Ataxias heredodegenerativas.

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Ataxias heredodegenerativas.

• Dr Alex Espinoza Giacomozzi.
• Neurología.
• Hospital DIPRECA.
• Reunión clínica.

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• Son un grupo de desórdenes caracterizado por
  incoordinación y pérdida del balance, a menudo
  acompañados de otra sintomatología neurológica.
• Son entidades usualmente progresivas,
  neurodegenerativas y llevan a la discapacidad y
  finalmente a la muerte.

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Aproximación clínica.
Confirmar si la ataxia está presente.
Descartar causas tratables.
Obtener reporte confirmado.
Es conocido el gen alterado.
Hay clara historia familiar.
Consejo genético y manejo sintomático.
Buscar causas infrecuentes.
Estudio genético.
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Diagnóstico.

• Evaluar si el pcte presenta ataxia.
• De ser así se deben descartar causas adquiridas.
• Si existe historia familiar, se debe estudiar
  patrón genético.
• Causas secundarias en general
• Condición nutricional, estructural, endocrina,
  tóxicas, paraneoplásica e inflamatoria

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• Las ataxias secundarias tienen un desarrollo
  lento de síntomas (subagudo), cambios no
  específicos a la imaginología. No existe historia
  familiar
• Paraneoplásica o inflamatoria.
• Existe historia familiar?
• La respuesta es obvia cuando existe una clara
  historia familiar.
• Investigar a lo menos 3 generaciones
• Forma de inicio de los síntomas.
• Edad de inicio.
• Consanguineidad, abortos espontáneos, origen
  étnico.

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• En términos generales una de las características
  genéticas de estas alteraciones es la
  anticipación genética.
• Las generaciones sucesivas son afectadas con más
  severidad.
• A edades más tempranas (expresividad).
• Aumenta la penetrancia (probabilidad de
  desarrollar la enfermedad teniendo la mutación).
• En lo molecular, se produce un mecanismo
  mutacional dinámico de polinucleótidos repetidos
  inestables.

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• Se debe solicitar estudio genético a todos los
  pctes con Sd atáxico progresivo?
• Opinión de expertos es controversial.
• Estudios han demostrado que entre un 5 a 15 de
  pctes con ataxias adquiridas tenían una
  hereditaria.
• Moseley ML et al, Neurology 51 16661671, 1998.
• Soong BW et al, Arch Neurol 58 1105-1109, 2001.

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Causas de historia familiar negativa en
desórdenes hereditarios.

• Inadecuada obtención de historia familiar.
• Herencia ligada a X o recesiva.
• Penetrancia reducida.
• Anticipación genética.
• Variabilidad genética.
• Nueva mutación.
• Falsa paternidad.
• Muertes tempranas.

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Ataxias hereditarias.

• Autosómicas dominante.
• Autosómicas recesivas.
• Ligadas a X.
• Mitocondriales.

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Sustrato anatomopatológico.

• Atrofia olivopontocerebelosa
  Semiología cerebelosa y disartria.
• Luego la lesión afecta a neocorteza, ganglios de
  la base, sustancia nigra
  semiología extracerebelosa.
• Atrofia cerebelosa cortical SCA
  5, 6, 10 y 11 ataxia cerebelosa
  pura.
• Atrofia espinopontina SCA 3.

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• Atrofia dentatorubropalidolusyana
  sistema cerebeloso y palidofugales.
• Degeneración espinocerebelosa
  SCA 4.

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Ataxias autosómicas dominantes.

• Ataxia espinocerebelosa tipo 1.
• Ataxia espinocerebelosa tipo 2.
• Ataxia espinocerebelosa tipo3/ Enf de Machado
  Joseph.
• Ataxia espinocerebelosa 4 hasta 17.
• Atrofia Dentatorubropalidoluysiana.
• Ataxia episódica tipo 1 y tipo 2.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 1.

• Más frecuente en 3 a 4ta década (aunque amplia).
• Clínica
• Se inicia sólo por una leve pérdida del balance,
  progresando a ataxia de extremidades, disatria y
  sd psudobulbar.
• Nistagmus está presente precozmente, luego
  sácadas lentas y parálisis.
• Sd piramidal tb es precoz.
• La hiperreflexia puede ser reemplazada por
  hiporreflexia debido a neuropatía.

