Apresenta

1
ApresentaçãoAna Carolina Andrade Canut, Isadora
Maria Salgado e Juncal, Marcos Felipe de Carvalho
UTI Neonatal (HRAS/HMIB)
Associação entre dexametasona pós-natal para o
tratamento da displasia broncopulmonar e Volumes
cerebrais na adolescência em crianças nascidas
muito prematuras
J Pediatr 2014164737-43
Coordenação Paulo R. Margotto Brasília, 29 de
maio de 2015.
2
Introdução

• Em prematuros extremos (lt28 semanas), o uso de
  Corticosteróides Pós-natal (CPN) é recomendado
  visando prevenção ou tratamento da displasia
  broncopulmonar (DBP) e extubação precoçe do
  recém-nascido (RN)1.
• No entanto, o uso de CPN, especialmente
  dexametasona, também tem sido associado a
  resultados adversos no desenvolvimento
  neurológico, em particular a paralisia cerebral1.
  
• Modelos experimentais têm demonstrado a
  vulnerabilidade do cérebro em desenvolvimento aos
  3,4, além da neurogênese, mielinização e divisão
  celular prejudicadas5,6.
• Há evidências recentes que sugerem que o cerebelo
  de um RN pode estar em maior risco do que outras
  estruturas no cérebro, uma vez que tem o maior
  número de receptores de glicocorticóides do
  cérebro, localizadas na camada granular externa7.

3
Introdução

• Vários estudos anteriores na última década tem
  relatado alterações na estrutura cerebral,
  através da ressonância magnética (RNM),
  associadas com CPN, particularmente no tecido
  cerebral total, substância cinzenta cortical e
  subcortical, hipocampo e cerebelo que podem estar
  relacionadas ao deficiente neurodesenvolvimento
  nas crianças pré-termas8-14.
• Os corticosteróides usados nestes estudos foram a
  dexametasona e a hidrocortisona e as RNM foram
  realizadas na idade gestacional equivalente a
  termo, com exceção de 1, que foi realizada aos 8
  anos de idade11.

4
Introdução

• Estudos anteriores não foram capazes de
  estabelecer de uma forma conclusiva a relação
  dose-resposta X vulnerabilidade da massa cinzenta
  ou branca Mais importante, não há estudos de
  alterações a longo prazo do volume cerebral na
  adolescência seguindo ao uso de CPN.devido a
  alguns vieses como Idade máxima inferior a 18
  anos, não especificação entre a medicação usada
  (dexametasona ou hidrocortisona).
• Procurou-se abordar estas lacunas de pesquisa em
  um estudo de grande coorte longitudinal
  prospectivo com prematuros extremos (lt28
  semanas)que receberam dexametasona pós-natal,
  sobreviventes e que tiveram uma ressonância
  magnética cerebral aos 18 anos de idade.

5
OBJETIVO

• Comparar volumes cerebrais de adolescentes que
  nasceram prematuros extremos
• (lt28 semanas de gestação) e que receberam doses
  de dexametasona pós-natal
• e para determinar se houve um efeito
  dose-resposta da
• dexametasona pós-natal
• nos volumes cerebrais aos 18 anos.

6
HipóteseS do estudo

• Adolescentes extremamente prematuros que
  receberam dexametasona pós-natal tem volumes
  totais menores de tecido cerebral em comparação
  com aqueles que não receberam CPN, bem como
  volumes menores em massa cinzenta cortical,
  gânglios da base, tálamo, cerebelo e hipocampo.
• Esperamos não haver vulnerabilidade regional,
  tanto na substância branca como cinzenta
• Relação inversamente proporcional da dosagem de
  dexametasona e volume cerebral aos 18 anos.

7
METODOLOGIA

• Os participantes deste estudo foram parte de uma
  coorte geográfica de todos os prematuros extremos
  nascidos no estado de Victoria, Austrália, entre
  janeiro de 1991 e Dezembro de 1992 inscritos no
  nascimento. Os participantes do estudo foram
  previamente avaliadas aos 2, 5 e 8 anos. Todos os
  participantes foram convidados para uma Saúde e
  Desenvolvimento follow-up aos 18 anos, que
  incluiu um exame de ressonância magnética.
• A aprovação ética para os estudos originais e
  acompanhamento foi a partir dos Comitês de Ética
  e consentimento por escrito de todos os
  participantes e seus pais se eles eram mais
  jovens do que 18 anos de idade no momento da
  avaliação.
• Dados Perinatal e Neonatal foram coletados
  prospectivamente a partir de registros médicos.
• Hemorragia intraventricular graus 3 e 4 e
  leucomalácia perivenricular foram diagnosticado
  através de ultrassom durane a hospitalização.

