CIRROSI DI Morgagni-Laennec

1
La cirrosi epatica da HBV, una lunga storia di
uomini, Virus, cofattori e farmaci Prof. E.
SagnelliDipartimento di Medicina Pubblica - SUN
2
Giambattista Morgagni
La cirrosi epatica è stata descritta nel 1761 In
alcuni esami anatomici aveva trovato un fegato
più piccolo e più duro del normale, di colorito
giallastro anziché rosso scuro, con una
superficie irregolare, formata da noduli più o
meno grossi, separati da lamine biancastre. 

• 1761 De sedibus, et causis morborum per anatomen
  indagatis (Libro III, Delle malattie del ventre,
  Lettera XXXVIII, DellIdropisia ascite, della
  Timpanite, dellIdropisia del peritoneo e di
  altre idropisie dette saccate)

3
René Théophile Hyacinthe Laennec

• Termine cirrosi volgarizzando i termini greci
  Skirròs che significa duro, fibroso e Kirrhós',
  che significa giallo, dal colore che il fegato
  assume nella cirrosi detta oggi di
  Morgagni-Laennec.

Segnalazione XXV, dellauscultazione mediata, 1819
4
(No Transcript)
5
In 1963, in his most famous discovery, he
identified the virus that causes Hepatitis B, a
frequently fatal disease often transmitted
through blood transfusions. He found an antigen
for the disease in the blood of Australian
aborigines, which led to the development of a
safe and effective vaccine. The association of
the Australian antigen with acute hepatitis B was
subsequently demonstrated and led to the
development of specific tests for the
identification of HBV infection.

• 1976 Nobel Prize in Medicine

Blumberg B S, Alter H J. A new antigen in
leukemic serum. JAMA. 1967191541546. Blumberg
B S. Australia antigen and the biology of
hepatitis B. Science. 19771971725. Prince A M,
Ikram H, Hopp T P. Hepatitis B virus vaccine
identification of HBsAg/a and HBsAg/d but not
HBsAg/y subtype antigenic determinants on a
synthetic immunogenic peptide. Proc Natl Acad Sci
USA. 198279579582.
6

• Histologic
• Bridging fibrosis
• Ishak 3/6 - 4/6
• Metavir 3/4
• Cirrhosis
• Ishak 5/6 - 6/6
• Metavir 4/4

Ishak KG, et al. J Hepatol. 199522696-699.
Bedossa P, et al. Hepatology. 199624289-293.
7
Ampio spettro morfologico

• Cirrosi iniziale early cirrhosis.
• Cirrosi settale incompleta.
• Cirrosi completa attiva/inattiva.
• Cirrosi micro/macronodulare.

8
In 1997, Rizzetto Mario detected a new antigen in
serum samples of patients with severe chronic
liver disease
The delta antigen was subsequently shown to be a
core protein of a defective virus, which has been
classified as HDV. HDV is defective in that
it requires HBV to replicate. Prevention of
HBV infection prevents HDV transmission and the
associated morbidity and mortality. In the late
1980s, studies of patients with non-A, non-B
hepatitis led to the discovery and development
of serologic assays for HCV and HEV.