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• En lo extrapiramidal lo llamativo es el corea,
  que aparece en etapas tardías.
• Compromiso cognitivo también es tardío.
• Causa de fallecimiento, complicación respiratoria
  por sd pseudobulbar.
• Sobrevida 10 a 15 años.
• En lo molecular esta enfermedad se produce por
  acumulación de tripletes CAG (39 81) en el gen
  SCA 1, produciéndose acumulación de glutamina en
  la proteína ataxina 1, de función desconocida.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 2.

• Descrita en población Cubana, es la más frecuente
  en UK, Italia e India. Presenta overlap con la
  SCA tipo 1.
• Se presenta en la cuarta década.
• Clínica
• La ataxia y disartria están siempre presentes.
• Lentitud de sácadas.
• Temblor, corea, distonía, hiporreflexia y
  demencia (tardíos).
• Ocurre una mutación del gen SCA 2 (12q),
  consistente en una expansión CAG (34 59),
  produciéndo la ataxina 2, presente en el
  citoplasma.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 3/ enfermedad de
Machado Joseph.

• Descrita en portugueses.
• Clínica
• Tipo I sd espástico bradiquinesia distonía
  leve ataxia.
• Tipo II más común, ataxia alteración de 1ra
  motoneurona.
• Tipo III ataxia neuropatía periférica.
• Tipo IV parkinsonismo puro.
• La tipo I es más frecuente en jóvenes y la III en
  mayores.

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• La edad de inicio y la duración de la enfermedad
  es igual a SCA 1 y 2.
• Existe gran variabilidad intrafamiliar.
• Causado por expansión CAG (54 86) en 14q,
  causando la proteína ataxina 3 cuya función
  normal es desconocida, pero se sabe que es
  predominantemente citoplasmática.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 4.

• Raro subtipo.
• Clínica
• Ataxia neuropatía axonal sensitiva.
• Ocasionalmente presente, signos piramidales.
• El gen responsable es desconocido, pero estaría
  localizado 16 q.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 5.

• Llamada ataxia de Lincoln.
• Raro subtipo. Se iniciaría entre la 3 a 4 ta
  década.
• Clínica
• Disfunción cerebelosa pura de lenta evolución.
• En etapas avanzadas sd pseudobulbar.
• El gen mutado estaría en 11q. Al igual que la
  tipo 4 aún no se conoce la expansión anómala.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 6.

• Se debe a la mutación del gen de la CACNA1A
  (19p), subunidad ? 1 del canal de calcio voltaje
  dependiente.
• Migraña hemipléjica familiar y ataxia episódica
  tipo 2.
• Clínica
• Al inicio, tinnitus, nauseas, vértigo, ataxia,
  disartria y alteraciones visuales. En forma
  episódica.
• Posteriormente se desarrolla una ataxia
  progresiva.
• Raro, oftalmoplegia, alteración sensitiva y
  extrapiramidal.
• A diferencia de otras SCA, su inicio es más
  tardío, curso más benigno.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 7.

• Lo distintivo de este subtipo es la retinopatía
  progresiva irreversible que produce una ceguera
  bilateral. Se produce alteración de gen en 3p.
• Parte como una degeneración macular con un core
  central pigmentado, que luego afecta a la
  periferia.
• Puede presentarse discromatopsia para azul
  amarillo.
• Falla visual es en el centro del campo visual.
• Clínica
• Ataxia, disartria, alteración de la agudeza
  visual, signos de 1 ra neurona, apalestesia y
  alteración oculomotora.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 8.

• Tiene mucha variabilidad de penetrancia. Se
  afecta gen del 13q.
• Clínica
• Signos de 1ra motoneurona, apalestesia, ataxia y
  disartria.
• Se produce una repetición altamente inestable
  CTG, más grave cuando es transmitido por la
  madre. Afecta la transcripción del RNA no la
  formación de una proteína.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 10.

