Presentazione di PowerPoint

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Tubercolosi LE RAGIONI DI UNATTENZIONE GLOBALE

• Prevalenza dellinfezione 2 miliardi (1/3 della
• popolazione mondiale)
• Nuovi casi per anno 8 milioni
• Incidenza per anno 60,6/100.000
• Morti per anno 2 milioni (esclusi HIV)
• Morti evitabili 30

WHO 2001
2
Excess US Morbidity, 1985-1992

• Conditions
• Deficient
• infrastructure
• HIV epidemic
• Immigration
• Institutional
• transmission
• MDR TB

JAMA 1994 272536
3
(No Transcript)
4
The result of neglecting TB

• Tuberculosis cases increased from
• 1988 - 1992
• Outbreaks of multidrug resistant
• (i.e., often incurable) tuberculosis
• This resurgence of tuberculosis cost
• more than 1 billion in NYC alone

Institute of Medicine
5
If aggressive efforts to control and eliminate
TB are not maintained

• TB rates will begin to rise again
• Multidrug resistant tuberculosis
• will increase

Institute of Medicine
6
General Conclusions (1)
1. Elimination of TB is the goal 2. Maintain
control while adapting to declining
incidence 3. Speed decline through increased
treatment of latent infection
Institute of Medicine
7
General Conclusions (2)
4. Develop tools needed for ultimate
elimination diagnostic for latent infection
new drugs, vaccine 5. Increase US engagement in
global efforts 6. Mobilize support and measure
progress
Institute of Medicine
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Tubercolosi DEFINIZIONI
Linfezione latente da Mycobacterium tuberculosis
complex è uninfezione sub-clinica da bacilli
tubercolari senza segni clinici, batteriologici o
radiologici o sintomi di malattia
manifesta. Tipicamentesoggetto con test
tuberculinico positivo ed una radiografia del
torace normale. Può essere un contatto noto di un
precedente caso di tubercolosi.
WHO 2001
9
Tubercolosi DEFINIZIONI
Si definisce Tubercolosi uno stato di malattia
manifesto dal punto di vista clinico,
batteriologico e/o radiologico.
WHO 2001
10
Principali cause di morte da agenti infettivi
11
Stime di incidenza nel futuro
12
CASI DI TBC (NOTIFICHE 2000)
FIGURA 1
13
CASI DI TBC MULTI-RESISTENTE

FIGURA 2
14
CASI DI TBC NEI PAESI DELLEX UNIONE SOVIETICA
Russia
Moldavia
Ucraina
Belarus
FIGURA 3
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CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000)
di casi di origine straniera
lt 5
5-19
20-39
gt 40
No dati
16
DISTRIBUZIONE PER DISTRETTO
17

• SUDDIVISIONE PER CLASSI DI ETÀ

• Due sono le classi di età in cui è più diffusa
  la tubercolosi
• Anziani italiani con età uguale o maggiore a 65
  anni
• Adulti stranieri con età compresa tra i 25 e i 59
  anni di età
• Meno significativa la presenza della malattia
  nelle classi più giovani

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• LA LOCALIZZAZIONE DELLA TBC

La Tubercolosi si localizza in oltre il 70 dei
casi nel polmone (forma classica). Altre
localizzazioni principali sono quelle
linfonodali e pleuriche. Le rimanenti forme
superano di poco il 10 dei casi.
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• I FATTORI DI RISCHIO DELLA TBC

• I principali fattori di rischio sono
  rappresentati da
• Immigrazione
• Presenza di altre patologie
• Precedente tubercolosi
• Contatto con ammalato di tbc
• Infezione da Hiv

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• AMMALATI ITALIANI E STRANIERI

