Kemoterap

1
Kemoterapötiklere GirisInfeksiyon Tedavisinin
Farmakolojik ve Farmakokinetik Esaslari

• Doç.Dr.M.Kemal YILDIRIM

2
Kemoterapi

• Vücudu istila eden mikroorganizmalari veya
  parazitleri konakçiya zarar vermeksizin
  öldürebilen ilaçlarla yapilan tedavi sekli
  demektir.
• Kemoterapide kullanilan ilaçlar, genellikle
  kullanildigi patojen etkenin cinsine göre
  siniflara ayrilirlar. Antihelmintik ilaçlar,
  antimalaryal ilaçlar, antiamibik ilaçlar,
  antibakteriyel ilaçlar, antiviral ilaçlar ve
  antineoplastik ilaçlar gibi.

3
Kemoterapi

• Antibakteriyel ilaçlar içinde özel bir yer tutan
  önemli bir ilaç grubu olan antibiyotikler,
  bakteriler, funguslar ve aktinomisetler gibi
  çesitli mikroorganizma türleri tarafindan
  biyosentez edilen ve diger mikroorganizmalarin
  gelismesini önleyen ya da onlari öldüren kimyasal
  maddelerdir.
• Kemoterapinin ana ilkesi Kemoterapide ana ilke,
  konakçida hiç veya çok az toksik etki yapan bir
  kimyasal madde ile hastalik etkeni organizma
  üzerinde yeteri kadar toksik veya letal etki
  olusturmaktir.

4
Kemoterapi

• Penisilinler en çok selektiflik gösteren
  ilaçlardir. Güçlü bakterisid etki gösterdikleri
  halde memeli hücresi üzerindeki yalin toksik
  etkileri çok zayiftir.
• Bakteriyostatik olanlar Bakteri hücrelerinin
  gelismesini ve üremesini önlerler, bakteriyi
  dogrudan dogruya öldüremezler.
• Bakterisid olanlar Bakteri hücresini dolaysiz
  olarak öldürürler.

5

• Bakterisid Bakteriyostatik
• Penisilinler Tetrasiklinler
• Sefalosporinler Sulfonamidier
• Aminoglikozidler Kloramfenikol
• Vankomisin Eritromisin
• Amfoterisin B Klindamisin
• Rifampin Mikonazol
• Metronidazol
• Florokinolonlar

6
Antimikrobik spektrum

• Belirli bir kemoterapötige duyarli olan
  mikroorganizma türlerinin tümüne o ilacin
  antimikrobik spektrumu adi verilir Bir kisim
  kemoterapötik ilaçlar sadece bir bakteri türüne
  veya birkaçina karsi etkilidirler bunlara dar
  spektrumlu kemoterapötikler denilir. Örneklen
  sadece mikobakterilere karsi etkili olan
  izoniazid, sadece maya mantarlarina etkili olan
  nistatin.
• Bazi kemoterapötikler ise fazla sayida bakteri ve
  diger mikroorganizma türlerine karsi
  tesirlidirler. Bunlara genis spektrumlu
  kemoterapötikler adi verilir. (Tetrasikiinler,
  kloramfenikol ureidopenisilinler ve imipenem
  gibi).

7
ANTIBAKTERIYEL KEMOTERAPÖTIKLERIN ETKI
MEKANIZMALARI

• Bakteri hücre duvarinin sentezini inhibe etmek ve
  litik enzimleri aktive etmek suretiyle etki.
• Sitoplazma membraninin permeabilitesini artirmak
  suretiyle etki.
• Bakteri ribozomlannda protein sentezini inhibe
  etmek suretiyle etki.

8
ANTIBAKTERIYEL KEMOTERAPÖTIKLERIN ETKI
MEKANIZMALARI

• Genetik materyal içinde DNA sentezinin veya DNA
  kontrolü altinda yapilan mRNA sentezinin
  bozulmasi ile olusan etki.
• Intermediyer metabolizmayi bozmak suretiyle etki.

