Les antifongiques

1
Les antifongiques ?

• Dr Bernard GARO
• Maladies infectieuses - CLIN

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Larsenal thérapeutique contre les maladies
infectieuses

• Antiseptiques
• Antibiotiques
• Antibactériens
• Antiviraux et antirétroviraux
• Antifongiques
• Antiparasitaires

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Infections fongiques

• 4è cause dinfection nosocomiale
• Superficielles peau, téguments, membranes
• Disséminées invasives
• ENP 2001 19.730 microorganismes isolés
• C. albicans 704 (6,6)
• C. non albicans 256 (1,3)
• Antifongiques 2.024 soit 4 des anti-infectieux
  prescrits
• Difficultés du diagnostic et du traitement

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Les champignons

• Levures
• Candida sp albicans, tropicalis, parapsilosis,
  guillermondii, krusei, lusitaniae, dublininsis
• Cryptococcus, Trichosporon , Rodotorula
• Filamenteux
• Aspergillus
• Fusarium, Scedosporium, Mucor
• Dimorphiques
• Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces
• Pneumocystis carinii

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The Epidemiology of Sepsis in the United
Statesfrom 1979 through 2000GS. Martin et al.
N Engl J Med 2003 3481546-54, Apr 17, 2003
6
Catheter-related candidaemia in a critically ill
patient. Internal lumen of the infected central
venous catheter obtained by scanning electronic
microscopy shows C. albicans and
coagulase-negative staphylococciembedded in the
biofilm.
P Eggimann Lancet Infectious Diseases2003,
3685-702
7
Pathophysiology of invasive candidiasis
P Eggimann Lancet Infectious Diseases2003,
3685-702
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Facteurs de risque

• Immunosuppression neutropénie
• Maladie sous-jacente
• Traitements
• Colonisation fongique

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Traitements

• Chimiothérapie
• Médicaments immunosuppresseurs
• Cathéters vasculaires centraux
• Ventilation mécanique
• Antibiotiques à large spectre
• Corticostéroïdes à fortes doses
• Chirurgie abdominale
• Alimentation parentérale
• Dialyse
• Réanimation gt 7 jours

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Maladie sous jacente

• Hémopathies malignes
• Greffe de cellules souches
• Infection à VIH
• Greffe dorgane solide
• Tumeur solide
• Diabète
• Pancréatite sévère
• Brûlures sévères
• Maladie greffon versus hôte (GVHD)
• Nouveau-nés prématurés

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Utilisation des antifongiques en 2004-2005

• Populations à risque mais difficultés du
  diagnostic
• Regain dintérêt
• Formulations lipidiques dAmpho B depuis 1998
• Efficacité de nouvelles molécules pour
  laspergillose invasive
• Préoccupation des pharmaciens budget (600
  euros/j)
• Emergence de résistances
• Peu de recommandations officielles en dehors des
  indications de lAMM
• Beaucoup de littérature transmise par lindustrie
  
• Transplantation dune littérature anglosaxonne

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Conférence de Consensus commune13 mai 2004
Prise en charge des aspergilloses etcandidoses
invasives de ladulte

• SFAR SPILF SRLF
• SFH SFMM - SFGM

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Schémas curatifs les mieux documentés

• Aspergillose pulmonaire invasive
• neutropénique
• allogreffe de cellules souches hématopoiétiques
• Candidémie candidoses invasives sans
  hémocultures positives du non neutropénique
• oncologie,
• réanimation

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Les molécules disponibles depuis 1950
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Formulations lipidiques dAmphoB
Ampho B complexe lipidique1600 à 6000 nm
Ampho B dispersion colloïdale122 nm
Ambisome lt 100 nm
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Inhibe la synthèse du ? 1,3 D glucane ? rupture
de la paroi ? instabilité osmotique et lyse
cellulaire
Liaison avec lergostérol de la membrane
cytoplasmique? perméabilité mais affinité au
cholesterol des cellules
Inhibition de la synthèse de laC14-? d methylase
? ergosterol stérols toxiques
Captée par la cytosine perméase Transformée en 5
FU (cytosine désaminase) Altération de lARN
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Spectre dactivité des antifongiques
Fongicide
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RCP des antifongiques
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RCP des antifongiques
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RCP des antifongiques
21
Les molécules disponibles
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Toxicité attention aux interactions !
23
Efficacité se méfier des interactions !
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Optimisation thérapeutique

