NUEVOS ANTIBIOTICOS JUAN VILLENA VIZCARRA HNGAI UNMSM Todos

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NUEVOS ANTIBIOTICOS

• JUAN VILLENA VIZCARRA
• HNGAI UNMSM

2
Por qué?

• Por el incremento de la resistencia.
• Multirresistencia.
• Para lograr tratamientos más eficaces.
• Mejorar la farmacocinética.
• Disminuir los efectos secundarios.
• Disminuir las interacciones.

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NUEVOS AGENTES ANTIMICROBIANOS
4
INTRODUCCION DE NUEVAS CLASES DE
ANTIMICROBIANOS
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Viejas y Nuevas Familias de Antibióticos

• Nuevos Betalactámicos
• Nuevos Glucopéptidos y Glicolipopéptidos
• Lipopéptidos cíclicos Daptomicina
• Glicilciclinas Tigeciclina
• Oxazolidinonas Linezolid
• Estreptograminas Quinupristina-Dalfopristina
• Polimixinas Colistina MS

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NUEVOS BETALACTAMICOS
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NUEVAS CEFALOSPORINAS

• Ceftobiprole
• Es el primer betalactámico con actividad frente
  al MRSA.
• Cefalosporina de amplio espectro con actividad
  frente a MRSA, VISA, VRSA.
• Actividad bactericida frente a MRSA por su
  afinidad por la PBP2a

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NUEVAS CEFALOSPORINAS

• Ceftobiprole
• En estudio de infecciones complicadas de piel y
  tejidos blandos no existe diferencias en las
  tasas de curación 93.3 vs 95.5 comparando
  Vancomicina vs Ceftobiprole
• Ceftobiprole puede jugar un papel en el
  tratamiento de las infecciones graves por S.
  aureus.

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14
CARBAPENEMS
GRUPO 1 NO ACTIVO CONTRA GRAM(-)
NO FERMENTADORES GRUPO 2 ACTIVO CONTRA
GRAM (-) NO
FERMENTADORES GRUPO 3 ACTIVO CONTRA Staf. MR
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ERTAPENEM

• Su uso en múltiples estudios
  SMART, Carmeli, Goff han
  mostrado que NO selecciona P. aeruginosa
  carbapenem-Resistente.
• Antibiótico de elección en Enterobacteriaceas
  multiresistentes productoras de BLEE , AmpC y
  Cipro R.
• Mayor costo-efectividad que otras opciones
  terapéuticas

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ERTAPENEM

• Carbapenem parenteral -IV, IM-
• Bactericida
• Parámetro de eficacia T/CIM
• Vida media 4 horas. Una administración diaria

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ERTAPENEM

• Espectro Gram , Gram - ( Mero) y anaerobios(lt
  Mero)
• Muy baja actividad sobre Pseudomonas,
  Acinetobacter b, Enterococo, SAMR, S.
  maltophilia

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ERTAPENEM

• Eliminación principalmente renal(80)
• Dosis recomendada 1 gramo/ día
• Forma IV debe administrarse en una infusión en
  30 minutos

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ERTAPENEM

• Se requiere reducción de la dosis a 500 mg/día en
  pacientes con clearence de creatinina lt 30

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ERTAPENEM

• Efectos adversos diarrea, náuseas, elevación de
  transaminasas.
• Incidencia de convulsiones mas baja que para
  Imipenem

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DORIPENEM

• Más actividad intrínseca que otros carbapenems
  en
• Enterobacterias productoras de BLEEs y AmpC
• P. aeruginosa
• Acinetobacter spp
• Otros no fermentadores
• Estreptococos resistentes a penicilina
• Aprobado en USA en neumonía nosocomial

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26
DORIPENEM

• Doripenem es al menos igual de eficaz que
  meropenem para el tratamiento de infecciones
  intraabdominales complicadas
• El Doripenem es tan eficaz y bien tolerado como
  el Imipenem en pacientes con NAVM
• Menor porcentaje de aparición de resistencia en
  P. aeruginosa y K. pneumoniae en los
  pacientes tratados con doripenem