• Pesquisado en población Mexicana.
• Clínica
• Sd cerebeloso puro.
• Crisis convulsivas.
• Raro, sd piramidal, diskinesia ocular,
  alteraciones cognitivas y polineuropatía.
• Se ha descrito en algunas familias alteración
  cardíaca y hepática.
• La mutación es un pentanucleótido ATTCT en el
  22q.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 11.

• Clínica
• Hiperreflexia ataxia.
• Localizado en el 15q.
• El gen no ha sido identificado.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 12.

• Inicio sobre los 40 años. Expansión CAG (55 a 78)
  en 5q. En un gen que codifica para una subunidad
  regulatoria de la fosfatasa 2A.
• Clínica
• Temblor de extremidades.
• Disfunción cerebelar.
• Demencia en etapas avanzadas.

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Ataxia espinocerebelosa tipo 13 16.

• Descrita en una familia francesa.
• Clínica
• Inicio en la niñez - adolescencia.
• Ataxia.
• Retardo mental moderado.
• Defecto en el cromosoma 19q.
• SCA 14 es una ataxia pura progresiva en adultos
  mayores.
• SCA 15 (familia australiana) ataxia pura leve.
• SCA 16 (familia japonesa) temblor cabeza y ataxia
  progresiva.

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Atrofia Dentatorubropalidolusiana.

• Se caracteriza por una amplia variedad
  fenotípica. Mas frecuente en la población
  japonesa.
• Clínica
• Ataxia.
• Mioclonus.
• Coreoatetosis.
• Alteraciones psiquiátricas.
• Epilepsia.
• Demencia.
• La edad de inicio se relaciona con la clínica.

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• Los pctes que inician el cuadro antes de los 20
  años siempre tienen crisis epilépticas, epilepsia
  mioclónica progresiva.
• Cuando el cuadro se inicia después de los 40
  años, las crisis son raras, lo que más se asocia
  es la coreoatetosis, con demencia en etapas
  avanzadas.
• Presenta anticipación genética ocurre
  principalmente en la transmisión paterna. Se
  afecta el gen de la ataxina 1 en 12p (expansión
  CAG). Se observan inclusiones intracitoplasmáticas
  y nucleares.

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Ataxia episódica tipo 1.

• Aparece durante la niñez o adolescencia.
• Clínicas
• Ataques breves de ataxia que duran de segundo a
  minutos generalmente precipitados por el
  ejercicio.
• Sin vértigo.
• Mioclonía continua interictal.
• Se afecta un canal potasio voltaje dependiente
  KCNA 1. Tb puede producir miokimia epilepsia
  parcial.
• Pueden presentar mejoría con acetazolamina,
  fenitoína y carbamacepina.

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Ataxia episódica tipo 2.

• Se debe a mutación CACNA1A, que codifica para la
  subunidad ? 1 del canal de calcio voltaje
  dependiente.
• Clínica
• Disartria.
• Vértigo. Nauseas.
• Oscilopsia. Diplopia.
• Anormalidades interictales, sd cerebeloso,
  progresivo.
• Factores precipitantes, café, stress, OH.
• Manejo con acetazolamida.

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Ataxias autosómicas recesivas.

• Ataxia de Friedreich.
• Ataxia telangectasia.
• Ataxia asociada a déficit de vitamina E.
• Ataxia con apraxia oculomotora.
• Ataxia espástica autosómica recesiva de
  Charlevoix Saguenay.
• Ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal.

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Ataxia de Friedreich.

• Causa más común de ataxia hereditaria.
• 1 30.000 50.000 en caucásicos.
• Clínica
• Ataxia progresiva que inicia antes de 25 años.
• Disartria dentro de 5 años.
• Arreflexia en EEII, neuropatía axonal sensitiva.
• Sd piramidal.
• Anestesia profunda.
• Miocardiopatía (10 15), diabetes (20),
  escoliosis, intolerancia a la glucosa (50).

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• Se produce una expansión GAA en un intrón del gen
  FRDA, que codifica para una proteína mitocondrial
  frataxina produciendo
• Alteración del metabolismo de metales.
• Defecto en la fosforilación oxidativa.
• Aumenta stress oxidativo.
• Tratamiento
• Antioxidante coenzima Q10 (400 mg/ día) y
  vitamina E (2100 mg/d).

