Factores de Riesgo y Factores Pron

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Factores de Riesgo y Factores Pronósticos en
Cáncer de Mama
INSTITUTO Nacional de cancerología

• Dr Gunther J. Schmilinsky S.
• RIII Ginecología Oncológica

2
ESQUEMA
1 Definiciones 2 Factores de Riesgo No
Genéticos Género Edad Factores Hormonales
Hiperplasia Atípica Alcohol Radiación
Ionizante 3 Factores que disminuyen el
riesgo Edad temprana primer embarazo de
término Menopausia artificial en menos de 35
años. Lactancia Actividad Física Ingesta de
Vitaminas. Dieta 3 Factores de Riesgo
Genéticos Historia de Cáncer Previo Cáncer
Mamario Previo Historia Familiar Cáncer
Hereditario BRCA1 BRCA2 gen CHK2 Síndrome
Li-Fraumeni Gen Retinoblastoma (RB1) Síndrome
Peutz-Jeghers Síndrome de Cowden Síndrome de
Muir-Torre/Síndrome HNPCC Ataxia
Telangiectasia
4 Estimación de Riesgo Modelo de Gail y
Rimer Modelo de Claus 5 Recomendaciones
Actuales para Pacientes de Alto Riesgo
Vigilancia estrecha Quimioprevención Mastectom
ías profilácticas
6 Factores Pronósticos Primarios Estado
ganglionar Tamaño del Tumor Estado de los
receptores Hormonales. Grado Tumoral. Nuevos
Factores Pronósticos Her2Neu Fase S Ciclina
E
3
Riesgo
Probabilidad de que ocurra un evento negativo
Factores Pronósticos
Son aquellos que determinan o se correlacionan
con la historia natural de la enfermedad en
ausencia de terapias sistémicas adyuvantes y que
son reflejo de la agresividad inherente del
cáncer.
DEFINICIONES
Factores Predictivos
Son aquellos que están asociados a la respuesta
o falta de respuesta a una terapia en particular.
Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third
Edition. Lippincott Willians Wlkins.
4
GÉNERO El riesgo de una mujer norteamericana de
desarrollar cáncer de mama antes de los 85 años
es de 1 en 8 (12.5) y el riesgo de morir por
esta patología es de 3.4 La relación Femenino
Masculino 1351 Es el primer factor de Riesgo
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Bilimoria MM, Ca Cancer J Clin 45 263-278, 1995.
5
EDAD De acuerdo a como la edad aumenta entre
los 35 y los 65 años el riesgo de cáncer de mama
se incrementa hasta 6 veces.
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Bilimoria MM, Ca Cancer J Clin 45 263-278, 1995.
RHNM 2003
6
Raza Norteamericanas Blancas 14
Negras 10.2 Mayor riesgo a lo largo de la
vida en pacientes de mayor estatus (lt hijos, a gt
edad) El riesgo de morir de Cáncer de Mama en
blancas vs negras es de aprox 3.39 vs 3.12 Las
negras tienen un peor pronóstico a 5 años (dx
estadíos tardíos) Las asiáticas tienen un
riesgo mucho menor que las Americanas pero se
incrementa al migrar. Influencia del estilo de
vida y medio ambiente.
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third
Edition. Lippincott Willians Wlkins.
7
Factores Hormonales Regla general Ciclos
ininterrumpidos por largos periodos aumenta el
riesgo. Menarquia Temprana EEUU 12.8 años
China 17 años Manopausia Tardía lt 45ª
tienen ½ riesgo que las gt 55ª. Ciclos Cortos
Particularmente entre los 20 y 39ª aumentan el
riesgo Irregularidad de los ciclos
menstruales podría ser protector.
Nuliparidad Aumenta el riesgo entre los 40 y
45 años en un 30 Primigestación Tardía gt30ª
tienen 2 veces mas riesgo que lt 20ª Embarazo
Existe un aumento del riesgo temporal después del
1er parto
(gt35ª)
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Brinton LA, Cancer Invest 6 245-254,1998 Trichopo
ulus D, J Nat Cancer Inst 48 605-613,1972
Parazzini F, Oncology 50 222 225, 1993
8
Factores Hormonales Lactancia Desde 1926 se
sabe que la mama que nunca ha lactado es mas
propensa a Cáncer. El riesgo disminuye
proporcionalemente a la duración de la lactancia,
sin embargo la magnitud del riesgo difiere entre
los estudios. Alrededor de 50 menor riesgo
entre las mujeres que dieron 2 años o mas. Sin
embargo esto está altamente asociado a
multiparidad.
