Biotechnol

1

• Biotechnológiai gyógyszerek originális és
  biohasonló készítmények
• dr. Mázsár Péter
• kereskedelmi igazgató, EGIS Nyrt.

Magyar Közgazdasági Társaság Vándorgyulése,
2011 Egészségség- és Egészségügy-gazdaságtani
Szakosztály, Magyar Közgazdasági
Társaság Biotechnológia, biológiai szerek,
bioszimilar termékek gazdaságtana az
egészségügyben Pécs, 2011. 09. 30.
2
Biológiai készítmények a Magyarországon
forgalmazott legnagyobb forgalmú gyógyszerek
között (listaáron számolva)
Forrás IMS 2011 MAT08 IMS Health engedélyével
3
Globális top 10 biológiai gyógyszer 2010-ben
Név Vállalat Globális forgalom (mrd USD) Hazai forgalom (mrd Ft, 2011 MAT8) Klinikai indikációk
Enbrel (etanercept) Amgen, Wyeth, Takeda 7.29 3,990 Rheumatoid arthritis, psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis
Avastin (bevacizumab) Genentech, Roche Chugai, 6.97 6,092 MS Colorectális, emlo, tüdo, vese rák, glioblastoma
Rituxan (rituximab) Genentech, Roche, Chugai 6,86 4,158 Non-Hodkin limfóma és rheumatoid arthritis
Humira (adalimumab) Abbott, Eisai 6,55 5,180 Rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn betegség
Remicade (infliximab) Centocor (JJ), Schering Plough, Mitsubishi Tanabe 6.52 5,993 Rheumatoid arthritis, psoriasis
Herceptin (trastuzumab) Genentech, Roche, Chugai 5,86 3,765 Emlorák
Lantus (insulin glargine) Sanofi-Aventis 4,83 3,604 1. és 2. típusú diabetes
Epogen/Eprex (epoetin alfa) Amgen, Ortho Biotech, Janssen-Cilag 4,59 Vese eredetu anémia és más indikációk
Neulasta (pegfilgrastim) Amgen 3,56 5,009 neutropenia
Lucentis (ranibizumab) Genentech Novartis 3,10 Nedves öregköri macula-degeneráció (AMD)
4
Fo kérdések, - 15-20 percben

• Mi is az a biológiai és mi az a biohasonló
  készítmény?
• Miért drágák a biológiai készítmények, mi várható
  a biohasonlóktól?
• Megérik-e az árukat a biológiai készítmények?
• Biohasonló vs. originális készítmény
• Biohasonló vs. generikum
• Biohasonlók monoklonális antitestek vs. elso
  hullám
• Biohasonlók a finanszírozó szempontjából
• Költségmegtakarítás vs. több beteg kezelése
• Terápiás egyenértékuség vs. felcserélhetoség

5
Mi is az a biológiai és mi az a biohasonló
készítmény?
6
Biológiai gyógyszer

• Definíciószeruen Biológiai gyógyszernek
  nevezünk minden olyan terméket, melynek
  hatóanyaga biológiai anyag. Biológiai anyag az az
  anyag, mely biológiai forrásból készült vagy
  abból vonták ki, és minoségének meghatározásához
  a fizikai-kémiai és biológiai módszerek
  kombinációjára van szükség csak úgy, mint a
  gyártásához és a gyártás ellenorzéséhez. (REF)
• Egyszerusítve Biotechnológiai módszerekkel az
  élo szervezetbol (baktériumok, emlos sejtek,
  állatok, növények stb.) eloállított vagy azokból
  származó gyógyszerek
• Biológiai gyógyszerek legfobb csoportjai
• Hormonok (pl. növekedési hormon)
• Immunmodulátorok (pl. interferon alpha)
• Enzimek
• Monoklonális antitestek
• Alvadási faktorok (pl. VIII. faktor)
• Vakcinák

• REF
• EMEA Directive 2001/83/EC of the European
  Parliament and the Council of 6 November 2001 on
  the Community code relating to medicinal products
  for human use, 2001 (http//www.emea.eu.int)
• 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet az emberi
  alkalmazásra kerülô gyógyszerek forgalomba
  hozataláról, 2005

7
Biohasonló gyógyszerek

• European Medicine Agency definíciója(REF)
• A biohasonló gyógyszerek a törzskönyvezett
  biológiai gyógyszerek olyan másolatai, amelyek
  átfogó összehasonlító vizsgálatokkal igazoltan, a
  referencia termékhez hasonló fiziko-kémiai
  tulajdonságokkal, hatékonysággal és
  biztonságossággal jellemezhetok.
• A biohasonló (és a biológiai) gyógyszerek
  törzskönyvezése az EU-ban központilag, az EMA-nál
  történik
• Biológiai molekulák másolatai (me too biological)
  