• Dose de charge
• Insuffisance rénale ?
• Suivi des concentrations plasmatiques à
  léquilibre
• itraconazole
• - Absorption et métabolisme hépatique variables
• - Interactions médicamenteuses fréquentes
• voriconazole
• - insuffisant hépatique
• - patients dorigine asiatique (15-20 de
  métaboliseurs lents)
• - interactions médicamenteuses
• Flucytosine toxicité dose-dépendante

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Nouveaux antifongiques triazolés et
échinocandines

• Spectre plus large
• Meilleure tolérance
• Moins dinteractions médicamenteuses
• Cibles différentes
• Activité fongicide
• Intérêt potentiel des associations ?
• Antagonisme in vivo ?
• Toxicité financière

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Le prix de linjectable /jour
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Le prix de la voie orale /jour
28
Le vocabulaire dans la littérature
29
Le vocabulaire dans la littérature
30
Traitement des CI  après isolement dune levure
et avant identification de lespèce
Malade non neutropénique
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Traitement des CI  après isolement dune levure
et après identification de lespèce
Malade non neutropénique
Consensus 2004
32
Candidoses recommandations
33
Candidoses recommandations
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Traitement probabiliste

• Actuellement, aucune indication formelle
• Mais, chez un patient ayant un syndrome fébrile
  inexpliqué et résistant aux antibactériens
  utilisés de façon optimale il existe des
  circonstances où le diagnostic de candidose
  viscérale ou de candidémie peut être évoqué
• 3 questions
• Colonisation fongique ?
• Facteurs de risque ?
• Arguments sérologiques ?

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Prise en compte des facteurs de risque

• Neutropénie
• Antibiothérapie à large spectre
• Hémodialyse
• Immunodépression, diabète, corticothérapie
• KT centraux, SAD, ventilation assistée
• Transfusion sanguine massive
• Durée de séjour en réanimation
• Alimentation parentérale

Indépendant en multivariée
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Traitement des CI  après isolement dune levure
et avant identification de lespèce
Malade neutropénique
Consensus 2004
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Traitement des CI  après isolement dune levure
et après identification de lespèce
Malade neutropénique
Consensus 2004
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Aspergillose aspects scannographiques
Halo
Condensation
Croissant
J0 - J5
J5 - J10
J10 - J20
Neutropénie
PNN gtgt 500
non spécifique
Valeur majeure
retardé
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Aspergillose invasive

• Réduction de la mortalité de lAPI (50 90 )
  par la prescription précoce de nouveaux
  antifongiques (plus actifs et mieux tolérés) et
  le recours éventuel à la chirurgie

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Associations dantifongiques ?

• Pendant longtemps, les faits et concepts étaient
  
• Peu de molécules disponibles, cibles proches
• Une association synergique/additive (in vitro-in
  vivo) AmB 5FC
• Une association antagoniste/indifférente AmB
  azolés
• De toute façon peu ou pas de données cliniques

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Objectifs dune association

• Elargir le spectre large pour la plupart des
  molécules (mais quelques trous)
• Obtenir une synergie AmB 5FC (les autres ?)
• Réduire le risque de résistance phénomène peu
  fréquent
• Réduire le risque de toxicité AmB 5FC
• Améliorer la diffusion tissulaire azolés

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Association en pratique ?

• Ne doit pas être systématique
• Dans certaines localisations de candidoses
  systémiques
• Lavenir pour laspergillose invasive ?
• Doivent faire lobjet dune évaluation
• Le risque de toxicité peut être majoré
• Interactions médicamenteuses
• Toxicité financière effet additif en terme de
  coût,

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Nouvelles molécules pour lavenir ?

• Redécouverte de litraconazole par voie IV
• Nouveaux triazolés et échinocandines ?
• Posaconazole
• Ravuconazole
• Micafongine
• Pression de sélection ?

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Encadrement médicaments hors T2A

• Contrat de bon usage signé avec lARH
• Ambisome
• Abelcet
• Vfend
• Cancidas
• Référentiel de prescription approprié
• Ordonnances nominatives
• Evaluation