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Ataxia telangectasia.

• Segunda causa de ataxia infantil.
• Clínica
• Inicio precoz.
• Telangectasia oculocutánea (95).
• Deficiencias inmunológicas.
• Predisposición a malignidad (40).
• Ataxia progresiva, disartria, hipotonía facial.
• Apraxia ocular y fijación inestable.
• Distonía, coreoatetosis.
• Tardío signos de 2da motoneurona.

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• Las alteraciones cognitivas si ocurren son leves
  y en forma muy tardía.
• Existe elevación de la alfafetoproteína.
• Ocurre un defecto del gen ATM, que normalmente
  produce una proteín kinasa implicada en la
  regulación del ciclo celular, apoptosis y
  reparación del DNA.

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Ataxia asociada a deficiencia de vitamina E.

• 1.- Por mutación de la proteína de transporte del
  alfa tocoferol.
• Clínica es similar a la ataxia de Friedreich,
  pero con menor miocardiopatía.
• 2.- Por Abetalipoproteinemia. Se muta una
  proteína microsomal transportadora de
  triglicéridos.

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Ataxia con apraxia oculomotora.

• Muy similar a la ataxia telangectasia, pero sin
  las alteraciones extraneurales.
• Clínica
• Ataxia progresiva en la niñez.
• Apraxia oculomotora.
• Arreflexia con neuropatía sensitiva axonal.
• Corea.
• Hipoalbuminemia e hipercolesterolemia.
• Mutación del cromosoma 9p, que codifica para la
  apratoxina (repara DNA).

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Ataxia espástica autosómica recesiva de
Charlevoix Saguenay.

• Rara.
• Clínica
• Ataxia precoz espasticidad amiotroifia
  distal.
• Alteración de la mirada de seguimiento horizontal.

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Ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal.

• La última caracterizada.
• Se afectan genes encargados de codificar para
  proteínas de reparación del DNA (fosfodiesterasa
  tirosyl DNA 1).
• Clínica
• Ataxia de inicio precoz.
• Neuropatía axonal.
• Hipercolesterolemia, hipoalbuminemia.

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Ataxias ligadas a X.

• Anemia sideroblástica ataxia mutación en el gen
  ABC7, que codifica para una transportador de
  metales mitocondrial.
• Sd X frágil. Por repetición CGG en el cromosoma
  X.
• Presentan temblor, ataxia y parkinsonismo leve.
• Poseen cuerpos de inclusión ubiquinina .

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Ataxias mitocondriales.

• Mutación en el gen para la ATPasa 6.
• Debilidad neurogénica.
• Ataxia.
• Retinitis pigmentaria.
• Sd de Leigh.
• Fibras rasgadas están ausentes en la biopsia
  muscular.
• Pueden no tener elevación de lactato o piruvato.

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Clasificación antigua (harding).

• ADCA I
• SCA 1, 2, 3, 4, 8, 13 y 14.
• ADCA II
• SCA 7.
• ADCA III
• SCA 5, 6, 11, 12 y 16.

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Tratamiento sintomático.

• El manejo de la ataxia raramente responde a algún
  tipo de tto, debido a la coordinación está
  regulada por una serie de mecanismos complejos.
• Existen estudios que reportan beneficios
• Botez MI, et al treatment of Friedreich s
  ataxia with amantadine. Neurology 39 749- 750,
  1989.
• Takei et al tandospirone en enf de Machado
  Joseph. Psychiatry Clin N 56 181 185, 2002.
• Síntomas extrapiramidales responden bien a
  agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos y
  botox.
• Gwinn Hardy et al. Neurology 55 800 805,
  2000.
• Schos et al. Arch Neurol 57 1495 1500,
  2000.

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• Manejo de disfunción urinaria reponde a
• Oxibutirina.
• Tolterodina.
• Trastornos del sueño responden a tratamiento
  habitual.
• Dentro de las alteraciones psiquiátricas la
  depresión es común, menos común es la psicosis y
  la ansiedad.
• Importantísimo manejo kinésico y de terapia
  ocupacional.

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