Organisation de la Pharmacovigilance

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Organisation de la Pharmacovigilance

• Docteur Elisabeth Polard
• Professeur Hervé ALLAIN
• Chef de service
• CHU de RENNES
• le 23/10/00

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La Pharmacovigilance

• TO PHARMAKON REMEDE (bénéfice)
• POISON (accident)
• ? Structure de surveillance du médicament
• ? Efficacité/Tolérance
• ? Réévaluation du rapport bénéfice/risque

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La Pharmacovigilance

• Ensemble de procédures visant à
• identification
• évaluation du risque médicamenteux
• prévention
• Comporte
• signalement et recueil des effets indésirables
• évaluation des EI pour prévention
• réalisation d études sur sécurité d emploi
• mise en place de mesures

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Historique mondial

• 1961 Drame de la thalidomide
• 1971 Création du WHO Drug Monitoring Center
  (Genève)
• 1972 Définition de la PV par l OMS
•  toute activité tendant à obtenir des
  indications systématiques sur les liens de
  causalité probables entre médicaments et
  réactions adverses dans une population 
• 1978 WHO Collaborating Center for International
  Drug Monitoring (Uppsala, Suède)
• 1995 Comité des Spécialités Pharmaceutiques
  (Europe)
• Relation entre CSP - FDA (USA) - WHO
• Création des conférences ICH

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Historique français

• 1973 Création d un Centre National de
  Pharmacovigilance par SNIP Conseils de
  l ordre des médecins et des Pharmaciens
  Centre de lutte contre les intoxications
• Association loi 1901, non reconnue par l OMS
• Centralisation et analyse des notifications
• Parallèlement 6 CHU pilotes (Pharmaco/Toxico)
• Décret n82-682 du 30 Juillet 1982
• Fixe les structures et l organisation de la PV
• 28 CRPV initialement
• Implantation au sein de services
• Pharmaco/Toxico de CHU

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Historique français

• Décret 24 Mai 1984
• Obligation légale des personnels de santé à
  déclarer tout effet indésirable grave et/ou
  inattendu observé après l une de leurs
  prescriptions (médecins, sage-femmes, dentistes)
• Décret 13 Mars 1995
• Extension de l obligation de déclaration à tous
  les personnels de santé qu ils aient prescrit,
  dispensé, administré ou non le médicament
• Dispositions spécifiques pour les MDS
• Adéquation du système avec règlements et
  directives européennes

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Historique français

• La PV INDUSTRIELLE
• Extension de son développement comme PV
  officielle
• Obligation de déclaration par le fabricant
  titulaire de l AMM
• Mondialisation des firmes
• Tolérance en post-AMM élément marketing
• Collaboration active avec les instances
  officielles

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OMS Agence Européenne (CSP) Agence de
Sécurité Sanitaire des Produits de
Santé Commission nationale Comité
technique Centres régionaux de Pharmacovigilance
Notificateurs
D.O
D.O
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Effet indésirable

• Définition
• Réaction nocive et non voulue à un médicament,
  se produisant aux posologies normalement
  utilisées chez lhomme pour la prophylaxie, le
  diagnostic ou le traitement d une maladie ou la
  modification d une fonction physiologique

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Effet indésirable grave

• Définition
• C est un effet létal ou mettant la vie en
  danger, ou entraînant une invalidité ou une
  incapacité, ou provoquant ou prolongeant une
  hospitalisation

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Effet indésirable

• 2 types d effets A et B
• Effet de type A attendu (labelled)
• Mention dans le RCP du produit
• Relation avec propriétés pharmaco donc connus
  quand EC
• Dose-dépendant
• Importance de la Pharmacocinétique
• Importance des interactions
• Exemples
• Tachycardie sous bêta-2 stimulants
• Saignements gastro-intestinaux sous AINS

