Budapesti Muszaki

1
GÉNTECHNIKA
ONKOGÉNEK ÉS KARCINOGENEZIS

• Budapesti Muszaki és Gazdaságtudományi Egyetem
• Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszertudományi
  Tanszék

2
Daganatos megbetegedések

• A statisztikai adatok, hogy a 40-49 éves férfi
  korosztály körében az elmúlt 20 évben
  kétszázszorosára emelkedett a daganatos
  megbetegedések száma.
• Rosszindulatú daganatok gyakoriságuk
  sorrendjében
• Férfiak
  Nok
• Tüdorák
  Emlorák
• Vastagbélrák
  vastagbélrák
• Prostatarák
  tüdorák
• Gyomorrák
  máj-, és epeútrák
• Szájüregirák
  gyomorrák
• Vese és húgyuti rák
  leukémia,lymphoma
• Leukémia,lymphoma
  hasnyákmirigyrák
• Máj-, és epeútrák
  petefészekrák
• Hasnyálmirigyrák
  méhnyakrák
• Nyelocsorák
  vese-, és húgyuti rák
• Agydaganatok és egyéb
  méhtestrák
• 
  agydaganatok és egyéb

3
Karcinogenezis - történelem

• Hippokratész több rákfajta leírását készítette
  el.
• Onkosz duzzanat, jóindulatú daganatok
• karcinosz rák, rosszindulatú daganat
• -oma toldalék daganat
  
• karcinóma epiteliális sejtekbol kiinduló
  rosszindulatú daganat
• Celsus karcinosz kifejezést latinra fordítva
  bevezette a cancer rák elnevezést
• Galenus az "onkosz " kifejezéssel írta le
  általában a tumorokat, innen ered a mai onkológia
  elnevezés.

4
A tumorimmunológia alapjai

• Tumorsejtek a fiziológiás sejtosztódást
  szabályozó mechanizmusok ellenorzése alól
  kikerült sejtek, klonálisan burjánzanak. A
  szövetelemek megszaporodásának eredményeképpen
  neoplazma (tumor) képzodik
• Jóindulatú (benignus) a sejtburjánzás mértéke
  nem korlátlan, nem hatolnak be a környezo
  egészséges szövetekbe
• Rosszindulatú (malignus) a sejtek agresszívan
  behatolnak a környezo egészséges szövetekbe, és a
  sejtek kis csoportja az elsodleges tumorról
  leválva, a nyirok és/vagy vérkeringéssel a
  szervezet más részébe jut

5
Tumorok - osztályozás

• Szöveti eredetük alapján
• - Karcinoma endo- vagy ektodermális eredetu
• - Szarkoma mezodermális szövetekbol származik
• - Leukémiák és limfómák a hematopoetikus sejtek
  rosszindulatú burjánzásai
• Leukémiánál egyedi sejtburjánzás, míg a
  limfómáknál a nyirokszövet malignus
  proliferációja

6
A rák kifejlodésének többlépcsos elmélete

• A rák nem egyetlen gén mutációjának következménye
• Soklépcsos, több gént érinto folyamat
• Örökletes és környezeti tényezok összetett
  kölcsönhatásai
• Az elso mutációt továbbiak követik.
• A felhalmozódó mutációk túlélési, ill.
  szaporodási elonyt biztosítanak az érintett
  sejteknek (végül a kialakult ráksejteknek)

7
A rák kifejlodésének többlépcsos elmélete
Az egymást követo mutációk szaporodási elonyhöz
juttatják a sejtet, ami így nagyobb
utódpopulációt hozhat létre, amelyben nagyobb
valószínuséggel következhetnek be további
mutációk. Növekedo genetikai instabilitás
8
Karcinogének

• Kémiai karcinogének
• Fizikai karcinogének (ultraibolya fény, ionizáló
  sugárzás)
• (A környezeti ártalmak okozta mutációk gyakran
  érintik a p53 gént)
• Vírusok az emberi rosszindulatú daganatok
  15-ának kialakulásában
• RNS-tumorvírusokban kimutatható onkogének a
  gazdasejt genomjából származnak, és nem
  feltétlenül vesznek részt a vírusszaporodásában.
• DNS-tumorvírusok olyan fehérjéket kódolnak,
  amelyek elengedhettnül szükségesek a vírus
  szaporodásához, és emellett a tumorok
  kialakulásáért is felelosek.

