Nuevos f

1
Nuevos fármacos y combinaciones de
antirretrovirales

• VIII Reunión SEIMC
• Grupo de Estudio de Sida
• Córdoba, 29 de octubre de 1999

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Nuevos fármacos antirretrovirales

• ITIAN
• Abacavir
• Adefovir
• Emtricitabina (FTC)
• Tenofovir
• Lodenosina (F-ddA)
• dOTC
• DAPD

• IP
• Amprenavir
• ABT-378
• L-756,423
• Tipranavir
• AG 1776
• BMS-232632
• DMP-450

• ITINN
• Efavirenz
• Delavirdina
• Emivirina
• GW-420867X
• AG 1549
• Calanolide A
• DMP 961
• DMP 963

() ITI análogos nucleótidos
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Abacavir (ABC)

• ITIAN de óptimas propiedades farmacocinéticas y
  buena tolerancia (reacción de hipersensibilidad)
• Efecto sinérgico con AZT, NVP y APV
• Resistencia sólo si múltiples mutaciones
• Eficacia clínica
• Pacientes naïve
• AZT3TCABC IdemIDV (CNA 3005)(50 CVlt50, 48s)
• AZT3TCABCAPV (70 CVlt50 cop/ml, 52 sem)
  Idem en inf.primaria, ?CD4 que sintetizan IL-2
  (Ens. QUEST)
• Pacientes pretratados
• Sustitución de IP por ABC (CNA 30017), no rebote
  de CV
• Rescate ABCAPVEFV (56 CVlt400, 16s, si sens. a
  2-3 F)
• ABCEFVotros resp. modesta (relación con CV
  basal)

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Adefovir (ADV)

• ITI análogo nucleótido con elevada semivida
  intracelular y eliminación renal (nefrotoxicidad)
• Amplio espectro de actividad (VIH, herpesvirus,
  VHB)
• Activo frente a VIH con multirresistencia a ITIAN
  (mutación 151)
• Aumento de sensibilidad, si mutación 184 (estudio
  GS-96-408)
• Eficacia clínica
• Combinaciones con AZT, 3TC, d4T, IDV (resp.
  similar)
• Rescate en multifracaso resp. variable, depend.
  de CV
• ADVEFVABCNFV (ACTG 372B) (45 CVlt500, 16 sem)
• ADVEFVddI5HU (CV indetectable 1/6 pac.)
• ADVEFVotros (67 CVlt500, 24s sólo pac naïve
  para ITINN)

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Otros ITIAN

• Emtricitabina (FTC)
• Perfil de resistencias similar a 3TC, activo
  frente al VIH y VHB
• Mayor potencia que 3TC y dosificación cada 24h
• Tenofovir (TDF) (previo PMPA)
• ITI análogo nucleótido, perfil similar a ADV
  (toxic. renal reversible)
• Añadido a TAR estable, ?CV 0,83 log, 24 sem (CD4
  sin cambios)
• Lodenosina (F-ddA) (interrupción ensayos fase II)
• Similar al ddI, larga semivida intracelular,
  escasas resistencias cruzadas con otros ITIAN,
  estable en medio ácido
• Estudios en combinación con d4TNFV o d4TIDV
• dOTC (BCH-10652)
• Similar al 3TC, selecciona mutación 184, sin
  resistencia fenotípica
• Activo frente a cepas resistentes a AZT, 3TC, SQV
  e IDV
• DAPD
• Activo frente al VHB y VIH resistente a AZT, ddI,
  3TC, ITINN e IP

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Nuevos fármacos antirretrovirales

• ITIAN
• Abacavir
• Adefovir
• Emtricitabina (FTC)
• Tenofovir
• Lodenosina (F-ddA)
• dOTC
• DAPD

• IP
• Amprenavir
• ABT-378
• L-756,423
• Tipranavir
• AG 1776
• BMS-232632
• DMP-450

• ITINN
• Efavirenz
• Delavirdina
• Emivirina
• GW-420867X
• AG 1549
• Calanolide A
• DMP 961
• DMP 963

() ITI análogos nucleótidos
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Amprenavir (APV)

• IP no peptídico bien tolerado, sinérgico con
  ITIAN
• Menor grado de resistencias cruzadas con el resto
  de IP
• 40 vs. gt65 (estudio CNAB 3008)
• Escasa biodisponibilidad oral profármaco
  hidrosoluble VX-175
• Eficacia clínica
• Pacientes naïve
• ABCAPV (70 CVlt50 cop/ml, 60 sem) (Chicago 99)
• AZT3TCAPV (41 CVlt50 cop/ml, 48 sem) (ICAAC
  99)
• Otras combinac AZT3TCABCAPV (70 CVlt50, 52
  sem)
• Tratamiento de rescate ABCAPVEFV (CVlt400, 16
  sem)
• 15 pac. (Eron, Glasgow 98)
• 56 pac, si sens. a 2-3 fármacos (Ait-Khaled,
  Chicago 99)

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Otros IP

• ABT-378 (Lopinavir)
• Potenciación farmacocinética con RTV
  (coformulación ABT-378/r4/1)
• Pac. naïve ABT-378/r3TCd4T (gt75-80 CVlt50,
  36s) (M97-720)
• Pac. pretto. ABT-378/rNVP2ITIAN (67 CVlt400,
  36s) (M97-765)
• L-756,423
• Análogo de IDV, con semivida más prolongada
  (dosificación cada 24h)
• Estudios en marcha en combinación con IDV (2
  ITIAN)
• Tipranavir
• Dificultades de adherencia (síntomas digestivos,
  30 comp/d)
• Activo frente a virus resistentes a RTV e IDV
  (combinación RTVTPV)
• AG 1776 y BMS-232632
• Óptimas propiedades farmacocinéticas y gran
  potencia
• No resistencias cruzadas con otros IP
• DMP-450
• Perfil prometedor por potencia, farmacocinética y
  resistencias cruzadas

