IL LABORATORIO DEVE RISPONDERE ALLE SEGUENTI DOMANDE

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IL LABORATORIO DEVE RISPONDERE ALLE SEGUENTI
DOMANDE

• il risultato dellanalisi modifica
  latteggiamento del clinico nei confronti del
  paziente?
• questo cambiamento del clinico modifica il
  trattamento (chirurgico, medico, consulto o
  nessuna terapia) ?
• questo cambiamento nel trattamento influenza il
  risultato in termini di sopravvivenza, malattia o
  riduzione dei costi della cura?

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CONCETTI DISENSIBILITA'SPECIFICITA' VALORE
PREDITTIVO
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SENSIBILITA DI UN ESAME DIAGNOSTICO

• di risultati POSITIVI in persone che HANNO la
  malattia
• IDEALE
• analisi positiva in tutte le persone malate

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SPECIFICITA DI UN ESAME DIAGNOSTICO

• di risultati NEGATIVI in persone che NON HANNO
  la malattia
• IDEALE
• analisi negativa in tutte le persone sane

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sensibilità e specificità

• se la malattia è presente quale probabilità cè
  che il risultato del test sia anormale (positivo)
  ?

• se la malattia non è presente quale probabilità
  cè che il risultato del test sia normale
  (negativo)?

6
SENSIBILITÀ O POSITIVITÀ NELLA MALATTIA
SENSIBILITA di un test di veri positivi in
persone ammalate IDEALEanalisi positiva
in tutti gli ammalati 100 sensibilità
7
SPECIFICITA O NEGATIVITÀ NELLA SALUTE
SPECIFICITA di un test di veri negativi in
persone sane IDEALE analisi negativa
in tutti i sani 100 specificità
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SENSIBILITA - SPECIFICITA - PREVALENZA
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SENSIBILITA - SPECIFICITA - PREVALENZA
RISULTATO DELLE ANALISI
SENSIBILITA a (veri positivi)
a c (tutti malati)
PREVALENZA a c ( malati )
. a b
c d ( tutti sani malati)
SPECIFICITA d ( veri negativi) .
. b d
(tutti quelli senza malattia )
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SENSIBILITA - SPECIFICITA - PREVALENZA
RISULTATO DELLE ANALISI
SENSIBILITA ( a) 160 0.80
( a)160(c)40
PREVALENZA (a) 160 ( c) 40. .
0.20
(a)160(b) 80(c)40(d) 720
SPECIFICITA (d) 720 . 0.90
(b) 80 (d)720
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SCELTA DEGLI ESAMI IN BASE A SPECIFICITA E
SENSIBILITA

• PER CONFERMARE SOSPETTO DIAGNOSTICO
• ALTA SPECIFICITA
• NEGATIVI SICURI

• PER SCREENING O ESCLUDERE IPOTESI DIAGNOSTICA
• ALTA SENSIBILITÀ
• POSITIVI SICURI

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SCELTA DEGLI ESAMI IN BASE A SPECIFICITA E
SENSIBILITA

• ALTA SPECIFICITA
• ( - negativo in sani)
• malattia seria
• non curabile
• importante sapere che non si è affetti
• FALSI POSITIVI
• trauma psichico

• ALTA SENSIBILITA
• ( positivo in malati)
• malattia grave curabile
• mai mancarla
• FALSI POSITIVI
• nessun problema

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probabilità di avere una malattia

• ALTA POSITIVO conferma
• negativo
  non esclude
• BASSA positivo non
  aiuta a
• 
  confermare
• NEGATIVO esclude

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ANALISI DEI COSTI NELLE SCELTE DI ANALISI

• prendere coscienza da parte del clinico
  dellaspetto economico
• assieme alla sensibilità, specificità etc è utile
  per gerarchizzare la sequenza di analisi
• valutare limpatto dei falsi positivi nei
  pannelli multipli
• ripetizione di esami o test di conferma
• LALTO COSTO DELLE ANALISI A BASSO COSTO

