uso ? reservado a
  pacientes en que otras terapias han fracasado.
• Mecanismo de acción único ? activa contra virus
  resistentes a otros anti retrovirales.
• Resistencia por mutaciones específicas en el
  sitio gp41 ? resistencia clínica requiere 2 o
  más cambios de aminoacidos en región gp41
• Reacción en sitio de inyección dolor, eritema e
  induración el 98 de los pacientes desarrollan
  nódulos o quistes en el sitio de la inyección. Su
  uso se ha asociado con un aumento de
  linfoadenopatías y neumonia

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Tratamiento antiretroviral (TAR) en Chile

• En pacientes con infección crónica VIH que
  presentan algunas de las siguientes situaciones
• Antecedente de enfermedad oportunista de etapa C
  (excepto TBC)
• Recuento CD4 lt 200 céls/mm3 recuento CD4 entre
  200-250 céls/mm3 con carga viral (CV) gt 100.000
  copias/mL Candidiasis orofaríngea diarrea
  crónica fiebre prolongada o baja de peso.
• La TAR con 3 antivirales constituye el estándar
  de manejo para niños y adultos infectados
  crónicamente con VIH.
• Modelos matemáticos de la replicación del VIH
  sugieren que se requiere un mínimo de 3 agentes
  para garantizar supresión a largo plazo de la
  replicación del VIH sin resistencia.
• Las combinaciones con la que existe mayor
  experiencia clínica son
• 2 INTR 1 INNTR
• 2 INTR 1 IP reforzado (adición Ritonavir dosis
  baja para ? Cp)
• 3 INTR
• 1 INTR 1 INNTR 1 IP (niños)

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• TAR
• Esquema de 1a línea ? 2 INTR 1 INNTR
• 2 INTR 1 IP reforzado
• Por razones de potencia equivalente, simplicidad
  de adm., y menor incidencia de reacciones
  adversas de largo plazo
• Zidovudina / Lamivudina coformulados Efavirenz
• Si hay contraindicación para AZT (anemia,
  neutropenia, quimioterapia ? por tox.
  hematológica AZT ) ? reemplazar por didanosina
  (ddI)
• Si hay contraindicación para Efavirenz
  (patología psiquiátrica ? por tox. SNC mujeres
  edad fértil ? por potenciales efectos
  teratogénicos) ? reemplazar por Nevirapina
• En pacientes con Sarcoma de Kaposi agresivo se
  recomienda
• Zidovudina Lamivudina coformulación
  Lopinavir/Ritonavir por efecto específico de IP
  en la angiogénesis del Sarcoma de Kaposi

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PROFILAXIS VIH

• Contacto directo (sangre, semen y otras
  secreciones sexuales)
• Preservativos disminuyen marcadamente la
  probabilidad de contraer VIH y hepatitis B
• Transmisión Vertical
• El VIH puede transmitirse desde la madre
  infectada al feto por la placenta y al recién
  nacido a través de la leche materna ? 90
  responsable de los casos de SIDA infantil
• TAR a partir de la semana 24 de gestación con
• Zidovudina - Lamivudina - Nelfinavir o
• Zidovudina - Lamivudina - Saquinavir/Ritonavir
• Cesárea electiva a las 38 semanas de gestación,
  antes de una eventual rotura de membranas o del
  inicio de parto espontáneo.

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Cont.

• AZT e.v. continuo a la madre desde 4 h antes del
  parto o cesárea hasta el alumbramiento o AZT -
  Lamivudina oral
• AZT en jarabe o inyectable a partir 8-12 h y
  durante las primeras 6 semanas de vida en todos
  los RN
• RN cuyas madres no recibieron TAR ? AZT
  Nevirapina
• ? transmisión vertical en un 80
• Nevirapina 1 dosis al inicio del parto y otra
  al neonato ? transmisión vertical en 50-87
• Suspensión completa lactancia materna

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Fármacos anti influenza

• AMANTADINA y RIMANTADINA
• Bloquean denudamiento y ensamblaje virus
  influenza A
• Uso profiláctico principalmente eficacia 50-90
  (similar vacuna)
• Disminuye los efectos de la gripe en 1-2 días
• Livedo reticularis, ICC, insomnio y convulsiones,
  menos frec. con rimantadina
• ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR
• Utilidad contra Influenza A y B resist. a
  amantadina
• Inhib. neuraminidasas ? agreg. viral en la
  superficie celular ? disminuye propagación virus
  dentro del tracto respiratorio.
• Profilaxis y reducen síntomas de gripe en 2-3
  días
• Náuseas y vómitos (zanamivir inhalado),
  irritación naríz y garganta
• RIBAVIRINA aerosol (Virus sincicial respiratorio,
  Infl A y B)
• Inhibe inosina 5 P deshidrogenasa e interfiete
  con síntesis de GTP.
• Anemia por hemólisis extravascular, depresión de
  la médula ósea elevación de bilirrubina, fierro
  y ácido úrico. Terapia oral prolongada ?
  síntomas GI y del SNC

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Fármacos anti hepatitis crónicas B y C

• Adefovir (VHB)
• Deriv. difosfato inh. comp. de deoxiadenosina
  trifosfato?? inh. la DNA polimerasa viral y
  transcriptasa reversa y tb. finaliza la cadena de
  la síntesis de DNA viral
• Nefrotoxicidad y disfunción tubular (azotemia,
  hipofosfatemia, acidosis, glicosuria y
  proteinuria) ? gral. reversible meses después de
  discontinuado.
• Ribavirina oral Interferón ? im o sc (VHC)
• Lamivudina (VHB)

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FIN