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Abortos 25 de los embarazos en EEUU terminan
en abortos inducidos. En la adolescencia la
mama está compuesta por células indiferenciadas y
en crecimiento lo que las hace mas vulnerables a
los cambios hormonales súbitos del embarazo.
El Riesgo relativo para nuliparas con abortos
inducidos o espontáneos es de 1.3 vs 1.1 con IC
que tocan la unidad entre las pacientes con
abortos pero con gestaciones a término previas.
Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third
Edition. Lippincott Willians Wlkins.
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Factores Hormonales DES Anticonceptivos Orales
Womens CARE Estudio controlado, 4575 pctes
con cáncer y 4682 controles. Entre 35 y 64 años.
Riesgo relativo 1.0 para las usuarias y 0.9 para
las que las no actuales. El riesgo relativo no
aumentó en relación al tiempo ni a la dosis.
CASH (Cancer Steroid Hormone Study) Estudio
controlado, 4711 pctes entre 20 y 54 años , 4676
controles Riesgo relativo 1.0
Collaborative Group on Hormonal Factors in
Breast Cancer Metaanálisis de 54 estudios. Riesgo
relativo de 1.24 de usuarias sobre las que nunca
usaron. Se iguala a los 10 años.

FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Marchbanks P, N Engl J Med 3462025 2032,
2002 N Engl Med 315 405-411, 1986 Lancet 347
1713-1727,1996
10
Factores Hormonales TRH Postmenopausal
Estrogen/Progestin Intervention (PEPI) 596 pctes
saludables , estudio doble ciego, placebo
controlado, 2 grupos Placebo vs Estrogenos solos
y Placebo vs Estrógenos/Progestágeno Estrógenos
por largo tiempo aumentó Hiperplasias
endometriales. Las pacientes obesas en TRH
tuvieron menor riesgo de Ca de mama que las
delgadas. Metaanálisis 51 estudios
epidemiológicos en 21 paises, 53865 pctes
postmenopáusicas, el 33 recibió TRH , 34
usuarias activas por mas de 5 años. Riesgo
relativo de 1.14 a mayor duración de TRH mayor
riesgo y se reduce después de 5 años de
descontinuarla. Las usuarias de
Estrógenos/Progesteronas tienen mayor riesgo de
Cáncer de Mama que las usuarias de solo
estrógenos aunque el número no permitió
conclusiones contundentes.
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
JAMA 275 370-375,1996 Lancet 350(9084)
1047-1059, 1997
11
Factores Hormonales TRH Estudio de las
Enfermeras Pacientes gt 60 años. El riesgo
aumenta significativamente en usuarias de
Estrógenos solos y Estrógenos/Progestágenos sobre
las que nunca recibieron TRH El USO DE
PROGESTÁGENOS NO DISMINUYE EL RIESGO DE CANCER DE
MAMA. LO AUMENTA.
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Colditz GA, N Engl J Med 332 1589-1593, 1995
12
Factores Dietéticos La tasa de mortalidad por
cáncer de mama es directamente relacionada con el
consumo de grasas per capita nacional. (Paises
occidentales, mas desarrollados) Grasas
poliinsaturadas (ácido linoleico) mas
relacionadas con tumores mamarios en modelos
animales Grasas monoinsaturadas (aceite de
oliva) podrían ser protectoras (antioxidantes)
Pero no se ha logrado establecer una relación
causa efecto directa en humanos. Vit C, Vit E,
Fitoestrógenos pudieran representar factores
protectores
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Armstrong B. Int J Cancer 197515617-631
13
Estatura Relacionada con menarquia tardía
(factor protector) Retraso en la edad del
primer parto Baja paridad Alto estatus
socioeconómico Uso de alcohol
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third
Edition. Lippincott Willians Wlkins.
14
Peso IMC Peso (kgs)/Talla(mts)2 (gt37)
Mayor frecuencia de ciclos menstruales
anovulatorios. Retraso en la detección de
tumores tempranos, lo que aumenta la mortalidad
en premenopaúsicas. Obesas posmenopaúsicas
mantienen niveles plasmáticos de estrógneos
endógenos cerca de 2 veces mas elevados que las
delgadas.