9
Onkogén vírusok

• A DNS vírusok különbözo családjai tartalmaznak
  onkogén vírusokat
• A DNS vírusok onkogénjei befolyásolják a
  gazdaszervezet sejtjeinek jelátviteli,
  következésképpen osztódási mechanizmusait.
• Némelyek bizonyos növekedési hormonok hatását
  módosítják, vagy az aktivált növekedési hormon
  receptorokat mímelik.
• Más herpeszvírusok a jelátvitelben szereplo
  protein-tirozin-kinázokat aktiválják, vagy pedig
  a sejtciklus szabályozásában fontos ciklinekhez
  hasonló fehérjéket kódolnak, és ezáltal
  avatkoznak bele a sejtaktiválást és
  sejtnövekedést szabályozó gének muködésébe.
• A DNS vírusok számos tagja olyan fehérjét kódol,
  amelyik a p53 gén
• (tumorszupresszor gén) termékével kapcsolódik,
  és megakadályozza annak DNS-hez való kötodését,
  transzaktiváló funkcióját vagy meggyorsítja
  sejten belüli lebontását.

10
Onkogén vírusok

• Az RNS vírusok közül csak néhány retrovírus hoz
  létre tumort
• A retrovírusok a gazdasejt DNS-ébol átvett
  protoonkogéneket vagy
• rekombinációval beépítik a virális genomba, és az
  így kialakult virális onkogént transzdukcióval új
  befogadó sejtekbe viszik át,
• a virális DNS valamely celluláris protoonkogén
  közelében integrálódik és aktiválja (cisz
  aktiváció),
• úgy integrálódik a gazdasejt genomjába, hogy a
  protoonkogént szerkezetileg módosítja (inszerciós
  mutagenezis).
• Mindhárom mechanizmus aktiválhatja a celluláris
  protoonkogéneket.
• A virális onkogének számos esetben a celluláris
  onkogének csonkított, delécióval vagy
  pontmutációval módosított változatai, amelyek
  általában lényegesen nagyobb koncentrációban
  jelennek meg a fertozött sejtben, mint a
  fiziológiásan muködo sejtekben.

11
Karcinogének

• Sok tényezo csak a rák kialakulásának
  valószínuségét fokozza.
• A sugárzás és több kémiai karcinogén anyag, mint
  a dohányfüst-összetevok benzapirén,
  dimetilnitrózamin, nikkelkarbonil a DNS
  roncsolásával hatnak ? Iniciáló anyagok (a rák
  kialakulásában a kezdeti lépés a mutációk
  indukálása a kulcsfontosságú génekben)
• Tumor promóterek karcinogének (forbolészter,
  ösztrogén) a sejtosztódás serkentésével járulnak
  hozzá a rák kifejlodéséhez.
• Tumorvírusok a májrákot a hepatitisz-B, a
  méhnyakrákot az emberi papillomavírus (HPV)
  okozza.

12
Daganatkelto gének

• A rák létrejöttében háromféle géntípus
  onkogén (1), tumor-szupresszor (2),
  stabilitás-gén (3) mutációja játszik szerepet.
• Az onkogének a humán genom proto-onkogénjeibol
  funkciónyeréssel járó mutációk következtében
  kialakuló gének.
• Normális esetben a tumor-szupresszor gének
  fékezik a sejtosztódást. Ha az adott génpár
  mindkét tagja muködésképtelenné válik, a
  sejtosztódás kontroll nélkül folytatódhat.
• A stabilitásgének különbözo DNS hibajavítási
  rendszer tagjai, és a genom integritásának
  fenntartásában vesznek részt, ezáltal minimális
  szinten tartják a genetikai változásokat.

