Algoritmo diagnstico en Hepatitis B

1
Algoritmo diagnóstico en Hepatitis B
17ma Reunión Anual de Unidades Centinelas
para Hepatitis Virales

• Dr. Hugo Fainboim
• Jefe de unidad 4
• Hospital F. J. Muñiz

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Hepatitis BVirus

• Hepadnavirus.
• DNA doble cadena.
• Forma intracelular resistente a los antivirales
  (cccDNA) que permite la persistencia de la
  infección
• No citopático.

3
Virus salvaje
4
Virus salvaje
Asociado a persistencia viral
5
Vía de replicación del HBV
Reservorio

• HBV se une a los receptores de membrana y
  penetra en la celula

Espacio extracelular
Hepatocito
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Algoritmo diagnosticoen Hepatitis B

• Tener en cuenta
• Herramientas diagnósticas
• Bioquimica, Histología
• Historia Natural

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HBV - Marcadores Serológicos

• HBsAg Antígeno de Superficie
• Anti-HBc (total) Anticuerpo anti-core total
• Anti-HBc (IgM) Anticuerpo anti-core de clase IgM
• Anti-HBs Anticuerpo anti-HBs
• HbeAg Antígeno e
• Anti-HBeAg Anticuerpo anti-e

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HBV - Marcadores moleculares

• HBV-DNA cuantitativo Carga Viral.
• Mutantes pre-Core.
• Mutantes de Resistencia a antivirales.
• Genotipos de HBV.
• TAN en banco de sangre .

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Detección de HBV-DNA cuantitativo Carga Viral

• Permite detectar y cuantificar la viremia
• Sólo se utilizan métodos comerciales
• Rangos Heterogéneos de cuantificación de los
  ensayos
• Obliga a diluir valores altos
• Sólo permite utilizar los de mayor sensibilidad
  en monitoreo de tratamiento.
• Falta de standardización de las unidades de
  cuantificación del HBV DNA

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Carga Viral de HBVEnsayos HBV DNA disponibles
HBV Digene Hybrid-Capture I
HBV Digene Hybrid-Capture II
Digene Corp.
Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II
Amplicor HBV Monitor
Roche MolecularSystems
Cobas Amplicor HBV Monitor
Cobas Taqman 48 HBV
Versant HBV DNA 1.0
Bayer Corp.
Versant HBV DNA 3.0
WHO International Standar 1UI/ml 5-6 cópias/mL
Locarnini S, 2005
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El DNA del HBV es uno de los marcadores más
importantes de la infección

• La presencia de HBV en el suero es un marcador
  de replicación viral
• El número de copias del DNA-HBV en suero puede
  variar desde gt1011 a lt102 copies/mL.
• Sus niveles varían de acuerdo al estadio de la
  infección y el tratamiento

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Usos de DNA-HBV cuantitativo

• Diagnostico de estadío
• Riesgo de transmisión
• Riesgo de progresión
• Selección del paciente a tratar
• Indica respuesta al tratamiento
• Diagnostica resistencia del HBV

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HEPATITE B
Diagnóstico molecular

• DNA-HBV cualitativo PCR
• Muy sensiblel (lt100 cópias/ml) - pocas
  indicaciones
• Presente en mayor parte de portadores crónicos de
  HBsAg
• Diagnóstico de hepatite B oculta

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HEPATITE B
Diagnóstico molecular

• Secuenciamiento- Aplicaciones
• Genotipos (A-H)
• Mutaciones
• Pre-core/ promotor del precore
• Superfície escape a la vacuna, HBIg
• Polimerasa Resistencia a antivirales

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Hepatitis B Historia Natural
Enfermedad de
Curso Clínico Variable
Cirrosis Compensada
Resolución
Estabilización
Infección Aguda
Hepatitis Crónica
Cirrosis
Cancer
Muerte
Cirrosis Descompensada
Progresión
Portador Crónico
3050 Años
Feitelson et al, Lab Invest 1994. Fattovich et
al, Sem Liver Dis. 20032347-58.
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Historia natural del HBV
Depende de la interacción entre la replicación
viral y la calidad de la respuesta inmune
17
HBV aguda

• La población viral que produce
• la infección es heterogénea.
• 2 poblaciones
• HBeAg () HBeAg (-)