9
1. Bakteri hücre duvar sentezini inhibe ederek ve
otolitik enzimlerini aktive edenler

• Penisilinler
• Sefalosporinler
• Monobaktamlar
• Karbapenemler
• Basitrasin
• Vankomisin
• Teikoplanin

10
2. Sitoplazma membran permeabilitesini bozanlar

• Polimiksinler
• Amfoterisin B
• Gramisidin
• Nistatin
• Ketokonazol ve diger imidazoller
• Flukonazol ve diger triazoller

11
3. Bakteri ribozomlarinda protein sentezini
inhibe edenler

• Aminoglikozidler (30S)
• Tetrasiklinler (30S)
• Eritromisin (50S)
• Klindamisin (50S)
• Kloramfenikol (50S)

12
4. DNA ve RNA sentezini nükleik asid sentezini
bozanlar

• Kinolonlar
• Rifampisin
• Mitomisin
• Aktinomisin
• Doksorubisin
• Daunorubisin

13
5. Intermedier metabolizmayi bozanlar
antimetabolit etki

• Sülfonamidler
• Sulfonlar
• Izoniazid
• PAS
• Etambutol
• Trimetoprim

14
REZISTANS

• Direnç, duyarli mikroorganizmalarin zaman içinde
  etkilendikleri antibiyotiklerden etkilenmemesi
  veya daha az etkilenmesi demektir. Direnç
  gelisimi iki türlü olur
• Bazi bakteri türleri, belirli bir kemoterapötik
  ilaca dogal olarak rezistandir yani o ilaç
  tarafindan etkilenmezler (dogal rezistans)
  örnegin Proteus türleri ve Pseudomonas
  aeruginosa, penisilin G, tetrasiklinler,
  kloramfenikol, streptomisin ve sulfonamidlere
  dogal olarak dirençlidir.

15
REZISTANS

• Rezistansin ikinci sekli kazanilmis rezistanstir.
  Burada bakteri popülasyonunun kemoterapötik ilaç
  ile ilk temasa gelisinde (baslangiçta), ilaç
  bakteriler üzerinde etkilidir ancak, temas
  süresi boyunca veya yinelenen temaslar sirasinda
  bakteri popülasyonunda ilacin antibakteriyel
  etkisine karsi rezistans gelisir. Hemen her
  antimikrobik ilaca karsi er veya geç rezistans
  gelisebilir.

16
Kazanilmis rezistans

• Bakterinin kromozomlarinda olusan mutasyon sonucu
• Bakterinin ortamdan ya da diger bakterilerden,
  transdüksiyon, transformasyon ve konjügasyon
  olaylarindan biri vasitasiyle, rezistans yapan
  gen paketini almasi (yani R plazmidleri veya
  trans-pozonlar araciligi ile olan rezistans)
  sonucu meydana gelir.

17
Kromozomal Mutasyonla Olan Rezistans

• Bir asamali mutasyon Antibakteriyel ilaçla bir
  veya birkaç temastan sonra birden ve ileri
  derecede bir rezistans olusur. Buna
  streptomisin-tipi rezistans adi da verilir.
  Rifampin'e karsi E. coli ve Staph. aureus'ta bu
  tipte bir rezistans olusur.
• Çok asamali mutasyon Rezistans yavas olarak,
  derecesi gittikçe artan bir biçimde olusur. Buna
  penisilin-tipi rezistans adi da verilir.

18
Direnç olusum mekanizmalari

• a.Dirençli bakteri kemoterapötik ilaci
  parçalayan enzim salgilar kloramfenikole karsi
  asetil transferaz salgilanmasi
• b.Ilacin hücre içinde modifikasyonuyla
  etkinliginin azalmasi aminoglikozidler,
  belirli noktalarindan asetilasyona, adenilasyona
  ve fosforilasyona ugramasi

19
Direnç olusum mekanizmalari

• c.Hücre çeper permeabilitesinin ilaca karsi
  azalmasi penisilinler ve kloramfenikol
• d.Ilacin ortamdan alinmasinin azalmasi
  aminoglikozidler ve tetrasiklinler ortamdan
  aktif transportla alinirlar. Bu aktif transport
  sistemin bozulmasi

20
Direnç olusum mekanizmalari

• e. Ilacin hücre içinde etki yerine baglanmasinin
  azalmasi Aminoglikozidler
• f. Enzim substitüsyonu Ilacin etkiledigi hedef
  enzimlerin degisiklige ugratilmasi
  sülfonamidlerin etkiledigi dihidropeptidaz
  sentaz ile trimetoprimin etkiledigi dihidrofolat
  redüktaz enziminin yerini izoenzimlerin almasi.