Reyes G R, Purdy M A, Kim J P, Luk K C, Young L
M, Fry K E, Bradley D W. Isolation of a cDNA
clone from the virus responsible for enterically
transmitted non-A, non-B hepatitis. Science.
199024813351339. Rizzetto M, Canese M G, Arico
J, Crivelli O, Bonino F, Trepo C G, Verme G.
Immunoflourescent detection of a new
antigen-antibody system (delta-antidelta)
associated to the hepatitis B virus in the liver
and serum of HBsAg carriers. Gut.
1977189971003. Choo Q L, Kuo G, Weiner A J,
Overby L R, Bradley D W, Houghton M. Isolation of
cDNA clone derived from a blood-borne non-A,
non-B viral hepatitis genome. Science.
1989244359362.
9
Chronic Hepatitis B in Italy
Factors Associated With Cirrhosis
Variable Crude OR (95 CI) Adjusted OR (95 CI) P-value
Age gt52 years 3.53 (2.684.65) 3.81 (2.795.21) lt0.001
Gender Male 1.59 (1.162.17) 1.22 (0.831.79) 0.3
HBeAg Positive 0.94 (0.611.44)
Anti-HDV Positive 2.22 (1.433.45) 2.46 (1.504.0) lt0.001
Anti-HCV Positive 2.01 (1.253.22) 1.83 (1.063.16) 0.03
Anti-HIV Positive 0.94 (0.312.89)
Alcohol intake Abstinent 4 drinks/day gt4drinks/day 1.60 (1.212.10) 2.80 (1.754.47) 1.11 (0.811.51) 2.54 (1.474.39) 0.5 0.01
BMI(kg/m2) gt23 1.74 (1.252.42) 1.64 (1.132.38) 0.001
Stroffolini, Almasio, Sagnelli, Mele, Gaeta, J.
Med. Virol. 2009
Pts with HCC were excluded from the analysis.
10
Giusti , 91 5217 Casi
Sagnelli, 02 9995 Casi
6
4
3
5.5 HDV
9
31.3
10.7
11
3.3
49
20
47.2
Altro Autoimmune 1 PBC 1 Emocromatosi 1
HBVHCV 1 HBVAlcool 1 HBVHCVAlcool 1
Epatiti croniche (Istologia) osservate nel
decennio 79-89
11
Temporal trend of HBsAg prevalence among chronic
hepatitis cases in Italy

1 Giusti G, Ruggiero G, Galanti B, Piccinino F,
Sagnelli E, Gallo C. Hepato-gastroenterology
19833012630. 2 Giusti G, Sagnelli E, Gallo
C, Piccinino F, Galanti B, Gaeta GB.
Hepatogastroenterology 199441397400. 3
Stroffolini T, Sagnelli E, Mele A, Craxy A,
Almasio P. Dig Liver Dis 20043682933.
T. Stroffolini, Digestive and Liver Disease 37
(2005) 622627
12
HBeAg/anti-HBe
534 casi (1975-1985) Giusti, Sagnelli 1991
834 casi (1992-1997) Gaeta, Giusti, 1997
1255 casi (2001) Sagnelli, Mele, Stroffolini,
Almasio 2002
13

Smedile, 83 Sagnelli, 92 Sagnelli, 97 Gaeta, 00 Sagnelli, 02
N HBsAg 822 1556 996 834 902
Anno 1978-1981 1987 1992 1997 2001
14
CHRONIC HEPATITIS B
5-year cumulative incidence of cirrhosis
38
17
13
8
Fattovich G, J Hepatol 2008
15

NATURAL HISTORY OF HBV CIRRHOSIS
x
5-year rate of decompensation
16 5-year survival
86 5-year survival after
decompensation 28
G. Fattovich, Seminars Liver Disease 2003
16
PROGNOSTIC FACTORS OF SURVIVAL IN CIRRHOSIS B
Reference Variable
De Jong 1992 Eurohep 1997 Eurohep 1998 HBeAg loss ALT normal HBsAg loss
ALT normalization
HBsAg loss
100
100


80
80
no ALT normalization
60
60
no HBsAg loss
40
40
20
20
0
0
0
12
24
36
48
60
0
84
168
months
months
Hepatology 1997 26 1338-1342 Am J Gastroenterol
1998 93 896-900
17
HOW, WHOM and WHEN TO TREAT and WHAT STRATEGY
Liver Disease Stage (Ishak)
mild moderate
severe cirrhosis
decompensated S0-S1 S2 S3
S4 S5 S6
PEG-IFN
NA
ELEVATED ALT ANY ALT HBeAg pos
HBV-DNA gt20.000IU/mL
gt200 IU/mL HBeAg neg HBV-DNA gt
2.000 IU/mL
gt200 IU/mL
Consider Treatment
TREAT
AISF-SIMIT Stresa 2008
18
INF in HBeAg positive chronic hepatitis reduces
progression to cirrhosis and HCC
15 years follow-up after therapy
76
51,7