8
METODOLOGIA

• Displasia broncopulmonar (DBP) foi diagnosticada
  se dependência de O2 com 36 semanas de idade
  pós-concepção.
• O corticosteróide, primariamente dexametasona,
  foi prescrito após a primeira semana de vida
  (ocasionalmente, hidrocortisona, se em risco de
  insuficiência adrenal, como cirurgia)
• Como a hidrocortisona foi raramente usada, as
  doses de hidrocortisona foi convertida a dose
  equivalente de dexametasona (dexametasona é 25
  vezes mais potente que a hidrocortisona), sendo
  referida como dexametasona através do manuscrito,
  que inclui hidrocortisona.
• Dados sobre o uso de dexametasona pós-natal foram
  coletadas durante toda a estadia neonatal
  completa nos berçários. A dose total em mg / kg
  foi gravado. Dose média cumulativa7,7mg/kg
• A RNM foi processada por um único operador, cego
  ao status do grupo

9
METODOLOGIA

• Análise
  estatística
• Os dados foram analisados usando STATA 12,0.
• As características dos participantes foram
  comparados entre os participantes com sem análise
  da RNM, usando o t test ou quiquadrado.
• A diferença dos grupos nos volume cerebrais foram
  explorada usando regressão linear (regressão
  inicialmente não ajustada e depois, ajustada para
  a idade gestacional ao nascer, sexo, pequeno para
  a idade gestacional, DBP e grand lesão cerebral
  (hemorragia intraventricular graus 3 e 4 e
  leucomalácia periventricular cística).
• Todas as análises foram corrigidas para a idade
  na época da realização da RNM.

10
RESULTADOS

• 225 prematuros extremos reconhecidos vivos 8-18
  anos
• 1 faleceu
• 10 não encontrados
• 26 se recusaram a participar
• 3 mudaram de estado/país
• 5 foram desativados
• 180 (80) foram vistos aos 18 anos ? 162 (90)
  consentidos para a RNM ? 148 (91) considerados
  adequados (55 RN-37-receberam dexametasona numa
  dose cumulativa de 7.7mg/kg versos 93 RN que não
  receberam dexametasona)

11
RESULTADOS

• COMPARAÇÃO 148 que fizeram RNM x 77 que não
  fizeram RNM
• Nos 77 (sem RM)
• maior a chance de ter lesão cerebral (19 X 10)
  
• maior a chance de paralisia cerebral aos 8 anos
  (24 X 8)
• QI mais baixo antes dos 18 anos.

12
RESULTADOS

• Comparação entre os RN que receberam CPN versos
  os que não receberam CPN
• (Tabela II)
• Os RN que RECEBERAM DEXAMETASONA PÓS-NATAL ?
  menor idade gestacional (IG) e menor peso ao
  nascer, COMPARADOS aos que NÃO RECEBERAM.
• Proporções dos pequenos para IG X os com grande
  lesão cerebral semelhantes.
• Como esperado, houve Maior taxa de Displasia
  broncopulmonar e paralisia cerebral no grupo que
  RECEBEU a dexametasona.
• Volume cerebral, substância branca cortical,
  tálamo, núcleos da gânglia basal foram MENORES
  nos que RECEBERAM a dexametasona
• (mesmo após o ajuste para a IG ao nascer, sexo,
  pequeno para a idade gestacional, DBP e presença
  de grande lesão cerebral, com excessão do volume
  total do cérebro, que falhou para alcançar
  significância estatística)
• (Tabela III)
• Maiores reduções (7 na análise não ajustada)
  tálamos e gânglia basal.
• Pouca evidências entre substância cinzenta,
  hipocampo,amígdala e volumes cerebelares.

13
RESULTADOS
14
(No Transcript)
15
RESULTADOS

• Devido a evidência de diferença na substância
  branca cortical entre os grupos, os autores
  compararam volumes regionais da substância branca
  entre aqueles que receberam CPN e aquele que não
  receberam (Figura 1)
• O efeito da dexametasona pósnatal variou por
  região
• -com redução dos volumes cerebrais naqueles
  recebendo dexametasona pós-natal em muitas
  regiões da substância branca, exceto na região
  temporal medial
• A evidência para as diferenças entre os grupos
  foi fraca quando ajustado para IG, sexo, pequeno
  para a idade gestacional, Displasia
  broncopulmonar, presença de maior lesão cerebral
  e volume intracraniano.