13
Daganatkelto gének

• Onkogének a sejtek szintjén egyetlen hibás allél
  már befolyásolja a sejt megjeleno tulajdonságait
  (fenotípusát)
• Tumorszupresszor gének mindkét allél
  inaktivációja, v. csökkent muködése szükséges a
  malignus fenotípus megjelenéséhez ? gatekeeper
• Stabilitás gének (caretaker) közvetett
  szupresszorok. Meghibásodásuk a mutációk
  felhalmozódását teszik lehetové szerte a
  genomban
• A nettó sejtszaporodást kizárólag az onkogének és
  a tumorszupresszor gének mutációi képesek
  közvetlenül befolyásolni

14
Onkogének

• Onkogén a sejtek transzformációját kiváltó
  fehérjét kódoló gén
• Virális és celluláris onkogének
• Virális csak kódoló szekvenciákat tartalmaz
• Celluláris exonok és intronok is vannak
• Az egymásnak megfelelo v-onc és c-onc kódoló
  szekvenciák azonban nagyfokú homológiát mutatnak
• A virális és celluláris onkogének egyaránt a a
  sejtproliferációt szabályozó celluláris génekbol
  származnak

15
Onkogének funkciói 1.

• Normális sejtekben kis mennyiségben vannak jelen
• A sejtciklus , ill. a sejtdifferenciálódás
  meghatározott fázisaiban jelennek meg (szigorú
  szabályozás alatt) szerepük sejtproliferáció és
  programozott sejthalál
• Reguláció zavara ? a sejt malignus átalakulása

16
Onkogének funkciói 2.

• Sejtproliferációt indukáló onkogének termékeik
  növekedési faktorok, azok receptorai,
  transzkripciós faktorok
• Sejtproliferációt gátló onkogének
  anti-onkogének, ezek gátlása korlátlan
  sejtszaporodáshoz vezet
• Programozott sejthalált szabályozó onkogének
  termékeik gátolják vagy elosegítik az apoptózist

17
Onkogének

• Az onkogének a sejtek "háztartásában" résztvevo,
  nagymértékben konzervatív gének.
• Az evolúció során rendkívüli hasonlóságot mutató,
  megorzött struktúráknak bizonyultak (src
  emberben, Drosophila, éleszto)
• Olyan jelátviteli folyamatokban vesznek részt,
  amelyek a sejtosztódási ciklust elindíthatják
  vagy muködtetik. Strukturális vagy regulációs
  változások útján bekövetkezo illegitim
  aktiválásuk folyamatos szaporodásra ösztönözheti
  a sejtet.

18
Onkogének

• Hatásukat kifejthetik
• Növekedési faktort termelnek olyan sejtben, amely
  normálisan arra van programozva, hogy erre a
  faktorra reagáljon, nem arra, hogy termelje.
• Növekedési faktor-receptorokat vagy
  szignál-transzdukciós fehérjéket kódolnak ezek
  úgy változhatnak meg, hogy - egy beragadt
  szirénához hasonlóan - folyamatosan hibás jelet
  bocsátanak ki.
• 3. Transzkripciós szereppel rendelkezoknél,
  illegitim módon mutáció, kromoszóma-átrendezodés,
  vagy gén-erosítés aktivált, ennek közvetlen, vagy
  közvetett következményeként fokozott DNS-másolás
  lép fel.

19
Protoonkogének

• Osztódást szabályozó anyagok, a megtermékenyített
  petesejtbol ezáltal keletkezik a kifejlett
  szervezet.
• Ezt követoen szerepük normális esetben a háttérbe
  szorul, s csak az egyensúly fenntartására, az
  osztódás és az apoptózis kiegyenlítésére irányul.
  
• Mutáció következtében aktiválódhatnak, onkogénné
  alakulhatnak. Az onkogének daganat keletkezését
  indukálhatják, de az úgynevezett szupresszor gén
  hatására még visszaalakulhatnak protoonkogénné.
• Ha olyan sok mutáció következik be, hogy a
  keletkezett onkogén mennyisége meghaladja a
  szupresszor gén mennyiségét, vagy ha mutáció
  következtében maga a szupresszor gén is
  károsodik, az onkogének elindítják a daganat
  kifejlodését.

20
Tumoros transzformáció és a sejtek közötti
kommunikáció

• A normál szervezetben a sejtosztódás és
  -differenciálódás folyamatai, illetve a
  specializálódott sejtek muködése igen nagyfokú
  szabályozottságot mutatnak, és több károsító
  tényezo együttes fennállása szükséges ennek a
  szabályozási folyamatnak a kikapcsolásához.
• Ez a szabályozottság nemcsak a sejt belso
  genetikai programjától, hanem a sejtek közötti
  kommunikációtól is függ.