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Effet indésirable

• Effet de type B inattendu (unlabelled)
• EI non mentionné dans son type, sa gravité ou sa
  fréquence dans le RCP
• Imprévisible (suivi post-AMM)
• Sans relation avec la dose
• Rare
• Peut révéler des facteurs de risque
• Exemples
• Réactions allergiques immunomédiées
• Réactions idiosyncrasiques d hypersensibilité
• Manifestations différées (ex DES)

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Notification

• Transmission de l effet indésirable présumé
  d un médicament à une structure de
  Pharmacovigilance (officielle ou industrielle)
  par un personnel de santé
• Comporte au minimum
• un notificateur identifiable
• un patient identifiable
• un ou plusieurs médicament(s) suspect(s) (pb
  génériques)
• un ou des effet(s) suspect(s)
• Doit être validée
• Confirmation par écrit par le notificateur ou
  éléments
• originaux du dossier clinique

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Missions des intervenants

• WHO
• rassembler et analyser les notifications codées
  et transmises par les centres nationaux
• centraliser les décisions
• contacts permanents avec les centres nationaux
• Centres nationaux
• technique détection précoce, validation,
  quantification, explication des EI de leur
  territoire
• informatif avis autorisés aux pouvoirs publics
• organisation variable selon le territoire
• un seul grand centre national (UK)
• réseau de sous-unités territoriales (France)
  coordonné par une Agence

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Organisation française

• Système national centralisée au niveau de
  l Agence Française de Sécurité Sanitaire des
  Produits de Santé (AFSSAPS)
• Coordonne l action des différents intervenants
• professionnels de santé
• 31 Centres Régionaux de PV
• l AFSSAPS qui reçoit l ensemble des
  déclarations et des rapports émanant des CRPV et
  des industriels
• Interlocuteur privilégié de l Agence Européenne
  (CSP)

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Les CRPV (1)

• Unité loco-régionale dans les CHU (territoire
  d intervention défini)
• Chef de centre nommé par le ministre
• Missions (article R-5144-7 du Code de la Santé
  Publique)
• recueillir systématiquement tous les effets
  inattendus ou toxiques des médicaments
• conduire des enquêtes ou travaux demandés par le
  ministre chargé de la santé
• contribuer au développement de l information
• contribuer au progrès scientifique
• méthodes de PV
• nature et mécanisme des réactions toxiques

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Les CRPV (2)

• Champ d application
• Médicaments avec AMM
• Médicaments sous ATU
• Médicaments dérivés du sang
• Recueil de toute notification d EI présumé
• Respect de la confidentialité des
  données/secret professionnel
• Documentation des cas rapportés
• Déclaration dans les meilleurs délais à
  l AFSSAPS
• 15 jours pour les EI graves
• 24 h pour les EI avec Les MDS

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Cas particulier des MDS

• Déclaration sans délai (lt24H) de tous les EI
  graves et non graves) à l AFSSAPS
• Dénomination et n de lot du produit important
• Traçabilité
• Centralisation des signalements à l AFSSAPS
• ? analyse du signal
• ? BUT prendre sans délai les mesures
  correctives et préventives

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Cas particulier des MDS

• Existence d un correspondant de PV pharmacien ou
  médecin
• Rôle
• Enregistrement et archivage des informations
  relatives à la délivrance et l administration du
  produit
• Traçabilité ensemble des mesures prises pour
  retrouver rapidement la provenance du produit
  fini
• Déclaration des EI au CRV sans délai

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Les CRPV (3)

• Validation des données authenticité, cohérence
  avec documents originaux
• Imputabilité (méthode française d imputabilité)
• Evaluer le lien de causalité entre la prise du
  Médicament et l apparition des EI
• Enregistrement dans la Base Nationale de PV
• Archivage des dossiers-sources
• Retour d informations au notificateur
• Coopération avec l industriel concerné
• en 1997 18 286 EI dont 7292 EI graves

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Les CRPV (4)

• Activité de renseignements
• Suivi prospectif ou rétrospectif des grossesses
  exposées
• Allaitement
• Interactions médicamenteuses
• Chaque centre ne peut disposer que de ses propres
  données
• Chaque centre doit appliquer les Bonnes Pratiques
  de PV (assurance qualité)

