Purpura fulminans

1
Purpura fulminans

• Professeur Daniel Floret
• Hôpital Édouard Herriot
• Lyon

2
Définition

• En France association
• Dun syndrome infectieux grave
• Dun purpura extensif
• Dun état de choc
• Recouvre (en partie)  severe meningococcaemia 
  ou  meningococcal septic shock . Ex Kirsch EA
  PIDJ 1996 56  severe meningocococcaemia
• 66 ont une méningite
• 16 nont pas de méningite
• 18 nont pas eu de PL

3
Étiologie

• En France, quasi synonyme dinfection invasive à
  méningocoque (critère de définition pour la DO
  depuis 2002)
• Autres étiologies (Darmstadt GL, Pediatr Dermatol
  1998)
• Pneumocoque chez splénectomisés et
  drépanocytaires
• Haemophilus influenzae (avant vaccination)
• Staphylococcus aureus (Kravitz GR, Clin Infect
  Dis 2005)
• Streptococcus pyogenes (probablement SCTS)
• Varicelle

4
Epidémiologie des IIM

• Globalement, la France avec une incidence de
  lordre de 1/ 100 000 se situe dans la partie
  basse de la fourchette
• Incidence observée dans les pays industrialisés
  entre 2,5 et 10/100 000
• Cependant
• Cause significative de mortalité chez les enfants
• Augmentation régulière de lincidence depuis 1992
• Modifications des rapports respectifs des
  sérogroupes

5
France épidémiologie
Nombre de cas dIIM selon les principaux
sérogroupes France, 1985-2003

• Distribution des sérogroupes en 2003 des cas
  notifiés
• B 59, en augmentation depuis 1996
• C 32, augmentation marquée en 2001 et 2002
• W135 5, stable depuis 2000

BEH N46 / 2004
6
Evolution de lincidence des infections invasives
à méningocoque en France
7
Relations grippe/ Méningocoque en France
8
25
10
Proportion de purpura fulminans 30 (24 de 1985
à 2001) Purpura fulminans associé au groupe C
dans 35 vs 27 au groupe B Létalité globale 16
- séquelles 6 Létalité 18 pour les IIMC versus
14 pour les IIMB Létalité des purpura fulminans
35 vs 6 pour autres formes
Source InVS (BEH 43/2003)
9
France épidémiologie
Taux dincidence des infections invasives à
méningocoques pour 100 000 par âge en France en
2003

• Taux dincidence le plus élevé était observé chez
  les moins de 1 an (15/100000)
• 2ème pic dincidence à ladolescence, supérieur à
  2/100000 avec un maximum de 5,2/100000 à 17 ans

BEH N46 / 2004
10
Age

• Pic maximal dincidence enfant lt 5 ans série
  pédiatrique 95 cas Kirsch EA PIDJ 1996
• 2ans 32
• 2- 12 ans 53
• gt 12 ans 15
• Second pic adolescent et adulte jeune (notamment
  méningocoque C)

11
La cascade du choc septique
12
Corrélation entre TNF circulant et pronostic du
PF Van Deuren JID 1995- Waage A Lancet
1987 Girardin E N Engl J Med 1988
13
Physiopathologie

• Emballement du système des cytokines pro
  inflammatoire et down regulation du système des
  cytokines anti inflammatoire
• Rôle particulier de lIL-6 comme facteur
  dépresseur du myocarde (Pathan N Lancet 2004)
• Déséquilibre entre les forces pro inflammatoires
  et les forces anti-inflammatoires, équilibre
  génétiquement contrôlé

14
Purpura fulminans et polymorphisme génétique des
cytokines

• Étude de la production de TNF-a et IL-10 chez 190
  parents (1) de 61 sujets atteints de PF risque
  davoir un patient avec issue fatale
• X 10 si faible production de TNF
• X 20 si forte production dIL-10
• Maximal si cumulent les 2 profils
• Westendorp RGJ Lancet 1997
• Des polymorphismes génétiques (pro coagulantes ou
  antifibrinolytiques) favorisant les nécroses
  cutanées et les amputations au cours du PF ont
  également été mises en évidence (JC Mercier Arch
  Pediatr 2001)