21
Tumorok kialakulása

• A daganat kialakulása soklépcsos folyamat.
• Egy "lejto" képével szemléltetheto egyre
  rosszabb indulatú lesz a sejt az élet,
  soránvégül minden kontroll alól kibújva
  nekilódul a "lejtonek ", ahol már semmi sem áll
  az osztódása útjában

22
Tumorok kialakulása

• A sejtekben a mutáció során keletkezo onkogének
  hatását a tumor- szupresszor gének ellensúlyozzák
  (A).
• Az egyensúlyi folyamat akkor bomlik meg, ha a
  sejt mutáció révén elveszíti a tumor-szupresszort
  is (B).

23
Tumorszupresszor gének

• A tumorszupresszor gének az emberi
  daganatképzodés szempontjából fontosabbak, mint
  az onkogének. Míg az onkogének elsosorban a
  fehérvéruség különféle típusainak kialakulásáért
  felelosek, addig a többi daganatban a
  tumorszupresszor gének elváltozásai (mutációi)
  játsszák a foszerepet
• Az elso tumorszupresszor gén (1970) az Rb jelzést
  kapta (a szem ideghártyáján kifejlodo daganat, a
  retinoblastoma rövidítésébo).
• Azóta több daganatelnyomó gént fedeztek fel
  legismertebb a p53 jelzésu, amely az emberi
  daganatok több mint felében mutáns formában van
  jelen, így sokféle tumor kialakításáért felelos.

24
Tumorszupresszor gének és a génterápia

• A génterápia fejlodésével lehetoség nyílik arra,
  hogy a hibás tumorszupresszor gént tartalmazó
  daganatos szervezetbe bejuttassuk a gén normális
  alakját.
• A bejuttatott gének információja alapján olyan
  normális fehérjemolekulák gyártása indulhat meg,
  amelyek a megfelelo sejtosztódást irányítják.
• A génterápia eredményeit már hatékonyan
  alkalmazták hámeredetu daganatok (rákok) ellen
  embereken

25
p53 szuppresszor gén

• A rosszindulatú daganatok több, mint fele mutáns
  p53at tartalmaz ez a legnagyobb gyakorisággal
  mutált gén emberi tumorokban.
• A mutáns p53 fehérjék elvesztetik azt a
  képességüket, hogy a fehérjemolekula középso
  tartományának segítségével specifikus
  p53-kötohelyekhez tudjanak kapcsolódni, vagy
  erosen lecsökken specifikus DNS-kötésük.
• A p53 mutációk nagy gyakorisága összhangban áll
  azzal a sokirányú szereppel és funkcióval, amit
  ez a fehérje a sejtciklus és a programozott
  sejtelhalás kontrollálásában tölt be.

26
p53 szuppresszor gén

• A p53-at a genom "orangyalának" szokták nevezni.
  A normális p53 rövid életu fehérje és csak
  kismértékben termelodik.
• A DNS sérülése vagy más p53-induktorok a fehérje
  stabilabbá változtatásával megemelik a p53
  szintet.
• A felhalmozódó p53 leállítja a ciklust. A
  DNS-javító enzimek a növekedés leállásakor idot
  nyernek és tevékenységükkel kijavíthatják a
  sérüléseknek egy részét. Ha ez sikerül, a
  p53-szint csökken és a sejtoszlás folytatódhat.
• Magas szintu p53 a növekedés leállását
  indukálhatja és kiválthatja a sejt-öngyilkosságot

27
Hibák a genetikai programban

• A sejtek osztódása során 1000 bp-ként kb. 1
  genetikai hiba keletkezik, melyek közül 1000
  esetbol általában 999 esetben korrigál a javító
  mechanizmus így 106 bp-ra 1 genetikai hiba
• Az ember 3 milliárd bp hosszúságú genetikai
  programjában osztódásonként kb. 3000 genetikai
  hiba
• A genetikai hibák számát növeli a sejtben
  (környezetben) genetikai hibákat generáló reaktív
  anyagok felhalmozódása
• A genetikai hibák számát csökkenti
• a sejt eros méregteleníto rendszere (közömbösíti
  ezeket)
• a genetikai program javító mechanizmusa (nagy
  hatékonysággal korrigálja a hibákat)