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Cold S, Eur J Cancer 341163-1174, 1998
15
Hiperplasia Atípica Aumenta 4 veces el riesgo
de padecer Cáncer de Mama especialemente en
aquellas pctes con antecedentes familiares (8 a
12 veces ). El riesgo es bilateral. Los
cambios fibroquísticos no se relacionan con
Cáncer de Mama si no están asociados a
proliferación.
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Dupon WD, Cäncer 71 1258-1265, 1993
16
Alcohol 2 copas al día aumentan el riesgo 1.4 a
1.7 veces. El efecto es mas notado en pacientes
con historia familiar de cáncer de mama. El
efecto del alcohol puede ser contrarrestado por
la ingesta de folatos.
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Yahalom J, J Clin Oncol 10 1674-1681,1992
17
Radiación Ionizante Especialmente peligrosa
entre la pubertad y los 30 años. No hay aumento
del riesgo si ocurre después de los 40 años. La
radiación de las mastografías no aumenta el
riesgo. Antecedentes de Radiación en Tórax por
enfermedad de Hodgkin (deben comenzar el
screening a los 35 años o 10 años después del
tratamiento)
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Yahalom J, J Clin Oncol 10 1674-1681,1992
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Ejercicio Físico Reduce los niveles de hormonas
sexuales circulantes Atletas y bailarinas
comunmente tienen retraso en la menarquia En
pacientes mayores los depósitos de grasa son
fuente de estrógenos no ováricos. La disminución
del riesgo que podría aportar la actividad física
no se ha precisado ya que las metodologías en los
estudios son muy variadas. En un estudio
controlado en mujeres menores de 40 años se
observó que el riesgo relativo es de 0.42 al
comparar aquellas con 3.8 horas de ejercicio a la
semana contra las sedentarias.
FACTORES PROTECTORES
Breinstein. J Natl Cancer Inst 1994861403-1408
19
Aspirina Algunos estudios epidemiológicos han
logrado establecer una disminución del riesgo de
cáncer de mama asociado al uso de aspirina
Preeclampsia y Eclampsia En 2 estudios
controlados y en 1 de cohorte se ha demostrado
disminución de riesgo de cáncer de mama asociado
a hipertensión inducida por el embarazo tanto en
la paciente como en sus hijas. Explicado por los
niveles mas bajos de estrógenos circulantes.
FACTORES PROTECTORES
Johnson T. Association of aspirin and
nonsteroidal antiinflamatory drugs and breast
cancer. Oncol Rep 1999671-73
20
Melatonina En pruebas de laboratorio dosis
farmacológicas o fisiológicas de melatonina
reducen el crecimiento de células tumorales de
mama. Modula la longitud del ciclo celular a
través de las vias p53 y p21 además de reducir
los niveles de estrógenos El trabajo nocturno
está asociado a niveles bajos de melatonina 2
estudios retrospectivos han encontrado 50 mayor
riesgo en mujeres que laboran de noche (azafatas,
enfermeras) El único estudio prospectivo en
enfermeras en 30 años o mas, el Riesgo relativo
encontrado fue de 1.3
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Scernhammer ES.J Natl Cancer Inst
2001931563-1568
21
Tabaquismo Ni el tabaquismo activo ni el pasivo
han demostrado tener una influencia importante en
el riesgo de cáncer de mama en estudios de
cohorte ni en estudios controlados. La Cafeína
no tiene relación con el cáncer de mama
Implantes de Silicon Se ha observado disminución
en el riesgo de cáncer de mama en las pacientes
portadoras de prótesis de silicón probablemente
relacionado con el seguimiento post quirúrgico y
con el bajo indice de masa corporal (mamas
pequeñas) . En un estudio con 10778 con
implantes vs 3214 con cirugía plástica sin
silicon. RR 0.89 con respecto a la población
general y 0.79 con otras cirugías plásticas.
FACTORES NO ASOCIADOS
Brinton LA.Cancer Causes Control 2000, 11819-827
22
Precursores de Modelos de Riesgo Armitage y
Doll Moolgavkar y Knudson Pike y col
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third
Edition. Lippincott Willians Wlkins.
23
Cáncer Esporádico Cáncer Familiar Cáncer
Hereditario.
FACTORES DE RIESGO NO GENETICO
Jay R. Harris. Diseases of the Breast. Third
Edition. Lippincott Willians Wlkins.