16
COMPARAÇÃO SUBSTÂNCIA BRANCA CORTICAL
17
RESULTADOS

• Houve uma fraca evidência da correlação entre a
  dose cumulativa de dexametasona e menor volume
  total do tecido cerebral (r2 de 0,06 P0,08) e
  substância branca branca cortical (r20,10
  P0,06) (Figura 2)
• Há pouca evidência de relação entre dose
  cumulativa total da dexametasona pós-natal e o
  volume de outros tecidos cerebrais ou estruturas
  (todas cm Pgt1, dados não mostrados)

18
(No Transcript)
19
DISCUSSÃO

• Uso de dexametasona pós-natal para tratar ou
  prevenir a displasia broncopulmonar nos
  recém-nascidos associou-se com menor volume do
  cérebro em relação a todo o tecido cerebral , a
  substância branca cortical, tálamo e todos os
  núcleos de gânglios basais aos 18 anos em uma
  grande coorte de extremos prematuros ensaio
  randomizado e controlado.
• Contrário a estudos anteriores8.9,12 com menor
  tempo de seguimento, o presente estudo não
  encontrou associação da dexametasona com redução
  na substância cinzenta cortical ou volume
  cerebelar
• Dose total associou-se fracamente ao volume
  total cerebral e a substância branca cortical.

20
DISCUSSÃO

• Estudos anteriores já relataram alterações no
  volume total cerebral, substância cinzenta
  cortical e cerebelo, associadas com o uso
  pós-natal de dexametasona na idade equivalente ao
  termo.
• Estudo prévio mostrando diminuição do tecido
  cerebral total e da massa cinzenta cortical na
  ordem de 10-30, com 7 crianças pré-termo
  tratadas com dexametasona comparadas com 11
  crianças pré-termo não tratadas com
  dexametasona8.
• Outro com diminuição na ordem de 9-35 em 11
  crianças pré-termo tratadas comparadas com 30
  crianças pré-termo não tratadas com dexametasona9.

21
DISCUSSÃO

• O estudo de Murphy et al8 que relatou grandes
  diferenças nos volumes cerebrais com o uso de
  dexametasona pós-natal não se ajustou de acordo
  com a idade gestacional, com a data da RNM e as
  crianças receberam uma grande variedade de doses
  do esteróide (média de duração 28 dias e dose
  média de 0,25mg/kg/dia, variando de 0,19 a
  0,90mg/kg/dia).
• Um estudo maior não achou diferenças no volume
  total de tecido cerebral em 123 pacientes, com
  idade equivalente, que haviam sido submetidos à
  RNM na idade equivalente a termo, em grupos que
  receberam tanto dexametasona quanto
  hidrocortisona, comparado à aqueles que não
  receberam esteróides após o nascimento12.
• No presente estudo, os autores relataram uma
  redução de aproximadamente 3 no volume total de
  tecido cerebral em pacientes de 18 anos que
  receberam dexametasona pós-natal, mesmo após o
  ajuste para variáveis de confusão.

22
DISCUSSÃO

• Resultados divergentes, refletem diferenças nas
  características das amostras, bem como diferenças
  nos regimes de dosagens de corticosteróides
  utilizados.
• Os achados do presente estudo oferecem suporte à
  hipótese da associação do uso de dexametasona
  pós-natal e diminuição dos volumes cerebrais que
  persiste durante a adolescência, com efeitos
  variados nos diferentes tecidos e regiões
  cerebrais.

23
DISCUSSÃO

• CEREBELO
• Não foram achadas evidências de diminuição do
  volume cerebelar (diferente de outros estudos7)
  aos 18 anos.
• Modelos experimentais tem demonstrado efeitos
  deletérios nas células granulares do cerebelo no
  que diz respeito à diminuição da proliferação e
  aumento da apoptose23,24.
• Parikh et al9 relataram uma redução de 21 do
  tamanho cerebelar em pacientes com baixo peso
  extremo ao nascimento (peso lt1000g) que haviam
  recebido uma dose acumulativa média de
  dexametosona de 2,8 mg/kg, comparados com aqueles
  que não receberam dexametosona.

24
DISCUSSÃO

• CEREBELO
• Outro estudo com172 bebês demonstrou redução de
  8 e de 10 no volume cerebelar, em crianças com
  40 semanas, que haviam recebido hidrocortisona
  pós-natal (dose média 14 mg/kg) e dexametasona
  (dose média 1,2 mg/kg) comparado com o uso de
  nenhum corticosteróide, respectivamente12.
• A ausência de diferenças no volume cerebelar dos
  adolescentes em nosso estudo, apesar de ter sido
  feito uso de doses maiores de dexametasona
  comparado com os estudos acima citados, sugere um
  catch-up do cerebelo nos primeiros anos de vida.

25
DISCUSSÃO

• TÁLAMO
• As maiores diferenças encontradas foram no tálamo
  e gânglia basal, e em menor extensão, na massa
  branca cortical.
• Receptores de glicocorticoides foram
  identificados no tálamo posterior, sendo
  demonstrado, em modelos experimentais, que
  corticóides exercem efeito sobre tais
  receptores25.
• Assim a redução do volume talâmico associada ao
  uso de dexametasona pós-natal é plausível.