28
A daganatkeletkezés vázlata

• ( Öröklodo
  szerzett
• szupresszorgén)
  
• 
  belso külso
• 
  (DNS replikáció) (fizikai,
  kémiai, biológiai)
• 
  génhiba
  telomeráz
• DNS
• a genom épségét
  ellenorzo és fenntartó
• hibajavító
  rendszer zavara
• a genom instabilitása
  géntermék változása
• 
  túl sok
  (onkogének)
• 
  túl
  kevés/nincs (szupresszorgének)
• génhibák felhalmozódása
  új (fúziós
  transzlokációk)
• epigenetikai változások

29
Génterápia

• Cél
• Szabályozási zavar kiküszöbölése aktivált
  protoonkogének (onkogének) gátlása
• nem muködo (mutáns vagy hiányzó)
  szupresszorgének pótlása
• Daganattal szembeni terápiás hatás fokozása
  immunológiai
• 
  kemoterápiás
• 
  sugárterápiás

30
Génterápia

• Megvalósítás
• Kiválasztott célsejtbe a kívánt gén bevitelével
  (génátvitel, géntranszfer, génterápia)
• A célsejtben a nem kívánt génmuködés gátlásával,
  komplementer nukleotid szekvenciákkal érheto el (
  oligonukleotid vagy antiszenz terápia)

31
Génterápia

• Génátvitel célja hiányzó funkció pótlása mind a
  normális, mind a daganatsejtek esetében
• A bevitt gén, vektortól függoen
  expresszálódhat episzomálisan, vagy beépülhet a
  genomba.
• Oligonukleotid/ antiszenz terápia
• szenz fehérjék aminosav sorrendjét kódoló
  nukleotid szekvenciát hordozó DNS- vagy RNS-szál
• antiszenz szenz komplementere (DNS másik
  szála)
• A szenz szálhoz, annak valamely szakaszához,
  azaz génhez, génrészlethez kötodo antiszenz
  szálat, szakaszt különösebb nehézség nélkül lehet
  szintetizálni nagy specificitással, ha ismerjük a
  célszekvenciát, azaz a gátolni kívánt gén vagy
  mRNS bázissorrendjét.

32
Génterápia antiszenz terápia

• Ezek az antiszenz oligonukleotidok a megfelelo
  DNS- vagy RNS- szakasszal komplexet képezve fel
  tudják függeszteni azok muködését, azaz képesek
  egy nem kívánt génaktivitást gátolni, akár emlos
  szomatikus sejtben, akár vírusban, akár egyéb
  fertozo ágensben.
• A terápiásan alkalmazott antiszenz nukleotidok
  lehetnek
• - oligonukleotidok
  - expresszált nukleotidok

33
Génterápia antiszenz terápia

• Az oligonukleotidok (oligok) rövid, egyszálú
  DNS- darabok, rendszerint 15-20 bázisból állnak
  (ez az a szekvencia hosszúság, amely a genomban-
  általában- csak egyszer fordul elo, azaz
  biztosítja a nagyfokú specificitást) ? ma már
  automata DNS-szintetizátorokkal állítható elo
• Az expresszált nukleotidokat a génterápiához
  használt expressziós vektorokba bevitt gének
  készíttetik el.
• Az antiszenz lehet RNS (hossza néhány tucattól
  több 1000 bázisig)

34
Génterápia módosított vírussal (?)

• A meghulést okozó vírus (ONYX-015 jelzéssel)
  genetikailag módosított változatát egyenesen a
  feji, illetve nyaki daganatokba injekcióztak.
• Ahol már több daganat is kialakult, ott csak a
  legnagyobb méretu tumorokba juttatták be a
  hatóanyagot.
• A mesterségesen átalakított vírus képes volt
  azoknak sejteknek a megkülönböztetésére,
  amelyekben egy igen fontos daganatelnyomó gén (a
  p53) hiányzott vagy hibásan muködött, s
  szelektíven elpusztította azokat.
• A p53 muködése igen fontos a normális
  sejtosztódási folyamatok fenntartásában, így a
  daganatos sejtek jelentos részében hibás
  változata található meg (a feji és nyaki
  daganatos sejteknél például 45-70-ban).