15
Nécrose hémorragique des surrénales
Simple conséquence du syndrome de CIVD,
d ailleurs non spécifique à la septicémie à
méningocoque
Même si de nouvelles études suggèrent un rôle
bénéfique de la corticothérapie à dose
 substitutive , le choc du purpura fulminans
n a rien à voir avec une insuffisance surrénale
aiguë
16
Physiopathologie

• Le choc septique du PF associe
• Une hypo volémie par
• Vasoplégie
• Syndrome de fuite capillaire
• Une dysfonction myocardique
• Une atteinte microcirculatoire
• Mortalité associée à un débit cardiaque bas
  plutôt quun une diminution des RVS avec
  destruction des myocytes et élévation des taux de
  troponine I (Thiru Y, Crit Care Med 2000,
  Briassoulis Intensive Care Med 2001)
• Se distingue des autres chocs septiques par
  limportance des lésions hémorragiques et surtout
  thrombotiques. CIVD responsable dun déficit
  acquis en inhibiteurs de la coagulation (AT- PC)
  et dune inhibition de la fibrinolyse (Leclerc F
  Intensive Care Med 1992)

17
Le Tableau clinique

• Installation brutale en quelques heures
• Tableau infectieux sévère
• fièvre d emblée élevée
• atteinte profonde de l état général
• vomissements, douleurs abdominales
• algies diffuses

18
Le Purpura

• Ne s efface pas à la vitropression
• Extension rapide
• Peut revêtir tous les types, des pétéchies aux
  ecchymoses. Pièges
• Sont surtout caractéristiques
• le caractère nécrotique
• les troubles circulatoires associés marbrures,
  cyanose des extrêmités

19
Le Purpura

• Ne s efface pas à la vitropression
• Extension rapide
• Peut revêtir tous les types, des pétéchies aux
  ecchymoses. Pièges
• Sont surtout caractéristiques
• le caractère nécrotique
• les troubles circulatoires associés marbrures,
  cyanose des extrêmités

20
Le choc

• La tension artérielle peut être élevée
  paradoxalement chez le nourrisson
• Souffrance tissulaire
• polypnée
• tachycardie
• troubles de conscience
• oligurie
• Stade ultime collapsus

21
Difficultés du diagnostic

• Il existe parfois ni purpura ni  aspect
  toxique  série de 381 enfants avec IIM
• 45 (12) dont 82 de 3- 36 mois examinés aux
  urgences dans les 48 heures précédentes pour
  fièvre et renvoyés
• 2 (4,4) décédés
• Kuppermann N. Pediatrics 1999
• Le purpura peut être précédé ou remplacé par une
  éruption maculo- papuleuse
• 69 IIM
• 26 (38) avec éruption maculo- papuleuse
• 9 (13) nont eu quune éruption maculo-
  papuleuse
• Marzouk O Arch Dis Child 1991

22
Purpura meningococccique éléments purpuriques
sur un fond d éruption morbilliforme
23
Difficultés du diagnostic

• Un purpura fébrile nest pas synonyme dIIM
• 411 purpura fébriles
• 8 (1,9) liés à une infection bactérienne
  invasive
• 5 IIM
• Mandl KD J Pediatr 1997
• Intérêt ILL  Irritability, Lethargy, Low
  capillary refill 
• Série 55 enfants avec infection bactérienne
  invasive
• Sensibilité 100 (IC 95 48-100)
• Spécificité 60 (IC 95 45- 74)
• VPP 20 (11-31) VPN 100 (88- 100)
• Brogan PA Arch Dis Child 2000

24
Difficultés du diagnostic

• Analyser laspect du purpura
• nécrotique synonyme de vascularite infectieuses
• Ecchymotique (Mandl KD J Pediatr 1997)

25
Reconnaître le choc

• Peut être problématique chez le nourrisson
  capacité à maintenir par vasoconstriction une
  pression artérielle normale (voire élevée) la
  décompensation étant souvent brutale et
  irréversible
• Le diagnostic repose sur lassociation dun
  syndrome infectieux et de signes de souffrance
  tissulaire
• Polypnée
• Tachycardie
• Cyanose lèvres, extrémités
• Troubles de conscience
• oligurie