26
Massa Branca

• SUBSTÂNCIA BRANCA
• Nenhum estudo anterior evidenciou redução do
  volume de massa branca8-11,13.
• No presente estudo, os autores demonstrara que a
  redução da substância branca reflete uma mudança
  global, ao invés de uma vulnerabilidade
  especifica de cada região de massa branca. Com
  exceção da região temporal medial por razões não
  esclarecidas.

27
DISCUSSÃO

• HIDROCORTISONA
• Há números estudos comparando crianças pré-termo
  tratadas com hidrocortisona com crianças
  pré-termo não tratadas com esteróide,
  demonstrando poucas diferenças no volume total
  cerebral, no volume da massa branca, da massa
  cinzenta nuclear profunda, do cerebelo e do
  hipocampo aos 8 anos de idade10,11,26.Somente 1
  estudo foi randomizado e controlado26.
• Todos os estudos usaram doses de hidrocortisona
  muito menores do que 7,9 mg/kg, dose equivalente
  da dexametasona usada no presente estudo
• Um estudo comparando crianças de 8 anos,
  pré-termo, tratadas com hidrocortisona com
  crianças não tratadas, revelou inteligência
  similar11.
• Nenhum dos estudos confirmou qualquer efeito da
  hidrocortisona pós-natal nos resultados
  pulmonares.
• Um grande estudo documentou menores volumes
  cerebelares na idade gestacional equivalente a
  termo nos que receberam hidrocortisona versos os
  que não receberam, embora a magnitude da
  diferença foi menor do que a observada nos RN que
  receberam dexametasona ( o grupo da
  hidrocortisona também recebeu dexametasona!)12.

28
DISCUSSÃO

• HIDROCORTISONA
• Existem evidências experimentais sugerindo que a
  hidrocortisona pode ser menos neurotóxica para o
  cérebro do que a dexametasona, relacionadas ao
  fato da hidrocortisona se ligar preferencialmente
  a receptores de mineralocorticóides ao invés de
  receptores de glicocorticóides, como no caso da
  dexametasona27.
• A ativação de receptores de glicocorticóides tem
  sido associada com apoptoses no hipocampo e no
  cerebelo3,4,23,24.
• No entanto, a eficácia da hidrocortisona no
  tratamento e na prevenção da displasia
  broncopulmonar ainda não foi definida por estudos
  e randomizados28.

29
DISCUSSÃO

• PONTOS FORTES/LIMITAÇÕES
• 
  Pontos fortes
• os autores relataram achados de uma diversa
  amostra geográfica de pré-termos extremos
  acompanhados desde o nascimento.
• Uma alta porcentagem dos pacientes que
  compareceram ao acompanhamento aos 18 anos
  consentiram com a RNMI.
• 
  Limitações
• Pacientes que não tinham RNM eram mais propensos
  a ter grande lesão e paralisia cerebral, o que
  pode ter afetado a capacidade para detectar
  diferenças de volume de tecido cerebral entre os
  grupos

30
DISCUSSÃO

• PONTOS FORTES/LIMITAÇÕES
• Limitações
• Como os dados das RNM eram de estudo transversal,
  os autores não foram capazes de determinar
  alterações no desenvolvimento do volume cerebral
  em idades menores.
• A RNM não estava  disponível na pesquisa neonatal
  em 1991-1992, quando os participantes do estudo
  nasceram.
• É importante salientar que o estudo se refere ao
  uso pós-natal de dexametasona há 18 anos atrás.
  Desde então, doses menores tem sido utilizadas no
  Estado de Victoria29. 

31
CONCLUSÃO

• O uso pós-natal de dexametasona, no período
  neonatal, em recém nascidos prematuros extremos
  está associado a reduções no volume cerebral
  durante a adolescência, particularmente, do
  tecido cerebral total, da massa branca cortical,
  do tálamo e da gânglia da basal.
• Assim, sugere-se possível vulnerabilidade do
  cérebro à dexametasona, que persiste durante a
  adolescência.
• Sugestão de que corticóides alternativos
  (hidrocortisona) não estão associados a
  alterações no tamanho do cérebro, os estudos até
  hoje sobre o assunto, são curtos e com
  informações limitadas sobre o neurodesenvolvimento
  funcional.

