Trasmissione Sinaptica

1
Trasmissione Sinaptica
2
(No Transcript)
3
Una sinapsi è la giunzione tra due elementi
cellulari eccitabili che consente il passaggio di
informazione sottoforma di segnali elettrici
Tipi di connessioni sinaptiche

• cito-neurale

• interneuronica

• neuro-muscolare

4
Neuroni della retina
Bastoncello
Cono
Sinapsi cito-neurali Cellula orizzontale
Cellula bipolare Sinapsi interneuroniche Ce
llula gangliare nervo ottico
5
Sinapsi neuro-muscolare
6
Parti di due neuroni
Neurone
postsinaptico
Terminale eccitatorio
Terminale inibitorio
Terminale presinaptico
assone
corpo cellulare
dendriti
Terminale presinaptico
nucleo
dendrite postsinaptico
7
(No Transcript)
8
Trasmissione sinaptica in azione
9
La sinapsi è un punto di elaborazione
dellinformazione
neurone presinaptico
Neurone postsinaptico
-
Un cervello umano adulto contiene 1011
neuroni, ciascuno di questi potrebbe ricevere 103
sinapsi, per un totale di 1014 sinapsi. La
maggior parte di queste sinapsi si formano nei
primi 2 anni di vita. Quindi, in un feto e in un
neonato si formano 1014 sinapsi/108 s 106
sinapsi/s !!!
10
La chimica è uno dei linguaggi del sistema
nervoso, p.es. a livello delle sinapsi
citosol
Fessura sinaptica
citosol
recettore
Terminale presinaptico
Dendrite postsinaptico
recettore
Molecole di trasmettitore in vescicole sinaptiche
recettore
11
Immagine al microscopio elettronico di una
porzione di sinapsi
12
La diffusione attraverso lo spazio sinaptico è
rapidissima
citosol
Fessura sinaptica
citosol
recettore
50 nm 500 Å 0.05 mm
Terminale presinaptico
dendrite postsinaptico
recettore
Molecole di trasmettitore
recettore
Tempo di diffusione pochi ms
13
Come si riempiono le vescicole sinaptiche
Pompa protonica ATP-dipendente
Neurotransmettitore e ATP (da 1,000 a 10,000
molecole di ciascuno)
H
H
Pompa H-dipendente del neurotransmettitore
citosol
N
isotonico!
14
Gli acidi e le basi deboli corto-circuitano molte
vescicole!
MDMA (ecstasy) dissipa le riserve di H nelle
vescicole, prevenendo il pompaggio di serotonina
nelle vescicole
pompa protonica ATP-dipendente

trasportatore vescicolare di serotonina
proton-accoppiato
vescicola depletata di serotonina
vescicola di serotonina
vescicola di serotonina
citosol
falso substrato per due trasportatori
Trasportatore della serotonina attraverso la
membrane cellulare Na-accoppiato
spazio sinaptico
MDMA
15
Come fa il neurotrasmettitore contenuto nelle
vescicole a riversarsi nello spazio sinaptico?
Le cellule hanno sviluppato sistemi elaborati per
pompare il Ca2 fuori dalla cellula mantenendone
bassa la concentrazione nel citosol
Un aumento transitorio e locale del Ca2
intracellulare può essere usato per promuovere
la comunicazione cellulare
16
La fusione delle vescicole sinaptiche è promossa
prima da un evento elettrico e poi da uno chimico
terminale presinaptico
vescicola ancorata
neurotrasmettitore
Impulso nerv.
canale per il Ca2 voltaggio-dipendente
spazio sinaptico
17
La fusione delle vescicole sinaptiche è promossa
prima da un evento elettrico e poi da uno chimico
terminale presinaptico
vescicola ancorata
neurotrasmettitore
Ca2
Impulso nerv.
canale per il Ca2 voltaggio-dipendente
spazio sinaptico
18
La fusione delle vescicole sinaptiche è promossa
prima da un evento elettrico e poi da uno chimico
terminale presinaptico
vescicola fusa
Ca2
neurotrasmettitore
spazio sinaptico
19
Terminale sinaptico a riposo
Vescicola sinaptica
Proteina di fusione
Proteina di legame dellactina
Actina
Trasmettitore
Proteina di fusione
Corpi densi
Canali del calcio
Terminale presinaptico
Proteina di allineamento
Membrana postsinaptica
Recettori
20
Terminale sinaptico durante leccitamento
Trasmettitore
Recettori
21
Sindrome di Lambert-Eaton

