Diapositiva 1

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IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGIA Y MEDICINA
TRANSFUSIONAL Asunción, 7 - 9 julio 2011
EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
TRATAMIENTO
COMO
CUANTO
POR QUE
CUANDO
2
EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
3
EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
NOVEDADES EN PEDIATRIA
4
EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
5
FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA EN PEDIATRIA
La generación de Trombina es el evento más
importante del mecanismo hemostático
La capacidad de generar Trombina
disminuida aproximadamente 30 respecto adultos
6
GENERACION DE TROMBINA
Trombina (nmol)
7
GENERACION DE TROMBINA
Abs.(405nm)
Tiempo (seg.)
8
FACTORES ASOCIADOS MENOR INCIDENCIA EVENTOS
TROMBOTICOS

• Disminución (retraso y retardo) capacidad generar
  trombina (? concentración protombina)
• Aumento capacidad inhibir trombina (? ?2
  macroglobulina)
• Mejor interacción plaquetas - pared vascular

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ADULTOS

• Eventos trombóticos espantáneos - DPC
• Hospitalizados Inmovilización factor riesgo ETE
• Cx -Trauma - Neoplasia - Obesidad - Embarazo - AO
  - TRH
• Guías Tratamiento drogas clásicas - nuevas
• Guías tromboprofilaxis farmacológica - mecánica
• Pacientes críticos - trauma - sanos (cirugía)
• Complicaciones Sangrado Mayor
• Sangrado Menor

Thromb. Res. 2010125370-372.
10
ADULTOS - PEDIATRIA
1916 Descubre Heparina 1935 Trials humanos 1937
Uso generalizado 1954-1994 Reporte-Prospectivo
Pediátrico 1929-1948-1954 Cumarinas-Warfarina-Uso
1976-1994 Reporte- Prospectivo Pediátrico 1970s-19
80s HBPM-Adultos 1993-1996 Reporte-Prospectivo
Pediátrico
1997 Inhibidores directos recombinantes
IIa 1999-2007 Reporte- Prospectivo Pediátrico
(Lepirudina) 1985-2001 Anti Xa
(Fondaparinux) 2004-2010 Reporte- Prospectivo
Pediátrico 2005-2010 Nuevos agentes
orales-Adultos 2010 Inicio estudios pediátricos
11
PEDIATRIA
Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos -
Estudios observacionales Drogas clásicas - Guías
tratamiento
12
EVENTOS TROMBOEMBOLICOS

• ETE principales causas morbi-mortalidad centros
  
• alta complejidad
• Incidencia menor adultos. Impacto calidad de
  vida -
• secuelas largo plazo (SPT)
• Posibilidad realizar estudios multicéntricos
  Protekt -
• Revive - Mínimo impacto
• FDA exige datos pacientes pediátricos - otorgar
• licencia nuevas drogas

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SISTEMA DE HEMOSTASIA EN PEDIATRIA

• Dinámico - Evolutivo
• Hallazgos ontogenia afectan fisiopatología ETE -
  respuesta tratamiento específico

• Tratamientos randomizados prospectivos
  controlados cooperativos
• Indicaciones
• Monitoreo
• Rango terapéutico
• Factores dosis - respuesta
• Efectos colaterales - largo plazo

14
(No Transcript)
15
TROMBOSIS EN PEDIATRIA
Enfermedades subyacentes CCC - Sepsis -
Neoplasias - Hipoxia - Deshidratación
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EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIAINCIDENCIA
Recién nacidos 0.24 / 10.000
Recién nacidos (UCIN) 2.4 / 1.000
Recién nacidos (Alemania) 0.51 / 10.000
Niños - Adolescentes 5.3 / 10.000
Población general 0.07 / 10.000
Adultos general 2.5 - 5
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INCIDENCIA ETE SINTOMATICOS PEDIATRIA
POBLACION - ESTUDIO CASOS - 105
Adultos 25 - 30 años 25 - 30
Adultos 70 - 79 años 300 - 500
Registro Canadá 0.07/104/año
BPSU Registry 0.06/104/año
Registro Canadá 5.3/104/internados
Estudios Retrospectivos 1.2 - 7.8/104 internados
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EDAD DISTRIBUCION ETE
50
18
ETE 70
19
DISTRIBUCION TVP - EP
SITIO CANADA BPSU
M. superiores 34 30
M. Inferiores 50 59
EP 6 3
TVP/EP 10 8
Total Eventos 137 160
20
TROMBOSIS - FACTORES RIESGO

• CVL 48
• Sepsis 32
• Immobility 28
• Malignancy 26
• Surgery 21
• TPN 12
• Renal Disease 11
• FHx 10