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Lenapenem (BO-2727)

• Es el mas activo del grupo contra estafilococo
  meticilinoresistente
• Mas estable que imipenem y meropenem a DHP-1
  pero menos que biapenem
• Buena afinidad por PBP2 y PBP3, incluso PBP2 de
  Staf

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CS-834

• El primer carbapenem oral sintetizado.
• 16 a 20 de unión a proteínas
• Es mas activo que imipenem contra Neisseria,
  Bordetella, Haemophilus
• Activo contra S. pneumoniae peni-resistente
• Prácticamente inactivo contra P. aeruginosa

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NUEVOS GLICOPEPTIDOS Y GLICOLIPOPEPTIDOS
30
NUEVOS GLICOPEPTIDOS SEMISINTETICOS
GLICOLIPOPEPTIDOS

• Dalbavancina
• Oritavancina
• Telavancina

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DALBAVANCIN

• Glicolipopéptido semisintético derivado de la
  teicoplanina (glicopeptido de segunda generación)
• Inhibe la síntesis de la pared celular
• In vitro parece ser más activo que vancomicina,
  teicoplanina, quinupristina/dalfopristina contra
  todos los estafilococos spp.

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DALBAVANCIN

• Excelente actividad frente a bacterias
  grampositivas. In vitro inhibe gt 98 de gram
• Activo frente a MRSA (MIC50) 0.06 mcg/ml.
• Mantiene una buena CMI frente a VISA y a S.
  aureus resistentes a Linezolid.

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DALBAVANCIN

• T ½ largo 6-10 días. 1d/s? dosis semanal
• Dosis 1000 mg día 0 y 500 mg/día 8
• Reacciones adversas más frecuentes candidiasis
  oral, diarrea, estreñimiento y reacción febril

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LIPOPEPTIDOS CÍCLICOS
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DAPTOMICINA

• Lipopéptido cíclico. Activo únicamente frente a
  grampositivos.
• En presencia de iones calcio se une a la membrana
  citoplasmática de los gram, la despolariza y
  ejerce una acción bactericida rápida y un efecto
  postantibiótico prolongado.
• Aprobado (FDA 2003, EMEA 2006) para infecciones
  de piel y tejidos blandos y bacteriemia por S.
  aureus con o sin endocarditis.

36
DAPTOMICINA

• Dosis
• 4 mg/Kg/día en infecciones de piel y tejidos
  blandos (7-14 días).
• 6mg/Kg/día bacteriemia por S. aureus
• En endocarditis (4-6 semanas)

37
DAPTOMICINA

• Ajustar dosis si DC lt30 mL/min
• No interacciona a nivel de CYP-3A4.
• No esta indicada en el tratamiento de neumonía
  dado que la daptomicina es inhibida por el
  surfactante pulmonar

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DAPTOMICINAEfectos secundarios e interacciones

• Elevación de la creatinfosfoquinasa, monitorizar
  CPK y clínica de mialgias o debilidad muscular
• Neuropatía periférica
• Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
• Suspender estatinas

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ESPECTRO

• Neumococo penicilin- resistente
• Estafilococo meticillin-resistente.
• Estafilococo vancomicin-resistente
• Cepas resistente a Linezolid, Synercid

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.
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45
GLICILCICLINAS
46
TIGECICLINAPrimera de una nueva clase de
tetraciclinas

• Glicilciclinas
• Derivada de la minociclina
• Desarrollada para eludir los mecanismos de
  resistencia frente a tetraciclinas
• Bombas de eflujo (Tet A E y K)
• Protección ribosomal (Tet M)
• Mayor afinidad por la diana

47
TIGECICLINA

• Gran volumen de distribución
• Buena penetración en líquidos y tejidos
  vesícula-pulmón-hueso- sinovial. En biocapa mejor
  que vancomicina y linezolid
• Eliminación principalmente por heces
• Vida media 42 horas

48
TIGECICLINA

• No se ajusta dosis en Insuficiencia renal
• Disminución de depuración sistémica y aumento de
  vida media en pacientes con Hepatopatía Child
  B-C
• No tiene interacciones significativas