Mayor replicación Más antigénica Capacidad de
cronificar
Menor replicación Menos antigénica Incapacidad de
cronificar
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Hepatitis B aguda
Respuesta innata
Respuesta adaptativa
Transaminasas
DNA HBV
Respuesta innata
PI
Ictericia
Día 0
19
Hepatitis B aguda
(alfa-TNF,gamma-IFN,NKT)
Respuesta innata
Respuesta adaptativa
Transaminasas
DNA HBV
(Respuesta CD8)
Respuesta innata
PI
Ictericia
Día 0
20
Hepatitis B aguda
antiHBc total
antiHBcIgM
HBsAg
antiHBs
Infección 4s 6s
24s 32s
21
Hepatitis B aguda
antiHBc total
antiHBcIgM
HBsAg
antiHBs
Infección 4s 6s
24s 32s
22
Hepatitis B agudaFactores pronosticos
HBsAg
HBeAg
DNA HBV e-
DNA HBV e
Infección 4s 6s

24s

Dias 60 90
180
23
Hepatitis B aguda

• La desaparición del HBeAg en una hepatitis
  aguda por virus B es sinónimo de futura
  resolución de la infección

24
Hepatitis B aguda
antiHBc total
Curación
antiHBcIgM
HBsAg
antiHBs
Infección 4s 6s
24s 32s
25
Seguimiento Marcadores virales

• HBsAg (), HBeAg ()

HBeAg y TGP mensual

• HBsAg (), HBeAg (-)

HBsAg y TGP mensual

• HBsAg (-) y TGP normal

Anti HBs en 3 meses
26
Hepatitis B agudaDiferentes momentos
antiHBc total
HBsAg
antiHBs
antiHBcIgM
Infección 4s 6s
24s 32s
27
Clínica portación crónica
HBsAg gt 6 meses
28
Portacion HBV crónica

• Falla en el control de la infección aguda por la
  inmunidad específica
• Suele haber sido asintomático el episodio agudo
• Siempre se encuentra presente la población HBeAg
  al inicio de la infección crónica

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Historia natural de la infección HBV
RN o menores a 5 años
gt 95
Immuno tolerancia
Adultos
lt 5
Hepatitis crónica HBeAg-
Hepatitis crónica HBeAg
Cirrosis
Portador inactivo
Chen DS, et al. J Gastroenterol Hep.
19938470-475.Seeff L, et al. N Engl J Med.
1987316965-970.
30
Historia natural de la infección por HBV
gt 95
Immuno tolerancia
Adultos
RN o lt 5 años
lt 5
Hepatitis crónica HBeAg-
Hepatitis crónica HBeAg
HCC
Portador inactivo
.Chen DS, et al. J Gastroenterol Hep.
19938470-475.Seeff L, et al. N Engl J Med.
1987316965-970.
31
Estadíos de la infección crónica por HBV
Inmunotolerancia
Inmunoeliminación
Baja replicación
Reactivación
HBeAg-/anti-HBe (variantes del precore /promotor)
HBeAg
lt
gt
lt
gt
gt 2000 IU/mL
DNA-HBV
lt 2000 IU/mL
2 x 108 - 2 x 1011 IU/mL
200,000 - 2 x 109 IU/mL
32
Estadios de la infección cronica por HBV
Inmunotolerancia
Immunoeliminación
Baja replicación
Reactivación
HBeAg-/anti-HBe (precore/core promoter variants)
HBeAg
lt
gt
lt
gt 2000 IU/mL
HBV DNA
lt 2000 IU/mL
2 x 108 - 2 x 1011 IU/mL
200,000 - 2 x 109 IU/mL
ALT
33
Estadios de la infección crónica por HBV
Immunotolerancia
Immunoeliminación
Baja replicación
Reactivación
HBeAg-/anti-HBe (precore/core promoter variants)
HBeAg
lt
gt
lt
gt
gt 2000 IU/mL
HBV DNA
lt 2000 IU/mL
2 x 108 - 2 x 1011 IU/mL
200,000 - 2 x 109 IU/mL
ALT
Lesión normal o leve
Lesión Moderada/severa
Lesión Normal/leve
Lesión severa a moderada
Cirrosis
Cirrosis
Cirrosis inactiva
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Estadíos de portación crónica de HBV
Inmunotolerancia
Inmunoeliminación
Baja replicación
Reactivación
HBeAg-/anti-HBe (variante precore/ promotor core)
HBeAg
lt
gt
lt
gt
gt 2000 IU/mL
HBV DNA
lt 2000 IU/mL
2 x 108 - 2 x 1011 IU/mL
200,000 - 2 x 109 IU/mL
ALT
Normal/mild CH
Moderate/severe CH
Moderate/severe CH
Normal/mild CH
Cirrhosis
Cirrhosis
Inactive cirrhosis
Portador inactivo
Hepatitis crónica HBeAg-
Hepatitis crónica HBeAg
35
HBeAg Inmunotolerante
DNA HBV
105
TGP
años
36
Inmunotolerancia