33,7
17
12,5
3
2,7
0,3
Lin SM, et al. J Hepatol. 2007 Jan46(1)
19
Patients with cirrhosis respond just as well to
IFN than those without
Response rates
Cirrhosis
Non-Cirrhosis
HBeAg
P-value
Niederau et al 63 47 ns D Lau et al
59 24 0.01 van Zonneveld et al
50 29 0.034 Lin et al 39 35 ns Cooksley
Peg IFN?2a 48 35 ns Buster Peg
IFN?2b 33 14 0.02 Papatheodoridis et
al - 28 27 ns Brunetto et al -
26 18 ns Cooksley Peg IFN?2a - 40 45 ns
If there is no contraindication, IFN can be
considered as the first-line agent for patients
with compensated HBV cirrhosis
modified after Chu and Liaw Sem Liver Dis 2006
20

• Possibile rimodellamento e regressione della
  fibrosi con persistenza della nodulazione e
  delle anomalie vascolari.
• Desmet VJ, et all. Cirrhosis reversal a duel
  between dogma and myth J Hep 40860-67 2004
• Panta rhei, ouden menei! (Eraclito di Efeso) may
  perhaps became accelerated iatrogencally in the
  future

21
HBeAg positivi o negativi
Cirrosi compensata

• PEG-INF o IFN nei pazienti senza storia di
  scompenso , senza imminente rischio di scompenso
  e senza segni di ipertensione portale, in
  particolare se giovani, HBeAg positivi e con
  predittori di risposta favorevole (HBV-DNA
  lt2.000.000UI/mL, ALT elevate, genotipo HBV non D)
  (BII).
• INF può indurre esacerbazioni epatitiche (CIII).
• NA possono essere presi in considerazione in
  tutti i pazienti.
• Le opzioni sono (BIII)
• monoterapia con ETV,
• monoterapia con TDF
• monoterapia con LdT se HBV-DNAlt2.000.000IU/mL
  (BIII).

Le combinazioni di NAs vanno prese in
considerazione se vi è rischio di scompenso, per
ridurre lo sviluppo di resistenze in presenza
di elevati livelli di HBV-DNA.
22
(No Transcript)
23
Terapia dellAscite non complicata

• Dieta iposodica (sale 88 mmol/die, 2000mg/die).
  Una maggior sodio restrizione non è indicata.
• Diuretici
• -antialdosteronici
• -diuretici dellansa
• Paracentesi.

24
Ascite moderata terapia diuretica

• Prima scelta antialdosteronico (spironolattone
  100-400 mg/die), si può associare furosemide
  (40-160 mg/die).
• Importante monitoraggio del calo ponderale per
  prevenire linsufficienza renale non gt 0.5
  Kg/die (no edemi periferici) e non gt 1 Kg/die (se
  edemi).
• Monitoraggio dellescrezione urinaria di sodio
  importante nei pazienti in cui non vi è calo
  ponderale per valutare la risposta al diuretico.

25
Ascite Marcata

• Ascite che limita in modo significativo le
  attività della vita quotidiana (ascite massiva o
  tesa).
• Marcata ritenzione sodica (sodiuria lt10 mmol/l),
  con rapida formazione di ascite anche con apporto
  sodico limitato.
• Strategie terapeutiche
• paracentesi totali (Ginès 87 , Salerno 87)
• incremento dei diuretici.
• Non differenze sulla mortalità, ma minor
  effetti collaterali con la paracentesi. Diuretici
  come mantenimento.

26
11
Fegato Intero Fegato Split
Dati preliminari al 29 febbraio 2008
Incluse tutte le combinazioni
FONTE DATI Dati Reports CIR
27
Pazienti iscritti in lista
2002 2003 2004
2005 2006 2007
29/02/2008
Dati SIT 12 marzo 2008
FONTE DATI Dati Sistema Informativo Trapianti