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Nuevos fármacos antirretrovirales

• ITIAN
• Abacavir
• Adefovir
• Emtricitabina (FTC)
• Tenofovir
• Lodenosina (F-ddA)
• dOTC
• DAPD

• IP
• Amprenavir
• ABT-378
• L-756,423
• Tipranavir
• AG 1776
• BMS-232632
• DMP-450

• ITINN
• Efavirenz
• Delavirdina
• Emivirina
• GW-420867X
• AG 1549
• Calanolide A
• DMP 961
• DMP 963

() ITI análogos nucleótidos
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Efavirenz (EFV)

• Primer ITINN recomendado como TARGA de 1ª línea
• Eficacia (indep. CV inicial) similar a IP sobre
  CV/plasma y g. linfáticos
• Resistencia cruzada con otros ITINN (mutaciones
  103 y 181)
• Escasos efectos 2os (NO lipodistrofia)
• Eficacia clínica
• 3TCd4TEFV y ddId4TEFV (CVlt50, en 89 y 69
  respect, 24s)
• Mayor eficacia que IDV en TARGA de 1ª línea (DMP
  266-006)
• CVlt50, 48s AZT3TCEFV (90) vs. AZT3TCIDV
  (79)
• Eficacia mayor que los ITIAN (DMP 266-020)
• Sustitución de IP por EFV, no rebote CV (BEGIN,
  MAINTAVIR...)
• Tratamiento de rescate
• 2ITIANEFVNFV(81 CVlt50, 16s,tras fallo a
  ITIAN),ACTG364
• ddIHUEFVNFV (40 CVlt50, 24 sem, tras fallo a
  IP)

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Otros ITINN

• Delavirdina (DLV)
• Combinación óptima con IP (NFV, permite dosificar
  DLV-BID) o ITIAN
• Emivirina, EMV (MKC-442)
• Más potente que NVP, sinérgico con AZT,
  interacciones con NFV
• Selecciona mutac. 103, probable resistencia
  cruzada con otros ITINN
• Pac. naïve para IP e ITINN ddId4TEMV (82
  CVlt400, 16 sem)
• GW 420867X y AG 1549 (S-1153)
• Umbral de resistencias más alto que otros ITINN
• Activos frente a virus con mutación 103 aislada
• Calanolide A
• ITINN natural activo frente a VIH resist a AZT y
  con mutac 103 y 181
• Cruza la barrera hematoencefálica y se concentra
  en el tejido linfático
• DMP 961 y DMP 963
• ITINN de 2ª generación, diseñados frente a virus
  con mutación 103
• Menos unión a proteínas/plasma y resistencias más
  tardías que EFV

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Nuevos fármacos antirretrovirales (Cont)

• Inhib. de la integrasa
• Zintevir

• Inhib. de la fusión
• T-20
• Actinohivina
• SJ-3366
• AMD-3100
• TAK-779
• FP-21399
• PRO 542

• Inmuno-
• moduladores
• Interleucina-2
• Remune
• GM-CSF
• Interferón ?
• Hidroxiurea
• Ác. micofenólico

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Inhibidores de la fusión

• Actúan sobre células aún no infectadas
• No biodisponibilidad oral (tto. IV, SC)
• Pueden constituir un complemento del TAR
  clásico
• T-20 (50 mg/12h SC resto del TAR)
• Inhibe la fusión del VIH a la membrana celular
  mediada por gp41
• 53 ?CV gt1 log y/o CVlt400, 16s en pac
  multitratados (ICAAC99)
• Aumento paradójico y transitorio de CV en las
  primeras 24h de tto.
• AMD-3100
• Bloqueo selectivo del receptor de quimioquinas
  CXCR-4
• Inhibe el virus X4 (fenotipo IS)
• TAK-779
• Inhibe los receptores de quimioquinas CCR5
• FP-21399 (administración IV cada 2-4 sem TAR
  previo)
• 6/19 pac. CVlt25 cop/ml, 48 sem (Chicago99)

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Otros fármacos antirretrovirales

• Inhibidores de la INTEGRASA (Zintevir AR 177)
• Difícil desarrollo farmacológico, administración
  IV y buena tolerancia
• Inmunomoduladores
• Interleucina-2 (Tto intermit. SC/12h x5d, cada
  6-8 sem TARGA)
• Aumento marcado de CD4/sangre y g. linfáticos,
  52 sem ( CV)
• Reducción del pool de células CD4 en reposo con
  infec. latente ...pero recidiva virológica rápida
  al suprimir el tto.
• Hidroxiurea
• Aumenta los niveles intracelulares de ddI (por ?
  d-ATP) y favorece la apoptosis de las células
  infectadas (por ? activación de CD4)
• Indicaciones rescate, intensificación, infección
  primaria
• Combinaciones con ddI y d4T (otras ABCADVHU,
  Chicago99)
• Pac. naïve ddId4THUNFV ( 90 CV indetect, 8
  sem)
• Resist. a IP ddIHUEFVIDVRTV (?CV 1,7 log, 6
  meses)