• Debolezza generalizzata
• Causata da anticorpi contro canali del Ca2
  pre-sinaptici

22
Il neurotrasmettitore agisce attivando il
recettore postsinaptico per un tempo molto breve,
dopo di che la sua azione si estingue

• Modalità di estinzione del neurotrasmettitore
• diffusione al di fuori della fessura sinaptica
• scissione enzimatica
• riassorbimento nella terminazione pre-sinaptica

23
Come agisce il neurotrasmettitore a livello della
membrana postsinaptica?
24
Attivazione diretta di un canale da parte di un
neurotrasmettitore
25

• Recettori-canale
• Nicotinici (acetilcolina)
• GABAergici di tipo A (GABA)
• Glutamatergici (glutammato)
• Glicinergici (glicina)

26
Alcune membrane postsinaptiche contangono
recettori accoppiati a G proteine invece di
canali chemio-dipendenti
vescicole contenenti dopamina
vescicole contenenti serotonina
citosol fessura sinaptica
recettore postsinaptico serotoninergico accoppiato
a proteine G
recettore postsinaptico dopaminergico accoppiato
a proteine G
citosol
citosol
27
Chiusura di un canale per azione di un
neurotrasmettitore mediante meccanismo indiretto
28
Apertura di un canale per azione di un
neurotrasmettitore mediante meccanismo indiretto
29
Struttura di una sinapsi elettrica Gap junction
30
Studi elettrofisiologici delle sinapsi
Neurone postsinaptico
Neurone presinaptico
31
Stimolazione di un neurone presinaptico che
produce un potenziale dazione
Misura della risposta postsinaptica
32
Stimolazione di un neurone presinaptico che
produce un potenziale dazione
Misura delle risposte postsinaptiche potenziali
postsinaptici
5 mV
Come è possibile studiare il potenziale
post-sinaptico senza leventuale contaminazione
del potenziale dazione?
33
Bottoni sinaptici a livello dei dendriti di un
neurone
34
Stimoli ripetuti ad un neurone presinaptico
Analisi della Trasmissione Sinaptica Quantale
1.0
0.4
0.3
5 mV
Frazione delle Osservazioni
Stimolati
0.2
Spontanei
0.1
0
0 1 2 3 4
5
1
2
3
4
5
6
Ampiezza delle Risposte Post-sinaptiche (mV)
35
Statistica binomiale del rilascio delle vescicole
N vescicole per terminale (3 in questo esempio) p
probabilità di rilascio per vescicola Qualè la
probabilità P di rilasciare n vescicole? (n 2
per questo potenziale dazione)
N e p a volte cambiano durante la memorizzazione,
lapprendimento, e lassunzione di droghe
36
Caratteristiche del potenziale post-sinaptico

• Ampiezza ltlt del potenziale dazione (lt 10 mV)
• Durata gt del potenziale dazione (gt10 ms)
• Può essere depolarizzante o iperpolarizzante
  (PPSE o PPSI)
• E locale (non propagabile)
• E graduale
• E sommabile
• Ampiezza e Durata dipendono da
• Quantità di neurotrasmettitore liberato
• Estensione della membrana su cui agisce il NT
• Il fatto che si tratti di un PPSE o di un PPSI
  dipende dal tipo di recettore attivato

37
Il potenziale postsinaptico è locale
sinapsi
tratto di dendrite
V
x
Registrazioni del PPS in punti del dendrite a
distanze crescenti dal punto in cui la sinapsi è
stata attivata
38
Il potenziale postsinaptico è graduale
39
Sommazione temporale
È il caso di un unico terminale presinaptico che
libera neurotrasmettitore ad ondate successive
40
Sommazione spaziale e inibizione
È il caso di più terminali presinaptici che
liberano neurotrasmettitore contemporaneamente
41
Quesito del giorno Il neurone al centro riceve
cinque terminali sinaptici da altrettanti neuroni
ciascuno dei quali forma più contatti sinaptici
(il terminale f1 forma tre contatti, cinque f2,
ecc.). Il terminale f4 libera un
neurotrasmettitore che genera potenziali
postsinaptici inibitori, mentre i potenziali
postsinaptici generati dagli altri terminali sono
eccitatori. Se il potenziale di riposo del
neurone bersaglio è 70 mV e la soglia di
eccitamento è posta a 55 mV, generando ciascuna
sinapsi un potenziale postsinaptico di 1 mV in
valore assoluto, stabilire se quel neurone può
generare un potenziale dazione quando tutte le
sinapsi sono attivate contemporaneamente.
42
Lacetilcolina
Agonista Nicotina Antagonista d-tubocurarina
43
Myasthenia Gravis

• Caratteristica debolezza e affaticabilità
• Causata da un attacco autoimmune mediato da
  anticorpi ai recettori Ach nel muscolo.