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COSTO DEI FALSI POSITIVI O DELLINACURATEZZA

• COSTO DEI
• farmaci
• ripetizioni di analisi
• aumento dei premi
  assicurativi
• valori psicologici ed
  umani dovuti
• allerrore
• ALLINTERNO DELLOSPEDALE
• ripetizioni delle
  analisi
• ALLESTERNO DELLOSPEDALE
• costi elevati per esami
  di conferma
• ospedalizzazione inutile
  (a volte dannosa)

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VALORI PREDITTIVI

• Variano per uno stesso esame da una popolazione
  allaltra a seconda della prevalenza della
  condizione ricercata.
• AL CLINICO INTERESSANO SOPRATTUTTO
• I VALORI PREDITTIVI
• Note la specificità, sensibilità e prevalenza
  della condizione in esame si possono calcolare i
  valori predittivi
• la prevalenza può variare a seconda che si operi
  in
• ambulatorio (o reparto) di medicina generale
• ambulatorio (o reparto) specialistico

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EFFETTO dellINCIDENZA sul VALORE PREDITTIVO
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VALORE PREDITTIVO DI UN ESAME DIAGNOSTICO

• definisce la percentuale di risultati positivi
  che sono realmente positivi
• VARIA con
• sensibilità positivi veri
• specificità negativi veri
• incidenza malati nella popolazione

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ANALISI AMBULATORIALE PER DIAGNOSI DI TUMORE
DELLINTESTINO

• SENSIBILITA 95
  0.95
• SPECIFICITA 95
  0.95
• PREVALENZA
  0.005
• FREQUENZA DI TUMORI NELLA POPOLAZIONE ESAMINATA
• 5 CASI SU 1000
• VALORE PREDITTIVO SENSIBILITA X
  PREVALENZA .
  0.087
• TEST POSITIVO (SENS X PREV) (
  1 - SPECIF) X ( 1- PREV)
• VALORE PREDITTIVO SPECIFICITA X (1 -
  PREVALENZA) 0.99
• TEST NEGATIVO (SPEC. X (1 -
  PREV)) (( 1 - SENS) X PREV)
• VALORE PREDITTIVO PERCENTUALE DEI
  RISULTATI POSITIVI
• 
  CHE SONO REALMENTE POSITIVI
• E
  DEI NEGATIVI CHE SONO REALMENTE NEGATIVI

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CARATTERISTICHE DELLANALISIACCOPPIATE CON LA
STIMA DELLA PROBABILITADI AVERE UNA
DETERMINATA MALATTIAPRIMA DI SAPERE IL
RISULTATO DELLANALISI
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RAPPORTO DI VEROSIMIGLIANZA(Likelihood Ratio)

• la misura del potere discriminatorio di un
  analisi
• la probabilità che un analisi sia positiva in
  una persona ammalata confrontata con la
  probabilità che sia positiva in una persona sana
• sensibilità / (1-specificità) POSITIVA
• (1-sensibilità) / specificità NEGATIVA
• rapporto maggiore di 1.0 probabilità della
  malattia
• rapporto inferiore ad 1.0 abbassa probabilità di
  malattia

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CONTROLLI MEDICO STRUMENTALI SULLE PERSONE SANE

• NON DANNEGGIARE sicurezza della metodica
• SENSIBILITA abilità ad identificare i veri
  malati
• SPECIFICITA abilità ad identificare i veri
  sani

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CRITERI PER VALUTARE LUTILITA DEI TESTS
DIAGNOSTICI DI SCREENING

1. Il test individua malattie non diagnosticabili
   se non dopo lungo tempo?
2. Come correla il tests con il solo giudizio
   clinico?
3. La diagnosi precoce influenzerà favorevolmente lo
   stato del paziente?
4. Quale è il rischio, il costo,lefficacia e
   lefficienza della terapia in uno stadio iniziale
   della malattia?
5. Quale limpatto di una diagnosi precoce sullo
   stato di benessere psicologico?