32
(No Transcript)
33
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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  PubMed

36
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto.Consultem também! Aqui e Agora!
Uso de corticosteróides na displasia broncopulmonarAutor(es) Paulo R. Margotto      

• Os corticosteróides constituem uma das mais
  potentes classes de drogas usadas na medicina
  perinatal e constituem uma das mais controversas
  medicações nas Unidades de Cuidados Intensivos
  Neonatais. Os neonatologistas gostam de
  resultados e os corticosteróides têm imediatos
  efeitos fisiológicos na função pulmonar do RN,
  pré-termo que é clinicamente aparente (até os
  pais notam).
• Na corticoterapia pós-natal no RN pré-termo com
  doença pulmonar progressiva, termos as seguintes
  perguntas
• Em que momento o esteróide deveria ser uma opção
  viável de tratamento?
• Qual corticosteróide deveria ser usado?
• 2) Qual seria a dose a ser administrada?
• 3) Qual a duração da terapia?
• Os efeitos adversos podem ocorrer em dias a
  semanas ou até 1-2 anos. Os corticosteróides na
  medicina perinatal seriam comparados a mísseis
  teleguiados (não se sabe onde e como vão cair)
  segundo Jobe.

37

• Os achados sugerem que a hidrocortisona é mais
  segura que a dexametasona para tratar prematuros
  com DBP. Dexametasona é 25 a 30x mais potente que
  a hidrocortisona. A meia-vida da hidrocortisona é
  de 8 a 12 h em contraste com a dexametasona que
  é de 36 a 72 h, reduzindo assim, o risco de
  acumulação.
• Ao usar o esteróide, devemos sempre optar pela
  menor dose, menor tempo e pelo esteróide menos
  tóxico com o objetivo de facilitar o desmame do
  respirador.

38

• Os esforços deveriam ser direcionados em busca
  de novas estratégias de proteção pulmonar, como
  o uso de mais esteróide pré-natal, surfactante
  precoce, CPAP nasal precoce, limitar o volume
  corrente na ventilação mecânica, aceitar maiores
  PaCO2 (ventilando com PaCO2 gt 52mmHg versus
  lt48mmHg houve diminuição significativa do suporte
  ventilatório na 36a semana de idade
  pós-concepção),limitar a oferta de O2 (aceitar
  Saturação de O2 entre 85 e 93),administração
  cuidadosa de líquidos, tempo menor possível de
  ventilação mecânica.. O uso de melhores práticas
  reduziu o uso de dexametasona de 27 para 13
  (plt0,0001) com redução da paralisia cerebral de
  10,4 para 6,6 (OR 0,63IC A 95 0,3-1,2),
  mortalidade neonatal ( p0,03) e sepse neonatal
  tardia (p0,0002) no estudo recente de Seth R.
  No entanto, não houve diminuição da incidência de
  DBP e da dependência de O2 para casa. Segundo
  Payne NR et a maior evidência para uma efetiva
  prevenção da DBP parece ser evitar a ventilação
  mecânica e quando necessária, usar o menor volume
  corrente, com a menor concentração de oxigênio e
  menor duração.

39

• Devido a várias publicações evidenciando o risco
  do comprometimento do neurodesenvolvimento com o
  uso de dexametasona, mesmo em baixas doses e
  alterações no sistema imune, propiciando o
  desenvolvimento de doenças auto-imunes na vida
  adulta, a literatura acena para o uso da
  hidrocortisona. As características da
  hidrocortisona (menor dose, menor efeito
  antinflamatório, não comprometimento do eixo
  hipotálamo-hipófise-adrenal, não contém o
  preservativo bissulfito lesivo ao cérebro,
  ligação aos receptores mineralocorticóides no
  cérebro) podem explicar a ausência dos resultados
  adversos relatados com o uso da dexametasona. Os
  resultados a curto prazo com o uso da
  hidrocortisona foram semelhantes aos da
  dexametasona (diminuição da necessidade de
  oxigênio, extubação), não sendo demonstrado
  aumento da paralisia cerebral e comprometimento
  do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.

40
Betametasona piora a velocidade do fluxo sanguíneo cerebral nos recém-nascidos muito prematuros com severa doença pulmonar crônicaAutor(es) Cambonie G. Mesnage R, Milesi C, Pidoux O, Veyrac C, Picaud JC. Realizado por Paulo R. Margotto      

• Cambonie G et al relataram diminuição acentuada
  da velocidade do fluxo sanguíneo cerebral com o
  uso da betametasona (1/4 destes pacientes
  apresentaram aumento do espaço subaracnóideo
  aumento ventricular, sugerindo deficiente
  desenvolvimento cerebral). Este achado fez com
  que fosse trocada a betametasona para
  hidrocortisona, naqueles RN na quarta semana de
  vida dependente de oxigênio (FiO2 gt50, em uso
  de óxido nítrico, alta freqüência). Os autores
  não relataram as alterações anteriormente
  descritas com a betametasona.