49
TIGECICLINAón

• Inhibe la síntesis proteica
• Se une a la subunidad 30S del ribosoma
• Al lugar A
• Bloquea la fijación del aminoacil - ARNt
• Bacteriostático
• Prolongado efecto postantibiótico

50
TIGECICLINAEspectro

• Amplio espectro
• Grampositivos
• Gramnegativos
• Bacterias anaerobias
• M. cheloneae, M. abscesus y M. fortuitum
• Bacterias atípicas
• Infecciones mixtas

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TIGECICLINAEspectro

• Grampositivos
• Staphylococcus spp incluyendo MRSA
• Streptococcus spp
• Enterococcus spp incluyendo EVR
• Gramnegativos
• Enterobacterias
• E. coli, Klebsilla spp, Enterobacter spp, etc
• Productores de BLEE, AmpC, carbapenemasas
• Bacilos gramnegativos no fermentadores
• A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia

52
TIGECICLINA

• No sirve para
• Pseudomonas
• Burkholderia
• Micobacterias de crecimiento lento
• Otros bacilos gram negativos
• Proteus, Providencia, Morganella

53
TIGECICLINAIndicaciones aprobadas

• Elección cuando haya
• Presencia de bacterias resistentes a otros
  antimicrobianos (nosocomiales)
• Terapia dirigida microbiológicamente
• Terapia empírica/situación epidemiológica del
  hospital
• Fracasos terapéuticos con otros antimicrobianos
• Intolerancia y alergia a otros antimicrobianos.

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TIGECICLINA

• APLICACIONES CLÍNICAS
• Sepsis intrabdominal
• Infecciones severas de piel y partes blandas
• Neumonía adquirida en la comunidad (NAC) que
  requiere internación
• Neumonía intrahospitalaria (NIH) sin riesgo de P.
  aeruginosa, en tal caso se puede combinar con
  amikacina, ceftazidima o PIP/TAZO

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57

• Infecciones por A. baumannii
• Mayor mortalidad derivada de infecciones por
  cepas de sensibilidad intermedia a tigeciclina
  (CMI gt2 mg/L y lt8 mg/L) que sensibles.
• Aparición de resistencia en una cepa
  inicialmente sensible después de 14 días de
  tratamiento.
• Persistencia de bacteriemia después del
  tratamiento.

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TIGECICLINA

• Principales efectos adversos
• Nauseas- vómitos
• Diarrea

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TIGECICLINA

• Dosis y administración
• Infusión IV en 30-60 minutos
• Dosis de carga inicial de 100 mg, luego 50 mg
  cada 12 horas
• Pacientes con Child- Pugh C 25 mg cada 12 horas
• Presentación amp de 50 mg

60
OXAZOLIDINONAS
61
LINEZOLID EPEREZOLID RANBEZOLID
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LINEZOLID

• 2000 aprobado por FDA

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LINEZOLID

• Primer antibiótico con nuevo mecanismo de acción
  en 30 años
• OXAZOLIDINONAS
• Inhibe la síntesis proteica
• Acción sobre Cocos ( Leve actividad sobre
  anaerobios y atípicas )
• Bacteriostático salvo para Neumococo
• Acción tiempo dependiente (T/CIM - AUC/CIM)

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LINEZOLIDFarmacocinética

• Absorción
• Biodisponibilidad 100. Oral EV
• Farmacocinética lineal
• T1/2 5 7 h
• Distribución
• Fijación proteica baja 31
• Buena penetración en tejidos bien irrigados
• Volumen de distribución 40 50 L
• Eliminación
• Renal y no renal (no ajuste en insuficiencia
  renal)

65
LINEZOLID

• Distribución generalizada en tejidos bien
  perfundidos pulmón-piel-SNC- hueso
• Metabolismo hepático
• No se requiere ajuste de dosis en pacientes
  ancianos- I Renal

66
LINEZOLID
67
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70
Actividad antibiótica
Moellering R. Linezolid The First Oxazolidinone
Antimicrobial Ann Intern Med. 2003138135-142
Carmona P. et al . Papel de linezolid en
terapéutica antimicrobiana. Enferm Infecc
Microbiol Clin 200321(1)30-41
71
LINEZOLID