35
Onkogének - Myc

• Legismertebb onkogén
• Myc sejtmagban eloforduló fehérje, az egyik
  legrégebben identifikált onkogén
• Myc onkogén fehérjefunkció? Myc transzkripciós
  faktor
• Myc gének c-myc (onkogének celluláris
  homológjai), N-myc (neuroblastomához kapcsolódó
  onkogén)

36
Oncomouse
37
Oncomouse

• Myc-y-mouse vagy rákegér
• Elso transzgénikus állat
• Elsonek szabadalmaztatott transzgénikus állat
  (1988 USA és Kanada)
• Myc gént összekapcsolták a rágcsáló mellrák
  vírus
• promoterével ? specifikus génexpresszió az
  emlomirigyben
• Nem kell random mutációra várni (oncomouse-nak
  már
• van másolata a mutáns génrol)
• Jó modell rák kialakulására
• milyen események okoznak rákot
• gyógyítási stratégák

38
Oncomouse

• Onkoegérnek minosül minden olyan rágcsáló,
  amelynek genomjában rekombináns onkogének vannak,
  azaz genetikailag úgy módosították oket, hogy
  érzékenyebbé váljanak a karcinogénekre, és ez
  nagyban meggyorsítja a potenciális rákkelto
  vegyületek kiszurését.

39
Onkomouse szabadalom (problémák)

• Az Egyesült Államokban 1988-ban, Európában
  1993-ban jegyezték be
• A szabadalmi jogot fajra, fajtára, vagy típusra
  adják-e ki?
• A szabadalmat a génmanipulációs folyamatra, a
  beviendo génkonstrukcióra, vagy az ezzel
  manipulált transzgénikus állatra adják-e ki?
• A génbeépülés bizonytalansága miatt nem
  reprodukálhatók változatlanul
• A bevitt új gének okoznak-e genetikai, élettani,
  ökológiai zavart, használhatók-e fel biológiai
  fegyverként?
• Biztonságos felhasználásuk megkérdojelezheto

40
Oncomouse - Problémák 2.

• Egy onkogén nem elegendo a betegség
  kialakításához, ehhez további mutációra van
  szükség a sejtekben
• Az onkoegereknél általában már fiatal korban
  kifejlodik a homogén daganat, míg az embereknél a
  genetikai elváltozások legtöbbször az élet
  késobbi szakaszában jelennek meg, és a rákos
  sejtek nem homogének
• Az onkoegerek egy- egy szövetének minden
  sejtjében aktív onkogén van, míg az embereknél a
  tumor kifejlodése egy sejt mutációjából indul ki,
  így nem reprodukálhatók a nem öröklött rákos
  megbetegedések

41
Rákkutatás és génterápia

• Még nem sikerült általánosan bevált, hatékony és
  biztonságos génterápiás kezeléseket kifejleszteni
  ? hatékonyabb vektorokra és génexpressziós
  rendszerekre van szükség
• A daganatos egereken elért eredményeket nem
  tudjuk közvetlenül az emberre extrapolálni
• Immunhiányos egereket alkalmaznak, amelyekbe
  emberi szöveteket implantáltak, és így ezeket a
  terápiákat ténylegesen humán szöveteken
  próbálhatják ki

42
Tumor-ossejtek (?)

• Az ossejtek két legfontosabb tulajdonsága
• 1. képesek megújítani önmagukat és 2.
  differenciálódni
• Ossejtkérdés a daganatokkal kapcsolatban
• Az ossejtek és a daganatok közös tulajdonsága a
  korlátlan proliferációs és a szövetspecifikus
  differenciációs képesség
• A klónképzés (önmegújítás) csak a daganatos
  sejtek egy részének sajátja
• Néhány esetben a daganatos sejteket
  differenciálódásra lehet késztetni