26
Limites des constantes physiologiques/ âge
1 jour 1mois 2 ans 10 ans
FR/ mn (90 percentile gt 60 gt40 gt30 gt20
FC/mn (90 percentile) gt180 gt160 gt130 gt120
PAS lt 10 percentile lt50 lt65 lt70 lt80
PAD lt 10 percentile lt30 lt35 lt40 lt50
PAM lt 10 percentile lt35 lt45 lt50 lt60
Diurèse (ml/kg/h) lt 10 p lt0,5 lt0,5 lt0,5 lt0,5
PaO2 lt 10percentile lt40 lt70 lt80 lt90
PaCO2 lt 10percentile gt50 gt45 gt45 gt45
pHlt 10 percentile lt7,20 lt7,30 lt7,35 lt7,35
Martinot A. Pediatr Emerg Care 1997
27
Critères dévaluation initiale

• Limportance du purpura et sa progression
  (entourer les lésions)
• La situation hémodynamique
• RC, amplitude des pouls
• Le TRC
• La TA (attention à la diastolique)
• La circulation périphérique (chaleur, cyanose)
• Létat respiratoire (RR) SpO2
• Létat neurologique (Glasgow)

28
Le choix stratégique

• Faut-il
• Transporter au plus vite dans uns structure
  hospitalière?
• Commencer la réanimation sur place et stabiliser
  le malade? (Pollard AJ Arch Dis Child 1999)
• Fonction
• De la distance qui sépare dune unité de
  réanimation pédiatrique
• De létat de lenfant
• Des ressources disponibles dans lenvironnement
  proche

29
La voie dabord

• Problème crucial
• Commencer par essayer les veines périphériques
• La voie fémorale peut être un recours
• Ne pas hésiter à utiliser la voie intra osseuse

30
Le remplissage

• Elément essentiel de la prise en charge initiale
  il existe une corrélation entre la survie et
  limportance du remplissage initial
• Doit être rapide et massif 20ml/kg en 15 minutes
• Utiliser plutôt (mais pas obligatoirement) un
  colloïde

31
Antibiothérapie

• Les recommandations du Conseil Supérieur
  dHygiène Publique de France sont dadministrer
  (devant un purpura fébrile) dès le domicile une
  dose (IV, IM) de 50mg/kg de ceftriaxone ou à
  défaut 100mg/kg de cefotaxime ou 100mg/kg d
  amoxicilline
• Lefficacité de cette mesure est contestée car ne
  repose pas sur des arguments scientifiques
  sérieux (Radetsky M PIDJ 1997)
• Problème risque de compliquer le diagnostic
  microbiologique (mais on peut faire une
  hémoculture en préhospitalier!)
• Données françaises (InVS) 2002-2004 507 purpura
  fulminans 41 ont reçu des ATB avant admission.
  RR décès 24 vs 35 (p0,01)
• Perrocheau A, Eurosurveillance 2005 in press

32
Traitement inotrope

• Critère dintroductionsignes de choc persistant
  malgré rempissage
• Ne pas négliger la TA diastolique
• Quels inotropes?
• Dopamine (5?/kg/mn) Dobutamine (5?/kg/mn)
  classique
• Dobutamine (5?/kg/mn) Noradrénaline
  (0,1?/kg/mn) collapsus, vasoplégie  choc
  chaud (diastolique effondrée)

33
Mise en conditions avant transport

• Lintubation généralement recommandée,
  indispensable pour les formes les plus graves
  avec état de choc patent
• Une aggravation dramatique peut survenir à
  nimporte quel moment
• Permet la sédation
• La ventilation mécanique permet de contrôler
  lhypertension intracrânienne
• Prémédication proscrire les drogues à fort effet
  hémodynamique. Etomidate

34
Le transport

• Sédation analgésie (Hypnovel Fentanyl )
• Pas de contention serrée
• Que surveiller durant le transport?
• La tension artérielle
• La SpO2 (fiabilité)
• Les pupilles les PF décèdent autant doedème
  cérébral et dengagement que de choc