44
Due-terzi dei recettori a livello della giunzione
neuro-muscolare non sono disponibili
45
Lacetilcolina
Agonista Muscarina Antagonista Atropina
46
Il GABA è un importante neurotrasmettitore
inibitorio
Agonista Acido g-amino butirrico Antagonisti
Recettore GABAA bicucullina
47
Il glutammato è il principale trasmettitore
eccitatorio nel cervello
Recettori AMPA e NMDA
Agonista acido glutamico
48
Il recettore NMDA conduce solo quando 1. Il
potenziale di membrana è più positivo di -30
mV 2. È presente il glutammato
(le concentrazioni intracell. di glutammato e
Mg2 sono trascurabili)
Potenziale dazione più glutammato
canale funzionante
esterno
interno
Il recettore NMDA è coinvolto nella plasticità
sinaptica
49
Il Potenziamento a Lungo Termine (PLT) come
modalità di memorizzazione

• Consiste in una facilitazione della trasmissione
  delleccitamento nelle giunzioni sinaptiche.
• Si realizza in due fasi
• Induzione del PLT
• Stabilizzazione del PLT

50
Induzione del PLT
Quando il recettore AMPA è attivato ma il
recettore NMDA bloccato, la sinapsi funziona
perfettamente, viene prodotta una normale
risposta postsinaptica, ma non può essere
potenziata.
51
Induzione del PLT
Solo quando il blocco da Mg sui recettori NMDA
viene rimosso e il Ca2 può entrare attraverso il
canale NMDA è possibile il PLT
52
Stabilizzazione del PLT a livello presinaptico
53
Stabilizzazione del PLT a livello postsinaptico
54
PLT precoce (memoria a breve termine) Le
proteinchinasi attivate agiscono su proteine
preesistenti in attesa di essere attivate. Ad
es., fosforilazione di recettori AMPA ? risposta
postsinaptica più intensa a parità di glutammato
liberato
fosforilazione
AMPAR
CaMK
Processi di rilascio
PKC
Ca
PKC
NMDAR
Messaggero retrogrado
attivazione persistente
55
PLT tardivo (memoria a lungo termine) Implica la
sintesi di nuove proteine
CREB Cyclic AMP-Response Element Binding
Protein MAPK mitogen-activated protein kinase
56
PLT tardivo (a lunga durata)
Una forte stimolazione ad alta frequenza genera
un PLT di lunga durata

• La forte stimolazione porta alla creazione di
  unetichetta molecolare sulla sinapsi (1)
• Inoltre innesca processi molecolari (2)
• che attivano geni allinterno del nucleo (3)
• Le proteine sintetizzate (4) si rivelano
  efficienti solo presso quei siti dove si era
  prodotta letichetta (5)

57
PLT precoce (a breve durata)
Una SAF debole induce una forma di PLT di breve
durata (PLT precoce) che non sollecita
lespressione genica né la sintesi proteica.
Induce tuttavia la creazione delletichetta.
58
Ciò è possibile perché la SAF debole crea
comunque unetichetta riconosciuta dalle proteine
prodotte dalla SAF forte dallaltra via nervosa.
Il PLT precoce può trasformarsi in un PLT tardivo
attraverso la coincidenza della SAF debole
applicata a una via nervosa con la SAF forte
collegata ad unaltra.

• Ciò può portare a
• Consolidamento della connessione col terminale
  presinaptico
• a livello postsinaptico rendendo disponibili più
  recettori AMPA
• a livello presinaptico rendendo più efficiente
  il rilascio di neurotrasmettitore
• Sviluppo contingente di nuove sinapsi mediante
  liberazione di neurotrofine dalla cellula
  postsinaptica

59
Due esempi di neuromodulatori
Dopamina interviene a livello del SNC nella
regolazione dei fenomeni comportamentali e
dellumore Inibizione cura di depressione e
schizofrenia Facilitazione eccessiva
(anfetamine) sintomatologie di tipo
schizofrenico Scarsa produzione morbo di
Parkinson
Serotonina interviene a livello del SNC
abbassando il livello di attività dei centri
encefalici e regolando i fenomeni
percettivi Inibizione cura della
depressione Attivazione eccessiva (LSD)
allucinazioni