21
LVC/ETE - SITIOS EVENTOS RELACIONADOS

• Incidencia ETE
• Femoral - subclavia (p0.014)

• Incidencia ETE independiente
• Tipo cateter
• Medida cateter
• Duración (50 días)

Thromb Haemost. 200594(3)516-21.
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FACTORES RIESGO
LVCs factor pronóstico aislado más importante ETE
en niños
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EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
PROBLEMA

• Enfermedad
• Factores riesgo
• Evolución

TRATAMIENTO

• Evidencia
• Guías Estrategias

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TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA

• TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

• Concepto Nueva epidemia
• Estudio cohorte retrospectivo USA 2001-2007
• Hospitales (40) - Base datos PHIS - Datos
  Farmacia
• ETE n11.337 -Incremento anual 70 (plt.001)
• Neonatos - Niños - Adolescentes
• Condición asociada 1 63
• Aumento uso HBPM 29-49 (plt.001)
• Disminución Warfarina 11.4-9.6 (plt.02)
• Recurrencia Neoplasias
• Mayor edad - tratamiento HBPM - AO

Pediatrics 2009 124 1001-1008.
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TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

• gt incidencia ETE
• - sensibilidad diagnóstico
• - complejidad hospital
• - especialistas
• gt días internación 28 vs. 6 (plt.001)
• gt mortalidad 8 vs. 1 (plt.001)
• Enfermedad subyacente 63 vs. 36
• - cardiovascular 28
• - neoplasias 14
• - neuromuscular 11
• gt admisiones - gt ETE
• Recurrencia 13
• - Adolescentes - Neoplasias

plt.001
Pediatrics 2009 124 1001-1008.
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METODOS DIAGNOSTICO EVENTOS TROMBOTICOS

• Venografía Gold estándar

V. subclavia

• Doppler

No intratorácico 37
V. innominada
85
V.C.S.
V. Axilar - subclavia distal - yugular
Localización punta (tip) Trombo Extravasación

• Lineograma

• Otros

RMN - TAC Helicoidal - Ecocardiograma
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INDICACIONES AGENTES ANTITROMBOTICOS EN PACIENTES
PEDIATRICOS

• I. Tratamiento
• Trombosis venosa
• Trombosis arterial
• II. Tratamiento probable
• Infarto de miocardio
• Ciertos tipos de ACV
• III. Profilaxis
• Válvulas cardíacas mecánicas
• Válvulas cardíacas biológicas
• Cateterismo cardíaco
• Catéteres centrales arteriales

• IV. Profilaxis probable
• Stents endovasculares
• Shunt Blalock-Taussig
• Operación de Fontan
• Catéteres venosos centrales
• Fibrilación Auricular
• V. Otros
• Enfermedad de Kawasaki
• By pass cardiopulmonar
• ECMO
• Hemodiálisis
• Hemoperfusión venosa continua

ECMO Oxigenación de membrana extracorpórea
Chest. 2008 133 (6 Suppl) 887S-968S
28
TRATAMIENTO EVENTOTROMBOTICO PEDIATRIA
OBJETIVOS

• Restaurar patencia vaso
• Evitar progresión trombo
• Prevención SPT
• Evitar recurrencia
• Reducir mortalidad

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TRATAMIENTO EVENTOTROMBOTICO PEDIATRIA
DROGAS

• Heparina no Fraccionada
• Heparina Bajo Peso Molecular
• Anticoagulantes Orales
• Agentes Trombolíticos
• Nuevos Antitrombóticos
• Eficacia - Seguridad
• Farmacocinética - Dosis

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TRATAMIENTO EVENTOTROMBOTICO PEDIATRIA
DROGAS

• Eficacia - Seguridad
• Hemorragia Mayor 5
• Osteoporosis - HIT
• Farmacocinética - Dosis
• Volumen distribución
• Clearance - Monitoreo
• Neutralización - Reversión
• Drogas específicas
• Función hepática - renal

(0-11)
31
TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
AGENTES TROMBOLITICOS

• rt-PA - Urokinasa (FDA)
• Trombosis masiva - Isquemia
• Trombosis severa VCS
• TEP - Inestabilidad cardíaca
• TVR bilateral - TVP severa
• Trombo masivo aurícula
• Trombosis severa VCI
• Evaluar riesgo - beneficio

Decisión caso individual severidad trombosis -
riesgo de hemorragia Rápida resolución trombo
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TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
AGENTES TROMBOLITICOS

• TSVC deterioro progresivo función cerebral
• ACVI deterioro progresivo función cerebral
• Trombosis venosa progresión tratamiento
• Trombosis severa - menor incidencia SPT
• Dosis óptima - número dosis - neonatos