35
Les examens utiles pour l  évaluation en
réanimation

• Ionogramme (K, Ca, P, urée, créatinine, glycémie)
• Gaz du sang (acidose, hypoxie)
• Acide lactique (souffrance tissulaire)
• Hémogramme(PN, plaquettes)
• Coagulation avec PDF (CIVD)
• VS/CRP
• Radiographie thoracique (SDRA, volume cardiaque)

36
Évaluation de la gravité

• Nombreux scores (27 spécifiques).Ne font pas
  mieux que le PRISM (voire la CRP)
• Ne servent quà comparer les malades, notamment
  dans les essais cliniques
• Sont de mauvais pronostic vital(Leclerc F Reanim
  Urg 1999)
• Âge lt 1an
• Rapidité dévolution
• Absence de syndrome méningé
• Sévérité du choc
• Pronostic fonctionnel importance des lésions
  cutanées et ischémies distales (non
  obligatoirement corrélées aux facteurs précédents)

37
Diagnostic microbiologique

• Important prophylaxie et médias!
• Hémoculture de moins en moins souvent positive
  (recommandations)
• La PL augmente les chances d isoler le
  méningocoque mais fait courir au malade un risque
  inacceptable
• Le diagnostic peut être récupéré par la biopsie
  de peau et la PCR (sang, LCR, peau)

38
Biopsie de peau dans un purpura fulminans (à
pneumocoque) présence de nombreuses bactéries à
gram positif
39
Le Monitorage en réanimation

• Monitorage minimal
• voie veineuse centrale et PVC
• voie artérielle est PAS
• sonde urinaire et débit horaire de la diurèse
• Mesure du rapport cardio- thoracique sur RP
• Dans les formes difficiles
• echocardiographie (remplissage, fonction
  myocardique)
• sonde de Swan-Ganz Pcap, DC, résistances
• Techniques innovantes (système PICCO)

40
Traitement du choc le remplissage

• Initial plutôt colloïdes, initialement HES (max
  35ml/kg/j)
• Secondairement albumine à 4, parfois d emblée
  (Pollard AJ Arch Dis Child 1999). PFC uniquement
  pour CIVD
• Remplissage rapide bolus de 20ml/kg en évaluant
  lhémodynamique après chaque remplissage.
  Rechercher signes de surcharge (galop, gros foie,
  râles crépitants
• Besoins massifs souvent 60ml/kg dans 1 heure,
  120ml/kg dans les 4-6 heures suivantes, parfois
  200ml/kg (3 masses sanguines) dans les 24
  premières heures

41
Traitement du choc les inotropes

• Dopamine reste la plus utilisée choc persistant
  malgré remplissage Raphael JC Reanim Urg 1997
• En cas dinefficacité, association
• Dobutamine
• Noradrénaline surtout choc  chaud 
• Adrénaline incompétence myocardique résistance à
  la dobutamine surtout choc  froid . Effets
  délétères sur circulation splanchnique
• Place des inhibiteurs des phospho-diéstérases,
  vasopressine, dopexamine, dérivés nitrés non
  définie

42
Éléments dappréciation de lefficacité du
traitement

• Avant tout cliniques ne pas s acharner à tout
  corriger. Diurèse
• Hémodynamiques PVC, PA (non sanglante pour
  certains), Echocardiographie- doppler, PICCO,
  rarement mise en place de sonde de Swan-Ganz
• Biologique acide lactique

43
Place de lhémisuccinate dhydrocortisone

• Recommandée par conférence de consensus SRLF
  2000 100mg/m2/j en 4 injections
• A ladmission taux de cortisol significativement
  plus bas (Riordan FAI Crit Care Med 1999) et
  dACTH plus élevé (Joosten KF J Clin Endocrinol
  Metab 2000) chez les non survivants
• Étude de Hatherill M Arch Dis Child 1999 52 des
  enfants en choc ont une IS (test au Synacthène)
  nécessitent plus dinotropes et plus longtemps
  mais mortalité identique
• Pas dévidence dune réduction de la mortalité
• Pas de raison dadopter une attitude différente
  de celle du choc septique de ladulte