41
CORTICOSTERÓIDES PÓS-NATAIS PARA A DISPLASIA BRONCOPULMONAR PARA ONDE DEVEMOS IR A PARTIR DE AGORAAutor(es) Paulo R. Margotto      

• No uso do corticosteróides pós-natais, o uso
  precoce, o uso de grandes doses e o uso
  prolongado parece constituir elementos da equação
  determinante de mau desenvolvimento
  neurocomportamental. O uso da dexametasona deve
  ser reservada exclusivamente para aqueles RN que
  não conseguem ser desmamados do ventilador, após
  2 semanas e que estão apresentando progressão da
  sua doença pulmonar, usando a menor dose possível
  e pelo menor tempo. Com a implementação de
  melhores práticas, como ressuscitação e
  ventilação gentis, utilizando baixo volume
  corrente e hipercapnia permissiva, menor tempo de
  ventilação mecânica, além do aumento do uso do
  CPAP nasal e da administração de vitamina A, com
  certeza o número de RN que necessitarão de uso de
  dexametasona será muito pequeno.
• Life can only understood backwards, but it must
  be lived forwards. Soren Kiekegaard
  (1813-1855).A vida só pode ser compreendida para
  trás, mas deve ser vivida para frente

42
EFEITOS ADVERSOS DO USO DE CORTICOSTERÓIDES NO PREMATURO DE MUITO BAIXO PESO EXPERIÊNCIA DA REDE NORTE AMERICANA DE PESQUISA DO NICHDAutor(es) Linda Wright (EUA)      

• -1mg/kg/dia de hidrocortisona (equivalente a 0,04
  mg/kg/dia de dexametasona) pode ser efetiva
• As estratégias para a prevenção da DBP são
  evitar a injúria mecânica, prevenir o edema
  pulmonar, nutrição precoce (não fazemos bem, pois
  20 dos nossos bebês têm retardo do crescimento e
  na alta, mais de 90 são pequenos para a idade
  pós-concepcional ), anti-oxidantes e esteróides
  pós-natal.

43
Terapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recém-nascidos de extremo baixo peso Parikh NA et al. Apresentação Caroline Imai, Cejana Hamú, Clarissa Duarte e Paulo R. Margotto      

• 30 RN não receberam esteróide
• 11 RN receberam dexametasona
• gt 28 dias
• Duração média 6,8 dias (2 14 dias)
• Dose acumulativa (média) 2,8 mg/Kg (1,2 a 5,9)
• Ressonância Magnética IGpc de 39sem e 5 dias

44

• Quanto ao uso de doses menores de dexametasona,
  Parikh NA et al, utilizando a ressonância
  magnética a termo com equivalente idade
  gestacional, evidenciaram diminuição dos volumes
  cerebral nos RN tratados com doses
  moderadamente baixas de dexametasona após 28 dias
  de vida. (8,7 do volume tecidual cortical, 19,9
  da substância cinzenta subcortical e 20,6 do
  cerebelo).

45
Betametasona pós-natal vs dexametasona nos recém-nascidos prematuros com displasia broncopulmonar um estudo pilotoAutor(es) M De Castro, N El-Khoury, L Parton, P Ballabh and EF LaGamma. Realizado por Paulo R. Margotto      

• Segundo os autores do presente estudo, a
  limitação deste estudo é que é uma revisão de
  práticas e não um ensaio controlado randomizado.
  No entanto, a segurança (melhor) e a eficácia (a
  mesma) do uso da betametasona são encorajadores
  comparado com as doses tanto alta como menor de
  dexametasona.
• A extensão lógica destes resultados e de estudos
  comparáveis foi para comparar a betametasona
  pós-natal com a dose reduzida de dexametasona e
  placebo para determinar se pode facilitar o
  desmame do oxigênio e da ventilação mecânica nos
  RN prematuros de alto risco para a displasia
  broncopulmonar
• Este estudo provê dados para um novo estudo de
  betametasona na facilitação do desmame nos RN
  prematuros extremos e provê clareza para um
  ensaio duplo-cego randomizado.
• Em conclusão um curso curto de baixa dose de
  betametasona teve eficácia comparável, além de
  melhor segurança em comparação com o uso
  convencional de dexametasona.

46
Esteróides pós-natais nos recém-nascidos pré-termos o Bom, o Ruim e o DesconhecidoAutor(es) Terrie Eleanor Inder (EUA), Manon Bebders (Holanda). Apresentação Winne Martins, Paulo R. Margotto       

• Estudo holandês sugere que uma dose maior de
  hidrocortisona pode ser efetiva e foi tema de um
  novo estudo randomizado chamado Systemic
  hydrocortisone to Prevent BPD (SToP-BPD) com IG
  lt30 semans e/ou peso ao nascer lt 1250g,
  ventilador-dependente de 7-14 dias com um índice
  respiratório 3 por mais de 12h/dia por pelo
  menos 48h

47

• Dose inicial 5mg/kg/dia (dividida em 4 doses)
  por 7 dias
• Seguida por 3,75mg/kg/dia (3 doses) por 5 dias
• Diminuindo a frequência para 1 dose a cada 5 dias
• Esse esquema resultou num total de 22 dias de uso
  de hidrocortisona com uma dose total de 72,5
  mg/kg
• Todos os Centros recrutados concordaram em usar
  somente a hidrocortisona como terapia de resgate.

