ONKOGENETIKA

1
ONKOGENETIKA
2
MONOKLONSKO POREKLO TUMORA
3
PROTOONKOGENI
TUMOR-SUPRESORSKI GENI
GENI MUTATORI
4
protoonkogen
tumor-supresorni gen
proliferacija
supresija proliferacije
5
Hiperaktivacija protoonkogena
tumor
Inaktivacija tumor-supresorskog gena
tumor
6
normalni rast
rast bez kontrole
protoonkogen
mutacija jednog alela
protoonkogena
7
PRENOŠENJE PROLIFERATIVNOG SIGNALA
faktor rasta
receptor
citoplazmatski prenosilac
jedarni regulatorni protein
8
fms erb-B kit

I faktori rasta
sis (PDGF)
II receptori za faktore rasta sa
tirozin-kinaznom aktivnošcu
9
Receptori vezani za G - proteine
aktivirani G-protein
G- protein
aktivirani enzim
Receptori vezani za enzime
ligand
inaktivni kataliticki domen
aktivni kataliticki domen
10
I faktori rasta
fms erb-B kit

src fes yes
sis (PDGF)
III-A1 tirozin-kinaze asocirane sa membranom
II receptori za faktore rasta sa
tirozin-kinaznom aktivnošcu
III-B serin -treonin protein kinaze
IIIA2 citoplazmatske tirozin-kinaze
raf mos mil
abl
11
PRENOŠENJE SIGNALA PUTEM FOSFORILACIJE

signal
ATP
ADP
12
I faktori rasta
N-ras H-ras K-ras
sis (PDGF)
src fes yes
III-A1 tirozin-kinaze asocirane sa membranom
IV GTP-vezujuci proteini
III-B serin -treonin protein kinaze
IIIA2 citoplazmatske tirozin-kinaze
raf mos mil
abl
13
REGULACIJA Ras AKTIVNOSTI
neaktivan
Ras
GTP
Pi
GNRP
GAP
GDP
aktivan
Ras
GTP
GAP GTPaza -aktivirajuci protein
GNRP guanin nukleotid oslobadjajuci protein
14
I faktori rasta
N-ras H-ras K-ras
sis (PDGF)
src fes yes
III-A1 tirozin-kinaze asocirane sa membranom
IV GTP-vezujuci proteini
III-B serin -treonin protein kinaze
IIIA2 citoplazmatske tirozin-kinaze
IVnuklearni proteini
raf mos mil
abl
myc fos jun myb
15
genom retrovirusa (bez onkogena)
integracija viralnog genoma u DNK domacina
pakovanje retrovirusa
protoonkogen pokupljen iz genoma domacina
gag pol v-onc
gag pol env
LTR
LTR
LTR
16
VIRUSI UDRUŽENI SA HUMANIM MALIGNITETIMA
DNK virusi
Papovavirusi Papilloma virus Hepadnavirusi
Hepatitis-B virus Herpesvirusi Epstein-Barr
virus
karcinom cerviksa uterusa
hepatocelularni karcinom
Burkitt-ov limfom nazofaringealni karcinom
RNK virusi
Retrovirusi HTLVI HIV-1
adultna T-celijska leukemija
Kaposi sarkom
17
NE-VIRALNA AKTIVACIJA PROTOONKOGENA
himericni gen
amplifikacija
normalna celija
point-mutacija
18
Ph hromozom
Ph
19
p145 kd ( tirozin-kinasa)
p210 kd
20
BURKITT-ov LIMFOM
t (814)
21
Myc / Ig
c-myc
IgH
22
inaktivacija oba alela tumor- supresorskog gena
tumor-supresorski gen
normalni rast
tumor
23
TUMOR - SUPRESORSKI GENI
Retinoblastoma Li-Fraumeni sy. Familial
adenomatous polyposis Wilms tumor Neurofibromatos
is type 1 Neurofibromatosis type 2 Familial
melanoma and pancreatic cancer Familial breast
cancer Familial breast cancer
RB1 p53 APC WT-1 NF-1 NF-2 p16 BRCA1 BRCA2
24
NASLEDNA FORMA RETINOBLASTOMA
NENASLEDNA FORMA RETINOBLASTOMA
nasledjen mutirani Rb alel
inaktivacija jednog Rb alela
inaktivacija jednog (preostalog) funkcionalnog
Rb alela
inaktivacija drugog Rb alela u istoj celiji
tumor
25
KONTROLA CELIJSKOG CIKLUSA
26
neaktivni fosforilisani Rb
aktivni Rb
neaktivni E2F
transkripcija
aktivni E2F
27
zaustavljen rast (DNK reparacija)
apoptoza
normalni p53
mutirani p53
preživljavanje celije sa oštecenim genomom
28
TP53
p53
WAF1
M
p21
G2
G1
S
p21 inhibira ciklin/ciklin-zavisne kinaze
29
homeostaza
30
povecana proliferacija
normalna apoptoza
tumor
31
povecana ekspresija Bcl-2
tumor
32
BAD
BAK
BAX
BIK
Bcl2 BclXL
Kaspaze
APOPTOZA
33
(No Transcript)
34
normalno
stem celija
cerka celije sa limitiranim kapacitetom
proliferacije
terminalna diferencijacija
35
stem celija nije uspela da stvori ne-stem cerku
celiju
stem celija
36
stem celija
cerka celije sa limitiranim kapacitetom
proliferacije
cerke celije nisu se diferencirale
37
RAZVOJ KOLOREKTALNOG KARCINOMA
5q gubitak APC
12p aktivacija K-ras
18q gubitak DCC
17p gubitak p53
nove alteracije
normalni epitelijum
hiperproli-ferativni epitelijum
rani adenom
intermed-ijarni adenom
kasni adenom
karcinom
metastaze