24
Solo del 5 al 10 de los cánceres de mama son
hereditarios Edad menor Alta prevalencia de
bilateralidad Casos en hombres Asociados a
otros tumores en la familia como ovario,
endometrio, próstata, páncreas o sarcomas El
11 de las pctes con cáncer de mama reportan un
familiar de 1er grado afectado. En 1984
Williams y Anderson estudiaron 200 familias
danesas y fueron los primeros en mostrar
evidencia de suceptibilidades genéticas
autosómicas dominantes con penetrancia
relacionada con la edad.
FACTORES DE RIESGO GENETICO
25
Antecedentes de Cáncer Se aumenta 2 veces el
riesgo de padecer Cáncer de Mama si se padeció de
Cáncer de Endometrio o de Ovario. Las que
padecieron de Ca de Mama In Situ canalicular
o Lobulillar. Melanoma, glándulas salivares o
Cáncer de colon.
FACTORES DE RIESGO GENETICO
Dupon WD, Cäncer 71 1258-1265, 1993
26
Antecedentes de Cáncer de Mama Aumenta 0.5 a 1
anual hasta 20 Tienen mayor riesgo de padecer
Ca de Endometrio, Ovario o Colon. El aumento en
el riesgo de Cáncer de Mama contralateral se
relaciona con Edad temprana para el
diagnóstico del primario. Historia Familiar de
Cäncer de Mama. Presencia de Carcinoma
Lobulillar In Situ. Cáncer de Mama hereditario.

FACTORES DE RIESGO GENETICO
Dupon WD, Cäncer 71 1258-1265, 1993
27
Historia Familiar 85 no tiene historia
familiar Si la madre, hermana, o hija tiene
cáncer de mama el riesgo se eleva 2 veces.
(Hermana gt Madre) Si tiene 2 familiares de
primer grado con cáncer de mama el riesgo aumenta
25 y se eleva hasta 50 si en alguno de esos
familiares fue bilateral y antes de los 50ª.
FACTORES DE RIESGO GENETICO
Yahalom J, J Clin Oncol 10 1674-1681,1992
28
Activación de Protooncogenes Inactivación de
Genes supresores de Tumor TP53 BRCA 1 BRCA2
FACTORES DE RIESGO GENETICO
Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver
Saunders. 2005
29
BRCA1 Descubierta en 1994 en el cromosoma
17q21 Codifica una proteína nuclear que
participa en la respuesta celular al daño del
ADN Explicaría el cáncer de mama que aparece de
forma familiar y de comportamiento dominante en
pctes de 45 años o menos BRCA2 Ubicado en el
cromosoma 13q12-13 La prevalencia de mutaciones
en BRCA1 y BRCA2 en pctes no seleccionadas con
Cáncer de mama corresponde de 2 al 3. Llega al
25 si el pcte pertenece a una familia con casos
de Mama y Ovario y hasta el 75 si se encuentra
mama y ovario en el mismo pcte.
FACTORES DE RIESGO GENETICO
Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver
Saunders. 2005
30
BRCA1 Existen 2 mutaciones fundacionales de
BRCA1 entre los Judíos Ashkenazi 185delAG
(20 de las Ashkenazi con Ca de mama antesd de
los 40ª) 5382insC Presentes en aprox . 1
de cada 10 Judíos Ashkenazi BRCA2 una
mutación 6174delT en aprox 2 Riesgo para
portadores de mutaciones de BRCA1 y
BRCA2 Cáncer de Mama 36 al 87
45 a 84 Contralateral

60 Ovario 27 al 45
10 a 20 Mama en hombres
5 6
FACTORES DE RIESGO GENETICO
Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver
Saunders. 2005
31
BRCA1 Los tumores son RE negativos en un 90
Altos grados nucleares Comunmente tienen
mutaciones de Tp53 y presentan aneuploidias Con
poca frecuencia sobreexpresan Her2Neu Alto
porcentaje de tumores medulares Tienen peor
pronóstico que los esporádicos BRCA2 Tienden
a ser RE positivos Alto grado nuclear
FACTORES DE RIESGO GENETICO
Orlando E Silva. BREAST CANCER. Elseiver
Saunders. 2005
32
Tp53 Síndrome Li-Fraumeni Identificado en
1969 en 4 familias con multiples sarcomas
infantiles Posteriormente se identifican Cáncer
de mama, tumores cerebrales, Leucemias,
Carcinomas Adrenocorticales. Patrón Autosómico
Dominante Penetrancia a los 70 años del 90
En 24 familias, 44 mujeres con Cáncer de Mama
77 entre los 22 y 45 años, Bilaterales en 25,
11 tuvieron segundos primarios. 1 de las
pacientes con Cáncer de Mama antes de los 40
años. Incrementa el riesgo de tumores
germinales, no epiteliales de ovario
FACTORES DE RIESGO GENETICO
33
Síndrome Ataxia Telangiectasia Desorden
Autosómico Recesivo Los 2 alelos del ATM deben
estar mutados. 7636del9 ATM codifica una
proteinquinasa que funciona como punto de control
en respuesta a daño del ADN fosforilando a Tp53 y
BRCA1 Telangiectasias oculocutáneas, ataxia
cerebelar, deficiencia inmune, predisposición a
leucemias y linfomas.