44
Les autres éléments du traitement

• Traiter l infection (C 3G)
• Corriger les troubles métaboliques hypoglycémie
  (nourrissons),K, Ca (hypo dans 70 des cas, P,
  hypoxie, acidose, coagulation
• Prévenir et traiter les complications
• hémodynamiques récidive du choc
• respiratoires SDRA
• hémorragiques
• neurologiques œdème cérébral (PIC?), ischémie

45
Purpura fulminans. Coma persistant après contrôle
du choc. Lésions cérébrales ischémiques
46
La mort cérébrale est une modalité significative
de décès des PF!
47
Complications insuffisance rénale aiguë

• Epuration extra rénale
• Le syndrome de fuite capillaire associé à une IRA
  et des besoins massifs de remplissage entraîne
  des prises de poids parfois monstrueuses. Le
  traitement /prévention est l hémofiltration.
  Cette technique, qui semble améliorer la survie
  est en passe d être utilisée d emblée dans les
  formes graves

48
Appareil d hemofiltration
49
Complications nécrose des extrêmités

• Complication majeure, peut nécessiter des
  amputations étendues
• Facteurs favorisants compression par œdème,
  syndrome des loges
• Prévention éviter les contentions serrées, les
  oedèmes (hémofiltration)
• Traitement aucun validé

50
Traitement des ischémies distales

• Prostacycline (iloprost ou Epoprosténol 2-
  20ng/kg/mn) si hémodynamique contrôlée
• Bloc caudal même impératif. Risque hémorragique
• Aponévrotomies de décharge
• AT PC, rTPA
• OHB non validé

51
(No Transcript)
52
Traitements non conventionnels

• Exsanguino transfusion, plasmaphérèses
• Héparine
• Nombreux essais cliniques
• plasma J5 HA-1A (réduction relative de mortalité
  de 33 (Derkx B, Clin Infect Dis 1999)
• r TPA, AT III,
• bactericidal/permealility-increasing protein,
  protéine C activée,

53
Réduction de la mortalité (20 à 28 jours) dans
le sepsis sévère par la protéine C activée (étude
PROWESS N Engl J Med 2001)
54
Protéine C activée

• Étude (mauvaise) pédiatrique dans le choc
  septique récemment interrompue par une évaluation
  intérimaire prouvant labsence de possibilité de
  démontrer une balance bénéfice/ risque favorable
• Ce produit naura jamais dAMM en pédiatrie
• Place dans le purpura fulminans? (augmentation
  des hémorragies intracrâniennes)

55
Heyderman RS, Wolf A Advances in Sepsis 2005
56
Évolution

• 2/3 des décès surviennent dans les 18 premières
  heures (Van Deuren Clin Microb Rev 2000)
• Complications les plus fréquentes
• SDRA
• Insuffisance rénale aiguë
• Œdème cérébral
• Guérison le plus souvent sans séquelles
  neurologiques (75 Fellick JM Arch Dis Child 2001)

57
Évolution

• Séquelles les plus fréquentes amputations des
  extrémités, nécessité de greffes (Cremer R Eur J
  Pediatr 1999)
• Syndrome inflammatoire secondaire 10 à 20
  (fièvre, éruption, arthrites, péricardites
• Infarctus osseux avec troubles de la croissance
  (Cremer R Eur J Pediatr 1999)

58
Pronostic

• Mortalité 25- 30
• Sest- elle améliorée?
• Les malades les plus graves narrivaient pas en
  réanimation
• Éternel problème des critères de définition
• Des équipes anglaises ont rapporté des taux de
  mortalité de 2 (Thoburn K Arch Dis Child 2001,
  Booy R, Arch Dis Child 2001) quils attribuent à
• Réanimation pré hospitalière
• Stabilisation des malades avant transport
• Algorythme de prise en charge
• Équipe spécialisé  sepsis 
• Mais biais (méningites, exclusion des décès
  précoces)