48

• O estudo vai randomizar 400 crianças em 15 locais
  diferentes pela Holanda e Bélgica sendo que 24
  deles já foram recrutados em 2012
• A dose usada nesse estudo se iguala a dose
  cumulativa de dexametasona (3mg/kg), sendo menor
  do que altas doses usadas anteriormente e mais
  alta do que as doses usadas recentemente (total
  de dexametasona de 0,89mg/kg por 10 dias) que
  resultaram em sucesso na retirada do ventilador,
  mas sem efeito na DBP ou sobrevida8.

49

• Dose baixa (1-2 mg / kg / d) ou dose alta de
  hidrocortisona (3-6 mg / kg / d) após a primeira
  semana de vida não parece aumentar o risco
  neurológico, mas NÃO tem comprovação de que
  melhora as taxas de sobrevivência sem DBP
• Apesar desta preocupação com eficácia e
  segurança, cerca de 7 RN prematuros recebem
  dexametasona e 7 recebem hidrocortisona18.

50

• Atualmente há dois grande estudos randomizados e
  controlados com placebo ocorrendo (EUA-10 dias de
  hidrocortisona Holanda 22 dias de alta dose de
  hidrocortisona) em prematuros dependentes da
  ventilação mecânica, com a finalidade de
  determinar a eficácia e segurança da
  administração pós-natal de hidrocortisona na
  redução combinada de mortalidade e displasia
  broncopulmonar (Holanda/EUA) e no
  neurodesenvolvimento com 22-26 meses de idade
  gestacional (EUA)

Conheçam os ensaios
51
ESTUDO MULTICÊNTRICO RANDOMIZADO PLACEBO COM A
HIDROCORTISONA NA PREVENÇÃO DA DBP (estudo
SToP-BPD) EM ANDAMENTO (Holanda)

• Systemic Hydrocortisone To Prevent
  Bronchopulmonary Dysplasia in preterm infants
  (the SToP-BPD study) a multicenter randomized
  placebo controlled trial.Onland W, Offringa M,
  Cools F, De Jaegere AP, Rademaker K, Blom H,
  Cavatorta E, Debeer A, Dijk PH, van Heijst AF,
  Kramer BW, Kroon AA, Mohns T, van Straaten HL, te
  Pas AB, Theyskens C, van Weissenbruch MM, van
  Kaam AH.BMC Pediatr. 2011 Nov 911102. Artigo
  Completo
• O esudo incluirá 400 RN de muito baixo peso ao
  nascer (idade gestacional lt30 semanas e / ou peso
  de nascimento lt1.250 gramas), que são dependentes
  do ventilador em uma idade pós-natal de 7-14
  dias. Hidrocortisona (dose cumulativa de 72,5 mg
  / kg) ou placebo é administrado durante 22 dias
  (5 mg / kg / dia durante 7 dias, seguido de 3.75
  mg / kg / dia durante 5 dias, subsequentemente
  reduzindo a frequência de uma dose a cada 5 dias
  sto leva a uma duração total do tratamento de 22
  dias e uma dose cumulativa de 72,5 mg / kg de
  hidrocortisona). Desfecho primário é o resultado
  combinado de mortalidade ou DBP às 36 semanas de
  idade pós-concepção. Os desfechos secundários são
  efeitos de curto prazo sobre a condição pulmonar,
  efeitos adversos durante a hospitalização, e
  sequelas no desenvolvimento neurológico a longo
  prazo avaliadas aos 2 anos de idade gestacional
  corrigida.

52
Estudo randomizado controlado do NICHD (EUA) em
andamento

• https//neonatal.rti.org/index.cfm?CFID544121CFT
  OKEN84439922

Hydrocortisone for BPD - A Randomized Controlled Trial of the Effect Of Hydrocortisone on Survival Without Bronchopulmonary Dysplasia and on Neurodevelopmental Outcomes at 22 - 26 Months of Age in Intubated Infants lt 30 Weeks Gestation Age
Clicar Aqui!
Hidrocortisona para a Displasia broncopulmonar
(DBP) - Ensaio randomizado controlado do efeito
da hidrocortisona na sobrevivência sem DBP e no
neurodesenvolvi- mento com 22-26 meses de idade
gestacional nos recém-nascidos intubadoslt30
semanas de idade gestacional (4mg/kg/dia cada 6
h por 2 dias, então, 2mg/kg/dia cada 6 h por 3
dias então, 1mg/kg/dia cada 12 h por 3 dias
então 0.5mg/kg/d como dose única por 2 dias.
Recrutamento teve início em setembro de
2011. Data estimada para o estudo completo
dezembro de 2018 No de pacientes 800
53
Como fazemos na Unidade de Neonatologia do
HRAS/HMIB/SES/DF

• Quanto à recomendação do Comitê de Pediatria da
  Academia Americana alta dose de dexametasona
  (0,5mg/kg/dia) não confere benefício terapêutico
  adicional e não é recomendada.
• A evidência é insuficiente para recomendar outro
  glicocorticóide.
• O clínico deve usar o julgamento clínico para
  pesar os possíveis efeitos adversos do tratamento
  com glicocorticóides e aqueles da displasia
  broncopulmonar.