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CRITERI PER VALUTARE LUTILITA DEI TESTS
DIAGNOSTICI DI SCREENING

1. Quali costi per esami risultanti da una diagnosi
   errata?
2. Quali costi e rischi indotti da ulteriori
   valutazioni diagnostiche?
3. Quali costi e rischi indotti da un trattamento
   errato?
4. Quali conseguenze non mediche conseguenti ad una
   etichetta diagnostica errata?
5. I potenziali benefici del test superano i costi
   ed i rischi?

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SCREENING

• PER UNA MALATTIA
• il paziente ha la malattia senza saperlo
• il medico non rileva sintomi
• il laboratorio rileva la malattia in atto

• PER UN FATTORE DI RISCHIO
• il paziente non ha la malattia
• il medico non rileva sintomi
• il laboratorio rivela costituenti che possono
  predire se in futuro si svilupperà la malattia

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RAZIONALE DI UN ESAME DI SCREENING

• Struttura o natura dellanalita
• Che essa comporti uno stadio presintomatico
  evidenziabile
• Che la malattia ricercata abbia una prevalenza
  importante
• Che esistano, per evidenzairla, esami validi ed
  accettabili in termini di rischio, costo e
  disagio per il paziente
• Che il trattamento a livello della fase
  presintomatica riduca la mortalità e morbidità
  rispetto al trattamento iniziato in uno stadio
  successivo
• Che vi siano risorse necessarie per il
  trattamento dei soggetti positivi

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MALATTIA NOTA - CURABILE COSTO PROPORZIONALE AL
BENEFICIO
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SCREENING BIOCHIMICO MIRATO

• SERVE PER SCOPRIRE MALATTIE LATENTI O
  INCIPIENTI
• DEVE PERMETTERE TRATTAMENTO EFFICACE A COSTI
  BASSI
• SE DIAGNOSI TARDIVA - SPESSO INCURABILE A COSTI
  ALTI
• CONDIZIONI ESSENZIALI
• TERAPIA EFFICACE
• TECNICA DIAGNOSTICA PRECISA
• POPOLAZIONE A RISCHIO BEN IDENTIFICATE
• PROBLEMA SOCIO SANITARIO SIGNIFICATIVO

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PREVALENZA DI ALCUNE MALATTIE NEONATALI PER CUI
E INDICATO SCREENING BIOCHIMICO

• 1 su 2.000 per FIBROSI
  CISTICA
• 1 su 8.000 per
  IPOTIROIDISMO
• 1 su 40.000 per
  GALATTOSEMIA
• 1 su 6.000- 20.000 per FENILCHETONURIA

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RACCOMANDAZIONI PER LUSO DI PROFILI BIOCHIMICI

• PRE- AMMISSIONE IN OSPEDALE
• 1.1 profili biochimici non SONO indicati per
  screening routinari in adulti asintomatici prima
  dellammissione in Ospedale
• IN MOLTI CASI LA TECNOLOGIA CORRENTE NON PERMETTE
  DI ORDINARE SELETTIVAMENTE LE ANALISI COME
  SUGGERITO DALLAM. COLL. PHIS.

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RACCOMANDAZIONI PER LUSO DI PROFILI BIOCHIMICI

• SCREENING AMBULATORIALE
• profili generici non indicati per screening
  routinari
• in adulti asintomatici
• solo alcuni componenti GLICEMIA-COLESTEROLO-CREAT
  ININA(con o senza Azotemia)
• PRE- AMMISSIONE IN OSPEDALE
• profili generici non indicati routinariamente per
  ammissioni elettive in Ospedale
• componenti specifici in pazienti selezionati