144 CASI
412 CASI
21
IMMIGRAZIONE STRANIERI DATI STORICI
22
INCIDENZA NELLE AREE DI EMIGRAZIONE
0 - 9
10 - 24
25 - 49
50 - 99
100 o più
Nessun dato
Tassi per 100 000 Anno 2000
NORD AFRICA 11.500 CENTRAFRICA 4.000
CENTRAMERICA 500 SUD AMERICA 500
EUROPA EST 6.000 ASIA 5.500
TOTALE RESIDENTI STRANIERI 29.933 (ANNO 2001)
23
PRINCIPALI NAZIONALITA DEI CASI DI TBC STRANIERI
24
RESIDENTI STRANIERI ADULTI E MINORENNI
MINORENNI ANNO 2001 7.458 (25)
FREQUENZA SCOLASTICA ANNO 2001 4.788 (6)
1.009
25
RESIDENTI STRANIERI DISTRIBUZIONE DISTRETTUALE
26
DISTRIBUZIONE DISTRETTUALE ITALIANI E STRANIERI
27
TASSI DI INCIDENZA ITALIANI E STRANIERI
28
ESITI CONFRONTO TRA ITALIANI E STRANIERI
EMILIA ROMAGNA 1996-1999
29
IL PROFILO DEL MALATO DI TBC ITALIANI E
STRANIERI
30
M. tuberculosis complex
31
M. tuberculosis complex

• M. Tuberculosis Complex
• M. tuberculosis hominis
• M. bovis
• M. africanum
• M. canetti
• M. microti

• Caratteristiche
• Acido-resistenza
• Lenta crescita
• Ricchezza in lipidi della
• parete batterica
• Trasmissione interumana

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INFEZIONE CON M. TUBERCULOSIS
MALATTIA
NESSUN SINTOMO (O SINTOMI MINIMI CON RISOLUZIONE
SPONTANEA)
MORTE
GUARIGIONE SPONTANEA
LATENZA (CONTROLLO IMMUNE DI MTB)
DISTRUZIONE DI MTB (MACROFAGI)
REINFEZIONE ESOGENA
RIATTIVAZIONE
33
(No Transcript)
34
Tubercolosi INFEZIONE E MALATTIA

• L'infezione si sviluppa nel 40-90 dei soggetti
• esposti anche ad un contatto isolato

• Entro 2 anni dal contatto, linfezione può
  causare malattia manifesta nel 5 - 10 dei
  soggetti infettati. Rimane latente nel 90 - 95,
  grazie alla capacità del sistema immune di
  limitare la crescita di MTB.
• Dopo i primi 2 anni dal contatto, linfezione
  latente si può riattivare causando malattia
  manifesta nello 0.1- 0.5 dei soggetti infettati
  per anno

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Tubercolosi Relazione ospite agente
36
Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia
Patologica Prima infezione
Complesso primario
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Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia
Patologica Immunità acquisita

• Risposta di tipo Th1
• Passaggi fondamentali
• presentazione degli antigeni ai
• linfociti T da parte dei macrofagi
• produzione di IL-12 e polariz-
• zazione dei linfociti in Th1
• produzione di IFN-? da parte dei
• linfociti ed attivazione del killing dei
• macrofagi e della formazione del
• granuloma.

I.Orme A.Cooper. Immunol. Today 1999
20307-311
38
Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia
Patologica Risposta Th1
Granuloma
Cellule di Langerhans e macrofagi attivati
Linfociti
Quadro miliariforme
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Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia
Patologica Risposta inefficace
40
Intradermoreazione tubercolinica
Documenta lavvenuta infezione da M.
tuberculosis, non neces- sariamente la malattia.
Iniezione intradermica di 5UI di PPD (purified
protein derivate). Una reazione di
ipersensibilità ritardata, la lettura dopo 48-72
ore, misurando il diametro trasverso maggiore.
Positiva se gt 10 mm, negli immunodepressi gt 5mm
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NON ESISTE UN METODO EFFICACE DI IDENTIFICAZIONE
DELLINFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE

• Il metodo attuale (test cutaneo tubercolinico)
  ha
• bassa specificità cross-reattività del PPD con
  BCG e micobatteri ambientali
• bassa sensibilità 75-90 nella malattia attiva
  non nota nellinfezione latente
• necessita di visita di ritorno
• variabilità inter-operatore (inoculazione e
  lettura)
• bassa standardizzazione dei reagenti
• inoculo doloroso e possibili effetti collaterali.