FACTORES DE RIESGO GENETICO
34
Síndrome de Cowden Desorden Autosómico
Dominate Mutación en el PTEN. Cromosoma
10q22-23. Codifica una fosfatasa. Lesiones
malignas y benignas de la mama (premenopáusicas)
Riesgo para cáncer de mama 25 50, edades
tempranas y bilaterales. Hamartomas
gastrointestinales , Papilomatosis de los labios
y mucosa oral. Queratosis acral. Bocio,
adenomas y cáncer de tiroides Fibromas
uterinos, quistes ováricos y carcinomas.
FACTORES DE RIESGO GENETICO
35
CHK2 Activa, fosforila y estabiliza p53 y
BRCA1 Solo actúa como modificador de otros genes
de suceptibilidad Confiere un aumento de cáncer
de mama de 2 veces en mujeres y 10 veces en
Hombres.
FACTORES DE RIESGO GENETICO
36
RB1 Gen de Retinoblastoma El primer gen de
suceptibilidad para cáncer en ser clonado Gen
supresor de tumor que se encuentra alterado en 15
a 20 de lo cánceres de mama Frecuentemente se
asocia también con la pérdida de p53
FACTORES DE RIESGO GENETICO
37
Síndrome de Peutz-Jeghers Causado por una
mutación germinal localizada en STK11/LKB1 en el
cromosoma 19p13 Hamartomas poliposos en el
intestino delgado y máculas de la mucosa bucal,
labios, dedos de manos y pies. Riesgo relativo
para cáncer de mama 20.3 Edad promedio de
diagnóstico de cáncer de mama 39 años.
FACTORES DE RIESGO GENETICO
38
Síndrome de Muir-Torre Variante de Cáncer
Colorectal no polipósico hereditario
(Lynch) Autosómico dominante con alta
penetrancia Mutación en MSH2 y MLH1, que
involucran reparación de DNA Adenomas sebáceos
en cara y cuero cabelludo que pueden progresar a
carcinoma Tumores gastrointestinales malignos y
benignos (colorrectales) Cáncer de mama en
postmenopaúsicas en 25 de las portadoras, edad
68 años.
FACTORES DE RIESGO GENETICO
39
GAIL Y Rimer (NCI) Cálculo en mujeres de
riesgo personal de cáncer de mama. Estima el
riesgo en 5 años y de por vida comparado con la
población de la misma edad No es preciso si la
mujer tiene Carcinoma Ductal o Lobulillar In
Situ, mutaciones genéticas , no toma en
consideración edad de aparición o historia
familiar extendida mas allá de los familiares de
primer grado o los de la línea paterna No es
útil cuando se sospecha de cáncer hereditario Si
tiene 2 familiares de primer grado con cáncer de
mama el riesgo aumenta 25 y se eleva hasta 50
si en alguno de esos familiares fue bilateral y
antes de los 50ª.
MODELOS DE ESTIMACION DE RIESGO
Gail M, J Clin Oncol 16 3105-3113,1998
40
http//www.cancer.gov/bcrisktool/
MODELO DE GAIL
41
Claus Utiliza la historia familiar como un
predictor de riesgo para cáncer de mama Utiliza
el grado de consanguinidad y la edad de aparición
para calcular el riesgo de cáncer acumulado.