• ESPECTRO
• Neumococo penicilina- resistente
• Estafilococo meticilina-resistente.
• Estafilococo vancomicina-resistente
• Enterococo vancomicina-resistente

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LINEZOLID

• INDICACIONES
• Tratamiento de reserva para infecciones
  DOCUMENTADAS
• Infecciones graves por Gram () resistentes a
  glucopéptidos y otros ATB (EVR, VISA, SAMR)
• Tratamiento de enfermedad VO cuando no hay otra
  opción, o en forma secuencial
• No hay evidencia suficiente para recomendar en
  Osteomielitis-Endocarditis-Meningitis-Infecciones
  por micobacterias

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LINEZOLID

• Dosis 600 mg cada 12 horas
• Presentación
• Solución inyectable EV 2 mg/ml (300 ml)
• Comprimidos recubiertos de 400 y 600 mg
• Suspensión oral

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Controversias en Uso Clínico

• Endocarditis
• Staphylococcus aureus methicilin S
• Altas dosis?
• Osteomielitis
• Linezolid / Cefazolina / Placebo
• Staphylococcus aureus methicilin S
• Linezolid / Vancomicina S.aureus methicilin R
• Meningitis
• Penetración 38 (?)
• Conejos ? PNCS y PNCR Neumococo
• Mycobacterias
• España M. bovis en HIV ()

75
LINEZOLID

• Efectos adversos
• Sindrome serotoninergico.
• Depresión medular, anemia, plaquetopenia ( 2º
  semana).
• Síndrome carcinoide, neuropatía periférica,
  neuropatía óptica.
• Leve inhibición de la MAO no se aconseja con
  alimentos que contengan tiramina.

76
LINEZOLID

• INHIBIDOR REVERSIBLE DE MAO A Y MAO B
• No puede administrarse junto con pseudoefedrina,
  fenilpropanolamina, fenilefrina, tiramina,
  amitriptilina, cocaína, anfetaminas, efedrina,
  fluoxetina, imipramina, litio, nortriptilina,
  meperidina, sertralina, trazodona
• Comer con cuidado quesos estacionados,
  embutidos, carnes conservadas, pickles, banana,
  cerveza, salsa de soja, chucrut, etc

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ESTREPTOGRAMINAS
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QINUPRISTINA-DALFOPRISTINA (Synercid)

• Dos drogas (estreptograminas) se unen en una
  proporción 3070.
• Sinergia Actividad bactericida in vitro 8 16
  veces mayor que la suma de ambos para bacterias
  G(). Pero no son bactericidas para todas las
  cepas y especies
• Dalfopristina inhibe la fase precoz de la
  síntesis de proteínas a nivel ribosómico y la
  quinupristina inhibe la fase tardía

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QINUPRISTINA-DALFOPRISTINA (Synercid)

• Eliminación biliar (80), no precisa ajuste de
  dosis en IR.
• Inhibe el CYP3A4 y puede aumentar la
  concentración sérica de diversos fármacos.
• Efectos secundarios artralgias, mialgias,
  nauseas, hiperbilirrubinemia, rash, cefalea,
  prurito

80
QINUPRISTINA-DALFOPRISTINA (Synercid)

• Activa frente a microorganismos grampositivos
  MSSA , MRSA, VISA y VRSA.
• T ½ 1-3 horas.
• Dosis 7.5 mg/Kg/ 8 horas (en perfusión de 60 min,
  para evitar toxicidad local, mejor utilizar vía
  central).
• Acción bacteriostática tiempo-dependiente y EPA
  prolongado.