• Önálló (nem összehasonlító) fejlesztési
  programban
• Nincsenek EMA iránylevek szerinti összehasonlító
  fiziko-kémiai, preklinikai és klinikai
  vizsgálatok
• Klinikai indikációk nem extrapolálhatók

REF Biosimilars why terminolgy matters
Nature biotechnology, Vol 29 690-693, 2011
8
Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) biológiai és
biohasonló gyógyszerekkel kapcsolatos irányelvei
Biológiai gyógyszerek
REF Buzás Zs Biohasonló gyógyszerek,
Gyógyszereink 2009, 59 (6)203-206 EMA
www.ema.europa.eu
9
A biohasonló gyógyszerek a legsikeresebb
biológiai terápiák új változatai

• Hatásmechanizmus hatékonyan célzott gyógyszerek
  pl. a tumorsejt receptorok és jelátviteli
  útvonalak gátlására
• Kielégítetlen terápiás igényei és indikációs
  területek
• Onkológia
• Autoimmun betegségek, krónikus gyulladások
• Központi idegrendszeri degenerativ betegségek
• Rendkívüli életminoség javulás (pl. onkológiai
  betegek túlélése ?, reumatológiai betegekben
  ízületi destrukció ?, funkcionális javulás)

10
Mennyivel lesznek olcsóbbak a biohasonló
készítmények?
11
Cost of Development Production of Biosimilars
mUSD
mUSD
CMC Chemistry, Manufacturing, and Controls
Source BernsteinResearch
12
Biohasonlók vs. referencia (originális)
készítmények költségei

• Biohasonlók kisebb költsége a fejlesztésben
• Célpont azonosítás és gyógyszerjelölt-szurés
  megspórolható
• Kisebb léptéku (takarékosabb) preklinikai és
  klinikai vizsgálatok
• Biohasonlók hasonló költsége
• Gyártási kapacitás megteremtése és muködtetése
  (méretgazdaságosság miatt fajlagos költségek
  magasabbak is lehetnek)
• Sejtvonal fejlesztés
• Biohasonlók nagyobb költsége
• Farmakovigilancia (?)
• A magas beruházási, fejlesztési, klinikai
  vizsgálati, törzskönyvezési stb. költségek miatt
  a biohasonlók várhatóan legfeljebb 20-30-kal
  lesznek csak olcsóbbak, mint az eredeti molekulák

13
Megérik az árukat a biológiai
készítmények?Biohasonló vs. originális
készítményBiohasonló vs. generikumBiohasonlók
monoklonális antitestek vs. elso hullám
14
Szofisztikált molekulák molekulatömeg és
komplexitás