• Vía local - sistémica - T. administración
• Monitoreo clínico - laboratorio - imágenes
• Tratamiento evento hemorrágico
• Riesgo - beneficio. Guías recomendación
• Mejor selección - Mayor experiencia

Decisión caso individual severidad trombosis -
riesgo de hemorragia Rápida resolución trombo
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TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA
RECOMENDACIONES TRATAMIENTO
PRIMER EPISODIO FACTOR RIESGO
CVL - No CVL H no F - HBPM 5 - 10 d AO día 1 RIN 2.0 - 3 meses 5 - 10 d RIN lt2.0 HBPM Idiopático HBPM AO RIN 2.0 - 3.0 - 6 meses TEP idiopático ídem TVP secundaria - resuelto HBPM - AO RIN 2.0 - 3.0 - 3 m TVP secundaria - persistente Anticoagulación indefinida
RECURRENCIA Anticoagulación indefinida RECURRENCIA Anticoagulación indefinida
(1B)
(2C)
(2C)
(1A)
Persistencia factor riesgo Profilaxis (2C)
Chest. 2008 133 (6 Suppl) 887S-968S
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TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA

• ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO

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ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO
CARACTERISTICAS
EDAD PERINATAL (46) NIÑOS (54)
INCIDENCIA 1/4.000/año 2.6-13.0/105/año
FACTORES DE RIESGO Trauma fisiológico Asfixia - Deshidratación Sepsis - CHD Infecciones - Sepsis - VZ DPC/DPA - SCD - CHD Vasculopatías
SINTOMAS S. convulsivo localizado 90 Letargia - Hipotonía Hemiparesia 10 Hemiparesia 75 S. convulsivo 40
LOCALIZACION Hemisferio izquierdo ACM izquierda 50 - 60 ACM derecha 25 Hemisferio izquierdo ACM izquierda 75 ACM derecha 15
DIAGNOSTICO Doppler - TAC - RMD Ecocardiograma - Doppler vasos - EEG RMD - RMA - Angiografía Ecocardiograma TT - TE Doppler vasos
36
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO
CARACTERISTICAS
EDAD NEONATOS (46) NIÑOS (54)
SOBREVIDA 90 77 no secuelas 67 63 déficit neurológico
MORTALIDAD 7 25
RECURRENCIA 1.2 - 3.3 (lt 2a) 16 - 40 20 (lt 6 - 12m)
TRATAMIENTO Anticoagulación Antiagregación 1-3 meses Anticoagulación Antiagregación 3-6 meses
IDIOPATICO 1 40
ADULTOS 10 - 25 ADULTOS 10 - 25 ADULTOS 10 - 25
37
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO
RECURRENCIA
RECURRENCIA RECURRENCIA (OR)
Vasculopatías 60.5 No vasculopatías 24.5 Mortalidad 15 Tratamiento Anticoagulante No tratamiento (TFS) Vasculopatías 3.1 Aumento Lp(a) 2.2 D. Protrombóticos 2.0
? Mayor recurrencia primeros meses
Primer AIS 1.6
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ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO
Antithrombotic therapy in neonates and
children American College of Chest Physicians
Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th
Edition)
No recomienda tratamiento trombolítico Protocolos
investigación específicos (1B)
Chest. 2008 133 (6 Suppl) 887S-968S
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ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO
RECOMENDACIONES TRATAMIENTO
NEONATOS NIÑOS
PRIMER EPISODIO No anticoagulación No AAS PRIMER EPISODIO Excluir CHD - Disección H no F - HBPM - AAS AAS 2 años CHD - Disección HBPM AO 6 sem (2C)
RECURRENCIA Anticoagulación AAS REURRENCIA HBPM AO Clopidogrel
(1B)
(1B)
(2C)
(2C)
Chest. 2008 133 (6 Suppl) 887S-968S
40
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO
RECOMENDACIONES TRATAMIENTO

• Moyamoya revascularización (1B)
• SCD Hidratación EV

• Eritrocitoaféresis (HbS lt 30) (1B)
• Hipertransfusión (1B)
• Doppler trancraneal
• (gt200 cm/seg)
• Hidroxiurea ? HbF
• Transplante CPH

Hipertransfusión indefinida (1B)
Chest. 2008 133 (6 Suppl) 887S-968S
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TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA

• TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES

• Seno longitudinal superior

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TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALESn180
EDAD NEONATOS (43) NIÑOS (57)
INCIDENCIA 2.6/100.000/año 0.67/100.000/año
FACTORES DE RIESGO Trauma fisiológico Asfixia - Deshidratación Sepsis - ECMO - CHD Infección ORL - Sepsis Colagenopatías - LLA - DPC/DPA S. Nefrótico - Drepanocitosis
SINTOMAS S. Convulsivo (70) Letargia Hemiparesia (10) Letargia - Alt. Conciencia (90) Hemiparesia (17) S. Convulsivo (lt10)
LOCALIZACION S. sagital superior y lateral (S. superficiales) S. sagital superior y lateral (S. superficiales)
INFARTO VENOSO (Mal pronóstico) 30 - 50 - Hemorragia - edema focal 50 41 - 57
43
TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALESn180
EDAD NEONATOS (43) NIÑOS (57)
SOBREVIDA 90 77 no secuelas 90 39 déficit neurológico
MORTALIDAD 7 9 - 25
RECURRENCIA lt 5 13 - 17
DIAGNOSTICO Angio RMN RMN venografía TAC - Angio RMN RMN venografía
TRATAMIENTO Anticoagulación 6 sem - 3 meses Anticoagulación 3 - 6 meses
IDIOPATICO 1 3
ADULTOS 10 - 20 ADULTOS 10 - 20 ADULTOS 10 - 20
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TROMBOSIS SENOS VENOSOS CEREBRALES
RECOMENDACIONES TRATAMIENTO
NEONATOS NIÑOS
? No hemorragia H no F - HBPM AO - HBPM (2C) 6 sem - 3 m ? Hemorragia Monit. radiológico (2C) (5 - 7 días) ? No hemorragia H no F - HBPM AO - HBPM (1B) 3 m ? No recanalización AO - HBPM (2C) 3 m ? Hemorragia Monitoreo radiológico (5 - 7días) (2C) ? F. Riesgo recurrencia Profilaxis (2C) ? TSV severa - progresión Trombolíticos - Trombectomía (2C)
Chest. 2008 133 (6 Suppl) 887S-968S
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TRATAMIENTO EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

• Mayor uso HBPM 53
• Enoxaparina 97
• Dalteparina 3
• Heparina no Fraccionada 46
• Anti IIa - Anti Xa 1
• HIT-resistencia UH
• Argatroban (FDA)-Lepirudina
• Bivalirudina (corta vida x)
• Fondaparinux-Danaparoide
• Otros uso off-label
• lt Anticoagulantes Orales
• Warfarina - Nuevos agentes (off-label)
• Rivaroxaban - Dabigatran - Apixaban

Uso off-label
Pediatrics 2009 124 1001-1008. Tromb Res 2011
127 70-74.
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EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIACOMPLICACIONES
Recurrencia
7.0 - 12
S. Postrombótico
10-15 - Recurrencia 18
Mortalidad
Global 16 TVP 2.2 - TEP 10
47
ETE - EVOLUCION

• Morbilidad
• Síntomas relacionados sitio trombosis
• Pérdida acceso venoso central
• Trombosis recurrente - TEP
• Registro Canadá 8 3a - Otros 18.5
• Recurrencia
• DPC OR 4.6 (2.3-9.0)
• DPC FR adquiridos OR 24.0 (5.3-108.7)
• Sindrome Postrombótico (SPT)
• Global 70 - Severo 10-15
• Retraso tratamiento - recurrencia

48
EVENTO TROMBOTICO PEDIATRIA
EVOLUCION
EVOLUCION BPSU CANADA DPSU
Mortalidad Global 9 9.5 17
Mortalidad Directa 1.5 2.2 2
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EVENTOS TROMBOTICOS EN PEDIATRIACOMPLICACIONES
50
SINDROME POSTROMBOTICO
51
SINDROME POSTROMBOTICO
52
EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
La identificación de una alteración de
laboratorio no implica necesariamente que este
factor sea patogénico en la producción del
evento trombótico
ASH Education Program Book. Hematology
2008228-235.
53
EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA INDICACIONES
TRATAMIENTO n 90
GRADOS RECOMENDACION () GRADOS RECOMENDACION () GRADOS RECOMENDACION () GRADOS RECOMENDACION () GRADOS RECOMENDACION ()
1A 7.3 1B 28.4 2A 1.1 2B 1.1 2C 62.1
Chest. 2008 133 (6 Suppl) 887S-968S
54
PEDIATRIA
Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos -
Estudios observacionales Drogas clásicas - Guías
tratamiento
55
PEDIATRIA
Escasos RCT - Retrospectivos - Series casos
Estudios observacionales (2C) - Drogas clásicas
- Guías tratamiento
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EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
57
EVENTOS TROMBOTICOS PEDIATRIA
TRATAMIENTO
COMO
CUANTO
POR QUE
CUANDO