81
ESPECTRO

• S. pneumoniae penicilina- resistente
• Estafilococos meticilina-resistente
• Estafilococos vancomicina-resistente
• Enterococos vancomocina-resistente excepto E.
  faecalis

82
ESPECTRO

• Susceptibilidad para G()
• Staf. spp, Strep. spp (excepto neumococo)
• Susceptible lt1 ug/ml
• Intermedio 2 ug/ml
• Resistente gt4 ug/ml
• Enterococo faecalis es resistente,
• gt E. faecium son sensibles (VRE)

83
Uso Clínico

• Bacteriemia por Staf. relacionada a CVC
• Infecciones por E. faecium resistente a
  Vancomicina
• Infecciones de piel y tejidos blandos vs oxa,
  cefal y vanco c/s aztreonam
• Neumonía IH Aztreonam o imipenem Q/D o
  vancomicina

84
DOSIFICACIÓN
SYNERCID 7,5 mg / kg cada 8 - 12 horas IV
85
POLIMIXINAS
86
COLISTINA resurreción en el siglo XXIQué
hizo necesario el revivir de las polimixinas?

• Multirresistencia de BGN (NF) a todos los ATB
  incluyendo carbapenemes
• Ps. aeruginosa
• Complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus
• Futuro en enterobacterias?

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COLISTINA propiedades

• Es soluble en agua, sangre y en las membranas
  lipídicas humanas y bacterianas desestabiliza la
  membrana celular bacteriana.
• Forma farmacéutica metansulfonato sódico la
  sulfometilación hace menos tóxica a la colistina
  pero a su vez menos activa.

Moreno López M y Dámaso A. Medicamenta (1973)
509 177 Li J et al. AAC (2003) 47 1364
88
COLISTINA MS espectro antibacteriano

• Activa sobre 99 de K.pneumoniae, Enterobacter
  spp, E.coli, Ps.aeruginosa y Acinetobacter spp(1)
  y 90 de S.maltophilia
• No presenta actividad sobre gram positivos.
• No presenta actividad sobre anaerobios
• Es inactiva sobre Serratia spp, Proteus spp,
  Morganella morganii, Providencia spp,
• (1) Acinetobacter spp. los resultados in vitro
  no se correlacionan con la respuesta clínica

89
COLISTINA MS actividad anti-endotóxica

• Interactua sobre el lípido A (endotoxina) y
  demuestra inhibir la acción de la misma en la
  activación del complemento y la producción de
  interferon, TNF e interleuquina.
• En animales demostró inhibir la CID y el shock
  endotóxico
• Estos datos son muy importantes en pacientes
  internados en UCI

Craig WA et al. Infec Immun (1974) 10
287 Wispelwey B at al. Infec Immun (1989) 57
2559 Corrigan JJ at al. Pediat Res (1986) 20 237
90
COLISTINA

• Puede adminitrarse por via IM o IV
• Se une en muy baja proporción a proteínas séricas
  (15)
• La concentración en tejidos es muy variable y es
  reducida su concentración en pulmón

Reed M et al. J Clin Pharmacol (2001) 41 645
91
COLISTINA

• No experimenta metabolismo importante.
• Se excreta únicamente por vía renal recuperándose
  cerca del 80 de la dosis (importancia para el
  empleo en IU)

Reed M et al. J Clin Pharmacol (2001) 41 645
92
COLISTINA - MS

• La penetración en el LCR ha sido considerada
  pobre (empleo previo de sulfato de colistina)
• Estudios recientes demuestran que a la dosis de
  80 mg IV alcanza luego de 1 h, 1.25 mg/L en el
  LCR. Significa 3-4 veces la CIM de cepas
  sensibles. Varios estudios han demostrado éxito
  por la vía IV
• Se recomienda que si el valor de CIM es gt1 mg/L
  se use en conjunto la vía IV e intratecal

Vasen W et al. J Clin Microbiol (2000) 38
3523 Jimenez Mejías ME et al. Eur J Clin Mic
Infec Dis (2002) 21 212
93
COLISTINA - MS

• Su actividad es concentración dependiente.
• Se observa actividad bactericida a partir de las
  3 h
• CO-MS requiere concentraciones séricas 4 veces
  superiores a la CIM para producir muerte total
  bacteriana.
• Presenta efecto post antibiótico de 3 a 4 h
  frente a cepas sensibles
• Li J et al. AAC (2001) 45 781