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T CELL-BASED APPROACHES

• ELISPOT (Enzyme-linked immunospot)
• Sandwich-capture ELISA for T cells
• Detects IFN-gamma release in the immediate
  vicinity of the T cells from which it is
  secreted
• read-out is individual T cells
• The most sensitive assay for antigen-specific T
  cells
• 6-18h incubation with ESAT-6 CFP10
• QuantiFERON-TB
• Whole blood rapid IFN-gamma ELISA
• Measures IFN-gamma released into the supernatant
  (diluted whole blood) during a 24h stimulation by
  PPD

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QFT vs. TST

• in vitro
• multiple antigens
• no boosting
• 1 patient visit
• minimal inter-reader variability
• results in 1 day
• stimulate w/i 12 hrs

• in vivo
• single antigen
• boosting
• 2 patient visits
• inter-reader variability
• results in 2 - 3 days
• read in 48 - 72 hrs

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Tubercolosi Diagnosi Esame diretto dei
materiali patologici
Colorazione di Ziehl-Neelsen Bacilli rossi su
fondo blu
Metodica semplice, veloce, poco costosa, poco
sensibile. Importante per il grado di
contagiosità del caso.
La ricerca va eseguita su almeno 3 campioni in
tre giorni diversi.
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Tubercolosi Diagnosi Tecniche di amplificazione
genica
Basate sullamplificazione di sequenze specifiche
del M. tuberculosis. Teoricamente basterebbe 1
bacillo per avere un esame positivo. Metodica
rapida, di un certo costo (1 prova
50000), buona sensibilità.
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Tubercolosi Diagnosi Ricerca su coltura

• Eseguita classicamente su terreni solidi, è
  ancora
• il gold-standard per la diagnosi.
• Tempi di crescita
• terreni solidi 40-60 giorni
• Terreni liquidi BACTEC radiometrico 20 giorni
• MGIT (fluorimetrico) 10
  giorni
• Gli antibiogrammi richiedono gli stessi tempi
• Importante il controllo di qualità interno ed
  esterno.
• Test più sensibile e poco costoso. Limite il
  tempo

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Tubercolosi Sintomatologia
Il paziente tossisce frequentemente, il
suo espettorato è spesso ed a volte
contiene sangue. Il suo respiro è come un flauto.
La sua pelle è fredda, ma i piedi sono caldi.
Suda molto ed il suo cuore è agitato. Quando la
malattia è avanti, soffre di diarrea
Biblioteca di Assurbanipal 668 a.C.
Ai sintomi generali possono associarsi
sintomi localizzati come dolore, tumefazione
delle linfoghiandole e dei tessuti, fistole
cutanee. La sintomatologia può essere insidiosa
ed essere limitata alla tosse.
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Tubercolosi Classificazione
Tubercolosi primaria Complesso primario
polmonare Tubercolosi post-primaria
Polmonare Extrapolmonare
pleurica linfonodale
meningite urogenitale
ect. Disseminata
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Tubercolosi polmonare

• Paziente di etnia albanese, di età 34 anni, in
  Italia da 6 anni.
• Lavora come muratore (regolare permesso di
  soggiorno e
• contratto di lavoro)
• Forte fumatore 40 sigarette al giorno da 10 anni
• Anamnesi familiare e patologica remota negativa
• Giunge in ospedale per
• Febbricola
• Astenia
• Anoressia e calo ponderale
• Comparsa di espettorato emoftoico

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Tubercolosi polmonare

• Esame obiettivo del torace
• Apici ipoespandibili
• FVT aumentato nelle regioni
• interscapolari
• Ipofonesi percussoria biapicale
• Rumori umidi e soffi anforici
• Rx torace
• Vasti addensamenti ai campi
• polmonari superiori e medi
• Multiple lesioni cavitarie