DISPLASIA BRONCOPULMONAR Dr. Paulo R. Margotto            
(Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido
de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013)
54

• Os esforços deveriam ser direcionados em busca
  de novas estratégias de proteção pulmonar, como
  o uso de mais esteróide pré-natal, surfactante
  precoce, CPAP nasal precoce, limitar o volume
  corrente na ventilação mecânica, aceitar maiores
  PaCO2 (ventilando com PaCO2 gt 52mmHg versus
  lt48mmHg houve diminuição significativa do suporte
  ventilatório na 36a semana de idade
  pós-concepção),limitar a oferta de O2 (aceitar
  Saturação de O2 entre 85 e 93),administração
  cuidadosa de líquidos, tempo menor possível de
  ventilação mecânica. O uso de melhores práticas
  reduziu o uso de dexametasona de 27 para 13
  (plt0,0001) com redução da paralisia cerebral de
  10,4 para 6,6 (OR 0,63IC A 95 0,3-1,2),
  mortalidade neonatal ( p0,03) e sepse neonatal
  tardia (p0,0002) no estudo recente de Seth R.
• Segundo Payne NR e cl maior evidência para uma
  efetiva prevenção da DBP parece ser evitar a
  ventilação mecânica e quando necessária, usar o
  menor volume corrente, com a menor concentração
  de oxigênio e menor duração

55
Segundo Bancalari, o uso de corticóide pós-natal
ainda é confuso, está claro que não podemos usar
sem critérios bem definidos, mas há um subgrupo
de pacientes de alto risco que pode se beneficiar

• Recém-nascidos com mais de 10 dias em ventilação
  mecânica com FiO2 acima de 30 pressão média das
  vias aéreas (MAP) gt9cmH2O dexametasona nas
  seguintes doses (Doyle e cl)Dose total0,89mg/kg
• -0,15mg/kg/dia-3 dias
• -0,10mg/kg/dia-3 dias
• -0,05mg/kg/dia-2 dias
• -0,02mg/kg/dia-2 dias
• Estimativa do risco de DBP BPD Outcome Estimator
  
  (Vai abrir uma calculadora)

56
Lembrem-se sempre...

• O manuseio destes bebês extremamente prematuros é
  uma ciência a qual devemos balancear os fatores
  para manter troca gasosa dentro de certos
  limites e prevenir assim a progressão da doença.
• O maior desafio é a DBP que ocorre nos mais
  prematuros extremos e esta DBP, acredito, que não
  vamos conseguir diminuir com a estratégias
  abordadas aqui. Para este tipo de DBP, vamos ter
  que ser muito mais sofisticados, muito mais
  inteligentes e temos que tentar investigar
  quais são os mecanismos que freiam o
  desenvolvimento do pulmão deste prematuros
  extremos, como a superexpressão do CTFG, fator
  profibrótico que desacelera o crescimento
  pulmonar. Já temos o conhecimento dos mecanismos
  moleculares, mediadores que estão ou aumentados
  ou diminuídos nestes RN que acabam inibindo o
  desenvolvimento do pulmão. Outra possibilidade
  está no uso de células tronco, instilando-as na
  traquéia destes RN, regenerando a alveolarização
  e formação de vasos.
• Será que vamos conseguir prevenir ou nunca a DBP?
  Se pegarmos um RN com 23-24-25 semanas, acredito
  que nunca vamos conseguir fazer com que estes
  pulmões respirando gás tenham um desenvolvimento
  totalmente normal. Entretanto, com base nestas
  pesquisas, no futuro vamos conseguir ter
  certa melhoria no desenvolvimento destes pulmões.

Células-tronco mesenquimais para a displasia broncopulmonarensaio clínico fase 1 de escalação de doseAutor(es) Yun Sil Chang, So Yoon Ahn, Hye Soo Yoo et al. Apresentação Danilo Lima Souza, Paulo R. Margotto       
Prevenção da displasia broncopulmonar (IX Congresso Íberoamericano de Neonatologia-SIBEN, 20-203/6/2012)Autor(es) Eduardo Bancalari (EUA)       
57
OBRIGADO!
Ddos Karen, Marcos Felipe, Isadora, Dr. Paulo R.
Margotto e Dda Ana Carolina