59
Prophylaxie

• Un traitement prophylactique est recommandé pour
  les soignants qui ont été directement exposés aux
  sécrétions respiratoires. Ceci sapplique au
  médecin qui a intubé et à linfirmière qui a
  aspiré
• Dans le cas du purpura fulminans, on nattend pas
  la confirmation bactériologique
• Rifampicine 600mg X2 pendant 2 jours
• Si CI (grossesse, hypersensibilité, porphyrie,
  médicaments) Spiramycine 3M dUX2 5 jours
• Eventuellement vaccination ultérieure (méningo A,
  C, W135)

60
Vaccination

• Bien que le méningocoque C soit
  proportionnellement à lorigine de plus de
  purpura fulminans, le problème dominant en France
  reste le méningocoque B contre lequel il nexiste
  pas de vaccin
• Vaccin protéique   à la carte  pour faire face
  à certaines épidémies localisées (région de
  Dieppe, vaccin norvégien)

61
Les Vaccins anti méningocoques
62
LES VACCINS POLYSACCHARIDIQUESEfficacité en
fonction de lâge
Vaccin méningococcique
De Wals et al, JAMA. 2001 Jan 10285(2)177-81
63
Vaccins conjugués Méningococciques C
MCC- CRM-197 MENINVACT? Aventis Pasteur MSD
MENJUGATE Chiron 10 µg oligosaccharides purifiés
sérogroupe C Couplé à CRM-197 (12,5-25 µg ) avec
AlOH3 MCC- CRM-197 MENINGITEC
Wyeth 10 µg oligosaccharides purifiés
sérogroupe C Couplé à CRM-197 (15 µg ) avec
AlOH3 MCC- TT NEISVAC
Baxter 10 µg oligosaccharides purifiés
sérogroupe C Couplé à une anatoxine tétanique
(10-20 µg ) avec AlOH3
64

France recommandations vaccinales
Recommandations du vaccin méningocoque C pour
des groupes à risque (2003) Pas de vaccination
généralisée aux nourrissons, adolescents ou
adultes jeunes à léchelon national.

• Sujets contacts dun cas dinfection à
  méningocoque C
• Dans les zones délimitées où lincidence du
  méningocoque C est particulièrement
• élevée (cas groupés ou épidémie) sur décision
  des autorités
• janvier 2002 département du Puy de Dôme
  (1,7/100000 versus incidence nationale 0,3)
• fin 2002 3 départements du Sud-Ouest
  (2,2/100000)
• Enfants souffrant de déficit en fractions
  terminales du complément, en properdine,
• ou ayant une asplénie anatomique ou
  fonctionnelle

Surveillance épidémiologique renforcée et
réévaluée périodiquement. Recommandations
réexaminées à tout moment en fonction de
lévolution épidémiologique.
Avis du CSHPF du 15 novembre 2002 BEH N6 / 2003
65
France recommandations vaccinales

• Entre 2 mois et 2 ans vaccin conjugué C
• Enfants souffrant de déficit en fractions
  terminales du complément, en properdine, ou ayant
  une asplénie anatomique ou fonctionnelle
• Sujets contacts dun cas dinfection invasive à
  méningocoque C
• Sujet vivant dans les zones délimitées où
  lincidence du méningocoque C est
  particulièrement élevée
• Au-delà de 2 ans
• Vaccin polysaccharidique tétravalent (A,C,Y,W135)
• Enfants souffrant de déficit en fractions
  terminales du complément, en properdine, ou ayant
  une asplénie anatomique ou fonctionnelle
• Vaccin polysaccharidique (AC) ou conjugué C
• Sujets contacts dun cas dinfection invasive à
  méningocoque C
• Sujet vivant dans les zones délimitées où
  lincidence du méningocoque C est
  particulièrement élevée

66
Conclusions

• Reste une maladie grave avec mortalité élevée et
  risque de séquelles
• Les thérapeutiques innovantes à visée
  physiopathologique ont des résultats décevants
• Lamélioration du pronostic est plus à rechercher
  dans
• La reconnaissance précoce par les familles
  (apprentissage du test de la vitro pression),
  formation des médecins
• Centres spécialisés rôdés à la prise en charge de
  cette pathologie avec algorythmes de prise en
  charge