ESAME DIRETTO DELLO ESPETTORATO BK
51
Tubercolosi extrapolmonare
Scrofola (linfadenite cervicale
con fistola cutanea)
Empiema necessitatis da mediastinite
tubercolare Sintomi del paziente calo
ponderale, profonda aste- nia, febbricola da
diverse set- timane, comparsa di tumefazioni non
dolenti in tre mesi circa
52
Tubercolosi disseminata
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Trattamento della tubercolosi PRINCIPI GENERALI

• Utilizzare sempre regimi con più farmaci
• Mai aggiungere un singolo farmaco ad un regime
  che ha fallito
• La durata della terapia dipende dal farmaco
  utilizzato
• Isoniazide, rifampicina e pirazinamide sono la
  base della moderna terapia breve
• E necessaria laderenza alla terapia

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Vaccinazione con BCG
Vaccino con germe vivo attenuato ottenuto dal M.
bovis coltivato per 273 volte su
patata biliata. Calmette e Guerin ci
lavorarono dal 1908 al 1923, tutti i ceppi oggi
esistenti derivano dal loro ceppo originario.
Non efficace sulla popolazione generale. Riduce
dell80 il rischio di forme gravi (ma non di
ammalare) e di morte nei bambini lt 5
anni. Effetti collaterali sindrome
simil-influenzale e linfoadenopatia satellite
(rari) BCGite (micobatteriosi
disseminata) in immunodepressi gravi
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TB multiresistente (MDR TB)
La TB da M. tuberculosis (MTB) resistente a
rifampicina ed isoniazide con o senza altre
resistenze associate (TB da germi multiresistenti
o TB MDR) è una malattia gravata da una notevole
incidenza di fallimenti terapeutici, recidive e
decessi, rispetto alle forme di TB causate da
germi sensibili.

• Anche nel paziente immunocompetente, la
  multiresistenza trasforma una malattia curabile
  in una condizione pericolosa per la vita.
• "Today in the developing world,
  multidrug-resistant TB is usually a death
  sentence." (M.Iseman).

56
Interesse scientifico per la TB MDR
57
Multiresistenza

• Il termine di multiresistenza (MDR) identifica
  quei bacilli che presentano resistenza almeno
  allisoniazide (INH) ed alla rifampicina (RIF).
  La contemporanea presenza di resistenza ai due
  farmaci principali nel trattamento della TB,
  rappresenta il fattore che influenza, in maniera
  significativa, la gestione e la prognosi del caso
  clinico

58
Multiresistenza

• Il riscontro di una multiresistenza primaria è un
  evento del tutto infrequente (1), nel soggetto
  immunocompetente.
• La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono
  rilevati in soggetti già sottoposti a uno o più
  trattamenti MRD secondaria.

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Cause di insorgenza della multiresistenza

•  Perché il fenomeno della multiresistenza possa
  avere estrinsecazione clinica è necessario che si
  aggiunga la pressione selettiva da parte di una
  terapia inadeguata.

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Requisiti di un farmaco anti-TB

• Precoce attività battericida
• Attività sterilizzante
• Capacità di prevenire lemergenza di resistenze
  ai farmaci daccompagnamento

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Fattori clinici correlati alla MDR

• Compliance terapeutica
• La terapia medica dovrebbe associarsi ad una
  sorta di educazione del paziente riguardo la
  malattia ed i rischi connessi a comportamenti
  arbitrari. I risultati ottenuti con la DOT
  confermano limportanza di questo aspetto nella
  prevenzione della MDR.

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Fattori clinici correlati alla MDR

• Congruità terapeutica
• I correnti schemi terapeutici sono in grado di
  garantire una cure rate superiore al 95.
• Lerrore medico più comune risulta essere
  laggiunta di un singolo farmaco ad uno schema
  che abbia comportato un fallimento o in caso di
  recidiva

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Fattori clinici correlati alla MDR

• Mancato riconoscimento di un paziente non
  compliante
• Insufficiente educazione del paziente
• Errata prescrizione terapeutica
• Linsorgenza della TB MDR è comunque il risultato
  di una cattiva gestione del caso clinico