• En inmunocompetentes
• Comunmente ocurre despues de la transmisión
  perinatal
• HBeAg positivo
• Altos niveles de HBV DNA en suero
  (1081011 copias/mL o 20 millones -20
  billones)
• Niveles normales de ALT
• Mínima inflamación en la biopsia
• Asintomáticos

37
Inmunotolerancia

• Debemos diferenciarlo de

Hemodializados Transplantados Tumores
malignos Quimioterapia Coinfección con HIV
Inmunodeprimidos
38
HBeAg
HBeAg -
Causa ??
105
DNA HBV
TGP
104
Inmunoeliminación
inactivo
años
Años
39
Moderada actividad inflamatoria
40
Portador inactivo de HBV

• No es suficiente una sola determinación de
  DNA-HBV o de ALT normal
• Recordar que hepatitis crónica HBeAg puede
  cursar con grandes fluctuaciones de DNA-HBV y de
  ALT
• Seguimiento de hasta 23 años()
• 15-24 desarrolla Hepatitis crónica e negativa y
  entre 1-17 puede presentar reversión a HBeAg

Hsu YS Hepatology 2002 Fattovich Gut
2008, McMahon BJ Ann iNter Medicine 2001 Chu CM
Am J Med 2004
41
HBsAg() ///HBeAg -
Inactivo
DNA
104
TGP
Histología normal o con IAI lt 3 (Knodell)
Años
42
HBeAg -
HBeAg
Inactivo
Espontaneamente o por inmunosupresión Corticoides
Falta de control inmune
DNA
104
TGP
Años
43
HBeAg -
HBeAg
Inactivo
Hepatitis crónica HBeAg()
Espontaneamente o por Inmunosupresión Corticoides
Falta de control inmune
DNA
105
TGP
Años
44
Hepatitis crónica HBe Ag negativa Diferentes
perfiles
Cirrosis Progresion de
al diagnostico
Fibrosis 24 25 0.20 /
yr 48 38 0.38 /yr
28 15 0.08 /yr
Continua
ALT
HBV-DNA
Rango normal
Fluctuante
Rango normal
Intermitente
x 56
Rango normal
45
Portador inactivo de HBV

• HBsAg positivo gt6 meses
• HBeAg negative anti-HBe positive
• DNA-HBV sérico lt105 copies/mL
• ALT/AST lpersistentemente normales
• Biopsia hepática con ausencia de significatica
  actividad inflanmatoria (Actividad
  necroinflamatoria score lt4)

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Enfermedad hepática enHepatitis Crónica HBeAg (-)

• Fase tardía de la historia natural de la
• infección HBV
• Más común en los infectados en la infancia y
• genotipos B o D ( en Argentina?)
• Puede desarrollar enfermedad severa con
• cirrosis y HCC
• Fluctuación habitual de los valores del
• DNA HBV y ALT
• Respuesta a drogas antivirales pero recaen luego
  de la interrupción
• No resuelve espontáneamente

47
No siempre la CV diferencia portación inactiva de
Hepatitis crónica HBeAg -
HBsAg

• Tolerancia Immune
• Clearence Immune
• Portador Asintomatico

HBeAg
HBeAg - / anti-HBe
HBV DNA
ALT
2.Clearence Inmmune
1.Tolerancia Inmune
3. Portador inactivo
Reactivacion
Lesión hepática
48
Cuándo HBV inactiva o H. Crónica e -?
Portación crónica de HBV

• Recordar que
• Hepatitis crónica e - pueden tener
• ALT normal o intermitentemente elevada
• DNA HBV lt 104 cop/ml (50)
• La biopsia puede ser definitiva

49
Unidad IV Hospital F J Muñiz
50
Como diferenciar portación inactiva de Hepatitis
crónica HBeAg -?
Hepatitis crónica HBeAg -
Pueden presentar minima lesión (1)
Portador inactivo
Pueden presentar lesión (1)
5
1
0
2
3
4
Años
1) Schroder y col Congreso argentino AAEEH
51
Posibles interpretaciones de Anti-HBc positivo
aislado

• 1. Recuperación de infección aguda.
• 2. Test no sensible para anti-HBs.
• 3. Falso positivo.
• Niveles no detectables de HBsAg.
• Infección oculta por HBV
• Mutante del HBsAg

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Portación crónica de HBV
Inmuno tolerancia
Inmuno eliminación
Inactivo
Reactivación

• HBsAg
• HBeAg
  - /-
• antiHBe - -
  /-
• DNA HBV 105-1010 gt105
  103-104 104-108
• ALT normal elevada
  normal elevada/intermit
• Histología normal Hepatitis
  normal Hepatitis
• o mínima crónica
  o mínima crónica