21
Rezistans Gelisimini Azaltmak Için

• Enfeksiyon etkeni ilaca duyarli veya duyarli
  olacagina inaniliyorsa antibiyotik kullanilmali
• Ilaç yeterli dozda ve mümkün oldugunca kisa bir
  süre kullanilmali
• Ilacin duyarliligini saptamak için mümkünse
  antibiyogram yapilmali
• Bölgedeki bakterilerin rezistans prevelansi iyi
  bilinmeli

22
Rezistans Gelisimini Azaltmak Için

• Kemoterapotik ilaçlarin yogun olarak kullanildigi
  ve rezistans olusumuna katkilari fazla olan
  yerler olan hastanelerde bu ilaçlarin kullanilisi
  titiz bir sekilde uygulanmali
• Mümkün oldugu kadar dar spektrumlu antibiyotikler
  tercih edilmeli

23
Dozlam ve Tedavi Süresi

• Seçilen antibiyotigin istenen etkiyi
  gösterebilmesi için
• 1)Yeterli dozda
• 2)Uygun aralikta
• 3)Yeterli süre
• Verilmesi gerekir.
• Enfeksiyon hastaliklarinda kural olarak
  antibiyotik ates düstükten sonra 3 gün daha
  verilir.

24
ANTIMIKROBIK TEDAVIDE BASLICA BASARISIZLIK
NEDENLERI

• 1. Yalanci basarisizlik Bu durumda, uygulanan
  ilacin basarisizligi gerçekte sözkonusu degildir,
  sanal olarak basarisizlik vardir.
• i)Tani yanlistir
• ii)Hastada ikinci bir hastalik vardir
• iii)Hekim sabirsizlik göstermektedir
• iv)Ilacin, infeksiyon belirtilerini taklit eden
  yan tesirleri vardir
• v)Ilacin miadi geçmistir

25
ANTIMIKROBIK TEDAVIDE BASLICA BASARISIZLIK
NEDENLERI

• 2. Hasta ile ilgili basarisizlik durumlari
• i)Hastada ilacin biyoyararlanimi bozulmustur
• ii)Hastada immün yetmezlik durumlarinin
  bulunmasi (nötropeni ve AIDS gibi)
• iii)Infeksiyonun protez veya yabanci cisim
  çevresinde olusmasi
• iv)Infeksiyonun bulundugu yerle ilgili
  tikaniklik bulunmasi

26
ANTIMIKROBIK TEDAVIDE BASLICA BASARISIZLIK
NEDENLERI

• 3. Ilaçla ilgili (farmakolojik) basarisizlik
  durumlari
• i)Ilacin etki yerine penetrasyonunun azligi
• ii)Ilacin infeksiyonun bulundugu bölgede
  inaktivasyonu
• iii)Absorpsiyonu azaltan etkilesmeler

27
ANTIMIKROBIK TEDAVIDE BASLICA BASARISIZLIK
NEDENLERI

• 4. Mikropla iliskili basarisizlik durumlari
• i)Tedavi süresi içinde bakteride ve diger
  etkenlerde nisbeten çabuk rezistans gelismesi
• ii)Süperinfeksiyon ve flora substitüsyonu
• iii)Bakteride ilaca tolerans gelismesi
  (bakterisid etkinligin düsmesi)
• iv)Inokulum tesiri Ilk olarak in vitro
  testlerde farkedilmistir. Sivi kültür
  ortamlarinda yapilan duyarlik testlerinde
  ekilen bakteri sayisi (inokulum) artarsa ilaca
  duyarlik azalir.

28
KEMOTERAPÖTIKLERIN PROFILAKTIK OLARAK KULLANILISI
(KEMOPROFILAKSI)

• En sik basvurulan profilaksi yaklasimi saglam
  kisileri, maruz kaldiklari veya kalacaklari
  infeksiyon etkenlerinden korumak ve bu etkenlerin
  vücuda yerlesmelerini önlemek amaciyla
  yapilanidir.
• Diger bir kemoprofilaksi yaklasimi, baska bir
  hastaligi olan kisilerde sekonder bakteriye!
  infeksiyon gelismesini önlemek amaciyla
  yapilanidir.
• Cerrahi girisimlerle ilgili kemoprofilaksi
  Belirli bazi girisimlerden hemen önce veya
  girisim sirasinda,daha sonra gelisme potansiyeli
  olan postoperatif infeksiyonlan önlemek için
  kemoprofilaksiye basvurulabilir.