Akkumulátoros vitorlázógép 106 kg, 400 m Cessna Citation CJ1 jet 4900 kg, 2400 km Airbus A380 250 000 kg, 15200 km
Kismolekulák (Vincristine) 825 Da T1/2 85 óra Hormonok (Inzulin) 51 aminosav, 5808 Da, T1/2 4-6 perc Monoklonális antitestek 1300 aminosav, 150 000 Da, T1/2 21 nap (IgG1)
15
Generikus gyógyszerek és biohasonló gyógyszerek
összevetése
Kismolekulás generikus készítmények Biohasonló gyógyszerek
A molekula másolata Teljesen azonos szerkezet Nagyon hasonló szerkezet
Termelés Kémiai szintézis (általában) Fermentáció (bioszintézis)
Regisztráció EU tagállami Bioekvivalencia vizsgálat az azonos hatóanyag azonos biológiai hasznosíthatósága biztosítja az azonos klinikai hatást (? felcserélhetoség) EU-ban centrális (EMA) Biohasonlósági vizsgálat a hasonló hatóanyagok összehasonlító preklinikai és klinikai vizsgálatai igazolják a minoséget, hatékonyságot, biztonságosságot, S a terápiás egyenértékuséget
Regisztrációhoz szük- séges betegszám 25-70 500
Farmakovigilancia Kockázatkezelés Rutin Rutinszeruen nem kell Külön terv alapján Külön terv alapján
Teljes fejlesztési költség 1-1,5 millió USD 160-250 millió USD
16
Referencia és biohasonló monoklonális antitestek
(mAb) összevetése
Referencia mAb készítmény Biohasonló mAb készítmény
Célpont azonosítás és felfedezés igen nem
A molekula másolata A termék életciklusa során változó szerkezet Analitikailag igazolhatóan nagyon hasonló (pl. primer aminosav sorrend)
Fejlesztési program Teljes célpont azonosítás ? Fázis III klinikai vizsgálat Rövidített fizikokémiai és preklinikai program
Klinikai vizsgálat Teljes program (Fázis I II III) Igazolt egészség nyereség Rövidített program (Fázis I és III vizsgálat) Non-inferiority program
Regisztráció Centrális (EMA) Centrális (EMA)
Betegszám gt 1000 500
Farmakovigilancia Kockázatkezelési terv Rutin Rutin Referencia termékkel azonos Külön terv alapján
Teljes fejlesztési költség 1.000-1.200 millió USD 160-250 millió USD
17
Biohasonló monoklonális antitestek és 1.
generációs biohasonló gyógyszerek összevetése
1. Generációs biohasonló Biohasonló mAb
Molekulatömeg 20 000 50 000 dalton 20 000 150 000 dalton
Termelés Általában bakteriális fermentáció (olcsóbb) Általában emlos sejtes fermentáció (drágább)
Regisztráció Centrális (EMA) Biohasonlósági vizsgálat Centrális (EMA) Biohasonlósági vizsgálat
Klinikai alkalmazás Általában palliatív vagy szupportív terápia (pl. onkológia) Általában oki terápia vagy betegség módosító hatás (onkológia, autoimmun kórképek)
Farmakovigilancia Kockázatkezelési terv Külön terv alapján Külön terv alapján
Teljes fejlesztési költség 150-160 millió USD 150-250 millió USD
18
Biohasonlók a finanszírozó szempontjából
19
Biohasonlók a finanszírozó szempontjábólterápiás
egyenértékuség vs. felcserélhetoség vs.
helyettesíthetoség

• Felcserélhetoség
• 2 biológiai/biohasonló gyógyszer azonos terápiás
  hatékonyságú és biztonságú a betegekben (itt a
  biohasonlóság elve és nem a bioekvivalencia
  érvényesül)
• A helyettesíthetoség
• a felcserélhetoségre épülo program, az orvos
  külön hozzájárulása nélkül
• EU (EMA) álláspont
• Az EMA irányelvek nem tárgyalják külön a
  felcserélhetoséget
• Az automatikus helyettesíthetoség tagállami
  jogkörbe van utalva
• Egyes országok (Norvégia) komplex helyettesítési
  programot indítottak el 1. generációs biohasonló
  termékeknél kedvezo tapasztalatok

20
MAGYOSZ álláspontja a biohasonló gyógyszerek
felcserélhetoségérol

• A terápiás ekvivalenciából fakadóan az originális
  biotechnológiai eredetu készítmények és
  biohasonló megfeleloik egymással felcserélhetok.
  A biohasonló gyógyszereket ugyanúgy lehet
  alkalmazni, mint az originális terméket a terápia
  inicializálásakor, mert a hivatalos
  törzskönyvezési követelmények biztosítják a
  gyógyszer hatásosságának, minoségének és
  biztonságosságának nagymértéku egyezoségét.
• A felcserélhetoség ugyanakkor nem jelent
  automatikus helyettesíthetoséget, szemben a
  hagyományos kémiai szintézissel eloállított
  generikumok esetén alkalmazottakkal.

21
Összefoglaló

• A biohasonló termékek alapvetoen különböznek a
  generikumoktól
• A közeljövoben megjeleno mAb-ek jelentosen
  különböznek az eddig megjelent biohasonló
  készítményektol, terápiás potenciáljuk
  jelentosebb
• A biohasonló termékek várhatóan 20-30-kal
  lehetnek csak olcsóbbak a originális
  készítményekhez képest
• A biohasonló készítmények terápiásan
  egyenértékuek
• Új kezelés kezdetekor szabadon választhatóak
• Megkezdett terápia esetében az orvos döntésén
  alapulhat a váltás
• Az olcsóbb biohasonló kezelés a finanszírozó
  szempontjából lehetové teszi
• A drága biológiai kezelések költségének
  csökkentését és/vagy
• A hatékony kezelések elérhetoségét több beteg
  számára
• A finanszírozói oldalról a biohasonlók
  térnyerésének forszírozása indokolt
• Új betegek esetén kötelezo elso választás
• Megkezdett kezelés esetén (pl. ciklusok közben) a
  váltás jutalmazása (?)
• Befogadási korlátok kedvezobbé tétele