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Le Comité Technique de PV (1)

• Réunion mensuelle à l AFSSAPS
• Instance consultative
• Membres
• président Commission Nationale
• représentants DGS et DH
• responsables de centre ou suppléants
• unité de PV de l AFSSAPS
• Coordonne la collecte des informations
• Tour de table des cas marquants
• ? signal ou alerte
• DO au CRPV ? Biblio cas dans la Base ?
  Présentation au CT ? Décision d un point ou
  enquête

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Le Comité Technique de PV (2)

• Coordonne les enquêtes, les points, les DMI
  assurés par les CRPV
• ? Elaboration des rapports et critiques
  techniques
• Décision différente en fonction du statut de
  l AMM
• AMM nationale (DMI, CN)
• AMM en reconnaissance mutuelle
• AMM centralisée (Variation de type II)
• Décisions d études pharmacoépidémiologiques

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La Commission Nationale

• Présentation des rapports d enquêtes
• (après la réunion de concertation)
• Avis au Directeur de l AFSSAPS pour décision des
  mesures à prendre vis à vis du problème posé par
  le médicament
• Groupes d experts 31 membres
• 4 de droit (DG Santé, INSERM, AFSSAPS, DH)
• membres des CRPV
• experts cliniciens indépendants
• pharmaciens hospitalier et officine
• représentants de l industrie pharmaceutique
• Rôle moins important depuis l Europe ?

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Le Comité des SpécialitésPharmaceutiques

• Commission exécutive
• Participation des responsables d Agence des pays
  membres
• Arbitrage de toutes les décisions
• Envoi de -  rapid alert 
• -  info fax 
• ? Etats membres font l état des lieux dans leur
  pays
• Réunion sur la Safety  Working Party  de PV
• ? discussion des données de chaque pays
• ? prise de mesures réglementaires

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La PV industrielle

• OBLIGATOIRE pour le titulaire de l AMM
  (exploitant)
• Pharmacien responsable nomme un responsable
  qualifié en PV
• Recueillir les EI, (idem CRPV)
• ?Evaluation Bénéfice / Risque
• Satisfaire aux exigences réglementaires PSUR
• 1 tous les 6 mois pendant 2 ans
• 1 tous les ans pendant 3 ans
• 1 tous les 5 ans
• Former et informer le personnel
• Assurer la qualité

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L IMPUTABILITE

• Critères Sémiologiques S
• Critères Chronologiques C(Bibliographie)

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Critères chronologiques
C0 incompatible C2 plausible C1
douteuse C3 vraisemblable
29
Pourcentage de volontaires sains rapportant
chaque symptôme (d après Meyer et coll 1996)
30
Quelques exemples d EI de type B
31
Alimentation/Boisson et risque d effets
indésirables
32
Alimentation/Boisson et risque d effets
indésirables
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Test de dépistage du cancer colique
B
95 90
A
Le test A dépiste 90 cancers à un coût de 1
million de dollars Le test B dépiste 95 cancers à
un coût de 4 millions de dollars, soit 600 000
dollars pour chaque cas de cancer non dépisté par
le test A
Nbr cas/ 104
0
Coût
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d inclusions par rapport aux patients évalués
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Traitements difficiles à étudier par RCT

• 1. Tr considérés comme efficaces par sagesse
  conventionnelle (ex chirurgie des cancers)
• 2. Prévalence faible (ex syndrome de
  Moschowitz)
• 3. Faible morbidité (ex rhume)
• 4. Impact faible (ex pansements)
• 5. Impact trop important (ex ATB et méningite)
• 6. Tr complexes et onéreux (ex programmes et
  management médical)
• 7. Tr exigés pour raison politique (ex SIDA)

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Traitements difficiles à étudier par RCT(II)

• 8. Démotivation probable des praticiens
• 9. Disciplines peu argentées (ex
  physiothérapie)
• 10. Technologies diagnostiques
• 11. Processus d intervention du patient dans les
  soins (ex fin de vie)