MODELO DE CLAUS
Claus EB, Cancer 73(3)643-651, 1994
42
Recomendaciones para pacientes de alto riesgo
Vigilancia estrecha Participación en
Protocolos de Quimioprevención Mastectomía
completas profilácticas bilaterales.
FACTORES DE RIESGO GENETICO
43
MEDIDAS PARA PACIENTES DE ALTO RIESGO
Vigilancia Estrecha Comenzar 10 años antes que
la edad de aparición del familiar afectado mas
jóven Autoexploración mensual comenzando al
finalizar la adolescencia Comenzar la
exploración clínica a los 20 años y mastografías
anuales a los 35 años. Exploración pélvica, US
transvaginal doppler y Ca-125 MRI impacto en la
sobrevida ??
MODELOS DE ESTIMACION DE RIESGO
American CoP Inter Med 121141-142, 1994
44
MEDIDAS PARA PACIENTES DE ALTO RIESGO
Mastectomía Total Bilateral Profiláctica Incluye
complejo areola pezón, la cola de Spence y
ooforectomía profiláctica Al estar satisfecha la
paridad o al comenzar la menopausia Las
mastectomías subcutáneas son inadecuadas para
profilaxis. No elimina completamente el riesgo
de desarrollar cáncer de mama u ovario. Se debe
estar preparado para conseguir tumores al momento
de la ooforectomía profiláctica La disminución
de cáncer de ovario es de 98 en 8 años. La de
mama es de 50
MODELOS DE ESTIMACION DE RIESGO
American CoP Inter Med 121141-142, 1994
45
CLASICOS Estado Ganglionar de la Axila
Tamaño Tumoral Subtipo Histológico Grado
Nuclear e Histológico Indices de Proliferación
Incluyendo el Índice Mitótico Estado de
Receptores Esteroideos. Her2Neu (Amplificación
o sobreexpresión)
FACTORES PRONOSTICOS
46
Estado Ganglionar de la Axila
Es el mas poderoso factor pronóstico
en Cáncer de mama. Existe una relación directa
entre número de ganglios y resultado La
sobrevida a 5 años de pctes con axila negativa es
de 80 Con 16 ganglios o mas y sin adyuvancia la
sobrevida a 5 años es de 20 La positividad de
la axila tiene 63 de sensibilidad para predecir
recaidas a 5 años. Se deben evaluar a al menos
10 ganglios del nivel II
FACTORES PRONOSTICOS
47
Tamaño Tumoral Es
uno de los mas poderosos y mas consistentes
factores pronósticos para recaidas a distancia
especialmente con axilas negativas . Tlt2 cm, Sin
adyuvancia riesgo de recaida a distancia de 25
T 2-2.9 cm
35 T3-3.9 cm

45 T4-4.5 cm
gt50 Tlt 1 cm, tienen riesgo de recaer a
distancia de 12 en 20 años.
FACTORES PRONOSTICOS
48
Grado Histológico y Nuclear
Poca reproductibilidad Se utilizan los
sistemas SCARFF BLOOM RICHARDSON y el de grado
Nuclear de FISHER (T nuclear, forma, nucleolo,
patrón de cromatina, mitosis)
GRADO DE DIFERENCIACION (SBR)
Formación de Túbulos Pleomorfismo Nuclear Mitosis
Generalizada (1) Débil (1) 0 -1
Aislada (2) Moderado (2) 2
Ausente (3) Intenso (3) 3 o mas
FACTORES PRONOSTICOS
Pronóstico Favorable 3 , 4 o
5 Pronóstico Moderado 6, 7 Pronóstico
Desfavorable 8, 9
49
Permeación Vascular Linfática (PVL) Extensión
de Componente In situ Necrosis Células
inflamatorias No son factores Pronósticos
establecidos.
FACTORES PRONOSTICOS
50
Subtipos Histológicos El 90 de los tumores
son Carcinomas Canaliculares sin tipo especial
El carcinoma Inflamatorio tiene un
excepcionalemente mal pronóstico. Siendo la
sobrevida a 5 años sin adyuvancia del 5 con una
espectativa de vida de 12 a 36 meses. Papilar
Puro Tubular Mucinoso Medular
FACTORES PRONOSTICOS
51
Edad Los tumores que aparecen en pctes
postmenopáusicas tienen mayor concentración de
Receptores Estrogénicos, son mejor
diferenciados y tienen menores tasas de
proliferación así que habitualmente tienen mejor
pronóstico. En los tumores que aparecen antes
de los 35 años es característico permeación
vascular linfática, extenso componente in situ,
mayor tamaño tumoral, involucro ganglionar,
Negatividad de receptores hormonales, alta tasa
de proliferación y anormalidades en el p53. Aún
ajustando los factores pronósticos en estudios
multivariados la edad se sigue comportando como
un factor pronóstico desfavorable independiente.