43
Daganatsejtek keletkezése ossejtekbol?

• A feltételezés egyik fo oka, hogy az ossejtek már
  rendelkeznek ez örök önmegújító képességgel
• Így egyszerubb összegyujteniük a daganatok
  kialakulásához vezeto szabályozási
  hibamennyiséget, mintha az önmegújító programot
  is aktiválni kellene egy már differenciált
  sejtben

44
Tumor-ossejtek egy lehetséges forgatókönyv

• Kérdés
• Vannak-e a daganatokban ossejtek?
• Egy adott daganat minden sejtje képes-e
  önmegújításra és így a daganatszövet akár
  végetlen fenntartására, vagy csak ezek a bizonyos
  daganat-ossejtek?
• Gyakorlati jelentoség
• Ha léteznek ezek a rendszer fenntartó sejtek,
  akkor csak ezeket kell elpusztítani, vagy
  osztódásukat megakadályozni, minthogy a többi
  tumorsejt csak néhány utód létrehozására képes

45
Monoklonális antitestek

• Az antitestek az immunválasz részei, speciális
  fehérjék, amelyeket B-limfociták és a belolük
  átalakult plazmasejtek termelnek és a vérrel,
  nyirokkal keringenek.
• Az antitestek felismerik az idegen fehérjéket,
  mikróbákat, toxinokat, hozzájuk kötodve
  semlegesítve oket.
• Monoklonális antitesteknek nevezzük azokat az
  immunfehérjéket (ellenanyagok vagy antitestek),
  melyek egyazon immunsejt-telepben (klónban)
  termelodtek.
• Eloállításuk hibridóma technikával történik
• Tumor prognosztikai marker (plemlorák)
• Feladataik
• Megsemmisíteni a rákot az egészséges sejtek
  elpusztítása nélkül
• Utánozni a szervezet saját immunrendszerét
• Rákos sejtek szaporodását visszaszorítani

46
Gyógyítás immunotoxinnal

• Megsokszorozzák az antitestek erejét
• Pl. Ricinusmagból kinyerik a ricint, ami egy két
  részbol álló fehérje, amelynek egyik része maga a
  méreg, a másik pedig a közvetíto, amely az
  elobbit az áldozat sejtjeihez ragasztja -gt
  ragasztó komponensét kicserélni egy monoklónos
  antitestre -gt gyógyítás

47
Ricinus communis / Ricin
48
Gyógyítás immunotoxinnal

• Immunotoxin méreganyag antitest
• Pl. méhfullánk mellitin -gt módosított
  mellitinantitest molekula
• Cél
• Megorizze sejtölo tulajdonságát
• Ne váltson ki allergiás reakciókat
• Csak a rákos sejteket pusztítsa el

49
Rákgenomika

• Microarray technológiák
• a daganatprofilok meghatározására
• DNS (genomika), RNS (transzkriptomika)
• és a fehérjék (proteomika) szintjén
• Rákgenomika a ráksejtek molekuláris mintázatát
  hasonlítja össze az egészséges sejtekével
• DNS microarray alkalmas a daganatok elemzésére és
  molekuláris alapú osztályozására
• Sokféle tumoron végeztek már profil meghatározást
• Elony és a jövo
• Csökkenti a felesleges kezelések számát
• Célzott kezelések, gyógyszer-érzékenységi és
  rezisztenciaprofil meghatározás
• Egyénre szabott terápia

50
Irodalom

• Gergely J. és Erdei A. (szerk), (1998)
  Immunbiológia, Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest
• Kopper L. (2005) Onkogenomika, Magyar Tudomány,
  2005/8 945.o.
• Német K. (2004) Az ossejtek, mint a génterápia
  fegyverhordozói, Magyar Tudomány, 2004/3 377.o
• Oláh E. (2006) Molekuláris onkológia a
  rákgenomika elso évtizedében, Magyar Tudomány
  2006/3 276. o.
• Tompa A. (2005) A környezeti ártalmak rákkelto
  hatása, Magyar Tudomány, 2005/8 971.o.
• vant Veer L.J., Dai H., van de Vijver M.J., He
  Y.D., Hart A.A., Mao M. et al. (2002) Gene
  expression profiling predicts clinical outcome of
  breast cancer, Nature, 415, 530-536
• Weaver R.F. and Hedrick P.W. (2000) Genetika,
  Panem Könyvkiadó, Budapest
• .