Les essais cliniques de phase 3

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Les essais cliniques de phase 3

• Dr Jean-Philippe JAISService de Biostatistique
  et dInformatique Médicale.
• Hôpital Necker-Enfants Malades

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Caractéristiques

• Objectif général confirmer les propriétés
  thérapeutiques d'un nouveau médicament ou les
  nouvelles indications dun médicament existant en
  situation réelle,
• Par rapport à la phase 2
• Essais quasiment toujours comparatifs
• Durées d'exposition au médicament plus prolongées
• Échantillons de patients plus importants (quelque
  dizaines à quelques milliers)
• Essais multicentriques
• Au terme de cette phase
• évaluation pour autorisation de mise sur le
  marché (AMM)

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Objectifs (1)

• Les essais de phase 3 permettent  de 
• faire la preuve de lefficacité thérapeutique
  dun médicament dans les conditions réelles
  dutilisation
• démontrer que le médicament est aussi sinon plus
  efficace que les médicaments ou traitements
  existants
• d'évaluer le rapport risques/bénéfices du
  médicament 
• d'établir des recommandations sur l'utilisation
  du médicament dans des populations à risque
  (interactions médicamenteuses, âge,...) 
• dévaluer lefficacité relative de différentes
  formes galéniques du médicament (formes orales,
  formes injectables, etc).

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Essais defficacité ou de supériorité

• Représente la majorité des essais
• Démontrer la supériorité du nouveau traitement
  par rapport à un traitement de référence ou dun
  placebo (efficacité)
• Approche statistique usuelle
• H0 nouveau traitement inférieur ou égal au
  traitement de référence
• H1 nouveau traitement supérieur au traitement de
  référence

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Essais déquivalence

• Montrer léquivalence de deux médicaments
• 2 formes galéniques différentes
• Génériques
• Molécules appartenant à la même classe
  thérapeutique
• Études de pharmacologie (bio-équivalence)
• Approche statistique
• Définir une zone déquivalence
• H0 les traitements ne sont pas équivalents
• H1 les traitements sont équivalents

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Essais de non infériorité

• Situation fréquente
• Pas de supériorité thérapeutique attendue
• Mais
• Bénéfice individuel (tolérance, qualité de vie)
• Collectif (coût, hospitalisation)
• Approche statistique
• Situation unilatérale de lessai déquivalence
  définie sur le critère defficacité
• H0 le nouveau traitement est inférieur au
  traitement de référence
• H1 le nouveau traitement est égal ou supérieur au
  traitement de référence
• Evaluation des critères secondaires

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Justification des essais en aveugle (insu)

• Eviter les biais liés à la connaissance du
  traitement
• Par le patient (simple aveugle)
• Par le patient et le soignant (double aveugle)
• Pas toujours possible et justifiés
• Traitements chirurgicaux
• Traitements avec des effets secondaires
  caractéristiques
• Essais en cancérologie

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Choix du groupe contrôle

• Groupe contrôle indépendant
• essais en groupes parallèles
• Sujet pris pour son propre témoin
• Essai croisé
• Groupe 1 Traitement A puis B
• Groupe 2 Traitement B puis A

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Choix du critère de jugement

• Critère direct
• Exemple la mortalité en cancérologie
• Critère de substitution (surrogate)
• Critères plus précoces ou plus faciles à évaluer
• Exemple la rechute du cancer
• Remarque un traitement peut influer sur un
  critère de substitution, mais ne pas avoir
  defficacité sur le critère final
• Ex essais AZT en monothérapie chez les patients
  HIV. Effet sur le taux de T4, mais pas sur le
  passage au SIDA maladie.
• Critère subjectif
• Non quantifiable par un instrument de mesure
  objectif
• Douleur, Qualité de vie, échelles en psychiatrie

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Surveillance dun essai thérapeutique

• Comités technique et et externes de surveillance
  (validation des données, surveillance des effets
  indésirables, analyses intermédiaires)
• Inclusion et randomisation
• Suivi des inclusions
• Délivrance des traitements
• Surveillance des patients
• Critères de jugement
• Tolérance
• observance
• Recueil des données
• Evénements indésirables
• Evénements indésirables graves
• Sorties dessai
• Arrêt prématuré de lessai

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Encadrement

• Législatif
• Loi Huriet sur la recherche biomédicale
• Transposition en droit interne de la directive
  2001/20/CE
• Enregistrement des essais cliniques (numéro
  européen EudraCT)
• Déclaration des effets indésirables graves
• Guides des bonnes pratiques