FACTORES PRONOSTICOS
52
Indices de proliferación Índice Mitótico El
método mas antiguo para cuantificar la
proliferación es contar las mitosis. Altas
tasas de mitosis se relacionan con alta
mortalidad Incluido en la escala de grado
tumoral (SBR)
FACTORES PRONOSTICOS
Indicie de Timidina marcada Evalúa el número
de nucleos marcados por microsecciones
autorradiografiadas después de incubar un
especímen de tumor fresco con timidina tritiada.
Mide el número de células sintetizando ADN No
es un método estándar por su alto costo.
53
Fracción Fase S por Citometría de
Flujo Consiste en cuantificar las células con
ADN parcialmente replicado es decir con mayor
cantidad de ADN que una célula en G1 y menos que
en una G2 (doble) Medido en tejido fresco o
congelado por citometría de flujo Valor
pronóstico tanto en ganglios negativo o
positivos. Limitado por no estar estandarizado
y falta de controles de calidad Costoso
FACTORES PRONOSTICOS
54
Ki 67 Es un anticuerpo policlonal contra un
antígeno nuclear expresado en células
proliferantes Se desconoce la utilidad de la
proteina detectada por Ki-67 pero el gen que la
codifica (MKI67)está localizado en 10q25 Ütil en
tejido fijado Se expresa en porcentaje Bajo
costo Funciona como Factor Predictivo de
respuesta a la quimioterpia.
FACTORES PRONOSTICOS
55
Ciclinas Cada fase del ciclo celular está
regulada por ciclinas específicas y complejos de
kinasas dependientes de ciclinas. Altos niveles
de ciclina E y B determinadas por Western Blot se
podrían relacionar con peor pronóstico en
ausencia de determinación de Ki-67 La
sobreexpresión de ciclinas refuerza el potencial
metastásico.
FACTORES PRONOSTICOS
56
Receptores Esteroideos RE (a y ß) y RP (a y
ß) tienen su principal utilidad en decidir cuales
pacientes deben recibir terapia hormonal (factor
predictivo) Son proteinas nucleares que actúan
como factores de transcripción cuando se unen a
su ligando. La positividad de los receptores
estrogénicos tiene mayor periodo libre de
enfermedad (Factor pronóstico) . Este se pierde
con seguimientos prolongados. Las pacientes con
receptores estrógenos positivos que no reciben
quimioterapia adyuvante después de la cirugía
tienen hasta 10 menos recaídas. La positividad
de receptores de progestágenos es un factor
pronóstico mas débil. 60 de los RE pos
responden a Tamoxifeno mientras que solo lo hacen
el 5 de los RE neg.
FACTORES PRONOSTICOS
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Receptores de Factor de crecimiento epidérmico
Los receptores de Factor de crecimiento
epidérmico incluyen a la familia de receptores
Erb B (HER). 4 tirosincinasas transmembrana.
Erb-B1/EGFR (HER 1 ) Erb-B2/neu (HER 2)
Erb- B3 (HER 3) Erb-B4
(HER 4) No se conoce el ligando específico de
Her2Neu pero se sabe que también es activado por
otros co-receptores activados. Importante rol
en la progresión y metástasis. Asociado a menor
periodo libre de enfermedad y menor
supervivencia.
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Her2Neu (Erb-B2, c-erb-B2, ERBB2)
Protooncogén localizado en 17q21.1 Se
encuentra sobreexpresado en la superficie del 10
al 34 de los cánceres de mama Gen normal que
codifica una proteína (receptor) normal. En el
cual se identificó una mutación puntual en un
neuroblastoma de rata inducido químicamente.
Valor pronóstico y predictivo. Los tumores
con sobre expresión de Her2neu responden mal a
CMF, bien a antracíclicos y predicen resistencia
al Tamoxifén. Predice buena respuesta al uso de
Trastuzumab El trastuzmab duplica el tiempo de
progresión al combinarse con Qt
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