94
COLISTINA MS dosificación recomendada

• En pacientes con función renal normal la dosis
  recomendada es de 2.5 a 5 mg /kg/día (en obesos
  según peso ideal) de acuerdo a la severidad de la
  infección.
• La dosis diaria puede dividirse en 2- 4.
• Se recomienda efectuar inyecciones lentas (3-5
  minutos). Si se hace infusión continua la mitad
  en inyección lenta y a la hora el resto en 22
  horas.
• Linden P et al. CID (2003) 37 154

95
COLISTINA dosificación en insuf. renal

• 70 a 80 de la droga se excreta en forma activa
  por el riñon ajustar en la I. renal para evitar
  toxicidad.
• Creatininemia de 1.3 a 1.5 2.5 a 3.8 mg /k
  /día, en 2 dosis
• En IR moderada creatininemia de 1.6 a 2.5,
  dosis única diaria de 2.5 mg / kg
• Con IR severa en lo posible evitar (creatininemia
  de 2.6 a 4 mg/dL) 1 mg / kg cada 36 horas

96
CONCLUSIÓN

• En los últimos años se han desarrollado 6 nuevos
  antibióticos activos frente a bacterias
  grampositivas
• Uno de estos fármacos es un antibiótico de
  síntesis completamente nuevo (linezolid).
• Otro es un lipopeptido cíclico, derivado
  semisintético de una especie de Streptomyces
  (daptomicina).
• El resto consiste en modificaciones de
  tetraciclinas (tigeciclina), glucopéptidos
  (dalbavancina y telavancina) o cefalosporinas
  (ceftobiprole).

97
CONCLUSIÓN

• Lo más relevante de estos antibióticos es su
  actividad frente a organismos grampositivos,
  incluidos Staphylococcus aureus resistente a la
  meticilina, S. aureus con sensibilidad intermedia
  a la vancomicina, y enterococos sensibles y
  resistentes a la vancomicina.
• Alguno de ellos (tigeciclina y ceftobiprole)
  posee, además, actividad frente a bacterias gram
  (-)
• Cuatro de ellos (daptomicina, dalbavancina,
  telavancina y ceftobiprole) poseen un efecto
  generalmente bactericida.

98
CONCLUSIÓN

• Todos estos antibióticos se administran por vía
  intravenosa en infusión continua, aunque
  linezolid, debido a su excelente
  biodisponibilidad, puede también administrarse
  por vía oral.

• Estos antibióticos se eliminan,
  predominantemente, por vía renal (daptomicina,
  dalbavancina, telavancina y ceftobiprole) o
  hepática (linezolid y tigeciclina).

99
CONCLUSIÓN

• Las dosis recomendadas para el adulto son muy
  variadas (de 100 a 1.500 mg/día), con intervalos
  que van desde las 12 h (linezolid, tigeciclina y
  ceftobiprole), 24 h (daptomicina y telavancina) o
  7 días (dalbavancina).

100
CONCLUSIÓN

• Los índices farmacodinámicos que se correlacionan
  con eficacia terapéutica, teniendo en cuenta
  siempre la fracción libre del antibiótico, es la
  tasa área bajo la curva/concentración mínima
  inhibitoria (CMI) (linezolid, tigeciclina,
  daptomicina, dalbavancina y telavancina).
• O el tiempo en que la concentración sérica del
  antibiótico supera la CMI del patógeno
  (ceftobiprole).

101
CONCLUSIÓN

• El ertapenem resulta tan eficaz como la
  combinación de ceftriaxona y metronidazol para el
  tratamiento de las infecciones intraabdominales.
  No activo contra Pseudomonas a.
• El doripenem es un nuevo carbapenem con una
  actividad in vitro excepcional frente a P.
  aeruginosa.
• El uso de CO-MS se debe restringir a infecciones
  en las que se haya comprobado su eficacia NAV,
  Sepsis abdominal ( un anaerobicida), IU, heridas
  quirúrgicas.
• CO-MS IV solo está recomendada con documentación
  bacteriológica, de cepas MR de BGN con
  sensibilidad comprobada, si es posible por CIM

102
Saludos totales
GRACIAS