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RACCOMANDAZIONI PER LUSO DI PROFILI BIOCHIMICI

• SCREENING AMBULATORIALE
• 1.1 profili biochimici non indicati per screening
  routinari in adulti asintomatici
• 1.1.1 Componenti specifici dei profili biochimici
  non indicati per screening
• 1.1.1.1. calcemia
• 1.1.1.2. fosfatasi alcalina
• 1.1.1.3. ac.urico
• 1.1.1.4. sodio
• 1.1.1.5. potassio
• 1.1.1.6. cloro
• 1.1.1.7. GOT
• 1.1.1.8. LDH

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RACCOMANDAZIONI PER LUSO DI PROFILI BIOCHIMICI

• SCREENING AMBULATORIALE
• 1.2 Componenti specifici dei profili biochimici
  che possono essere indicati per
• screening routinari in adulti
  asintomatici
• 1. 2 . 1 GLICEMIA
• 1. 2 . 2 COLESTEROLO
• 1. 2. 3 CREATININA ( -
  azotemia)

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PROCESSO DECISIONALE NELLA PRATICA
CLINICA REVISIONE DELLE PROBABILITÀ CON IL
TEOREMA DI BAYES
35
Transaminasi (U/L) Controlli sani 12, 15,
21, 27, 31, 38, 46, 54 Pazienti 42, 45, 58, 65,
73, 89, 96, 105
36
TEOREMA DI BAYES Il teorema di Bayes viene
definito il teorema delle probabilità a
posteriori infatti la conoscenza
del realizzarsi di un particolare evento
condizionante può modificare la
probabilità a priori di un altro
evento aumentandone o riducendone il valore
iniziale.

• SINTOMO
• SEGNO
• TEST DI LABORATORIO

• MALATTIA

37

• Applicazioni del teorema di Bayes in medicina
• La formulazione di diagnosi
• in questo caso levento A1, A2, A3, , Ak, sono
  tutte le possibili diagnosi, mutuamente
  esclusive, che corrispondono ad un complesso di
  sintomi, evento B.
• E indispensabile conoscere a priori
• la probabilità di avere quei sintomi B dato che
  si ha la malattia A1
• la probabilità di avere la malattia A1
  (prevalenza della patologia).

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• Applicazioni del teorema di Bayes in medicina
• Gli screenings
• il teorema di Bayes permette di determinare il
  valore predittivo positivo di un test di
  screening.
• E indispensabile conoscere a priori
• la specificità (capacità di trovare i
  soggetti veramente negativi tra i sani)
• la sensibilità (capacità di indicare come
  positivi soggetti che sono malati)
• la prevalenza della patologia.

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ESEMPIO Quando interpreta il risultato di un
test, il medico converte una probabilità pre-test
o a priori di malattia nella corrispondente
probabilità post-test o a posteriori. Un medico
deve utilizzare il suo miglior giudizio, derivato
da tutti i dati clinici disponibili, per
stabilire valori ragionevoli di tali probabilità.
Consideriamo una donna di 25 anni che presenta
disuria. Presumiamo che il medico pensi che la
probabilità di una Infezione delle Vie Urinarie
(IVU) sia moderatamente bassa (30) sulla base
dell'anamnesi e dell'esame obiettivo della
paziente. Prima di inviare l'urina della
paziente all'esame microscopico del sedimento e
alla coltura, il medico esegue un test con stick
per l'esterasi leucocitaria, che presenta un
risultato positivo. Per determinare la
probabilità a posteriori di una IVU, il medico
deve conoscere la sensibilità e la specificità
del test, in questo caso 71 e 85,
rispettivamente.
40
Ovvero
Ovvero
41
Interpretazione di un risultato del test per
l'esterasi leucocitaria in una donna con 30 di
probabilità a priori di una IVU, simulante una
coorte di 100000 donne con le stesse
caratteristiche.
Presumiamo che il medico pensi che la probabilità
di una IVU sia moderatamente bassa (30) sulla
base dell'anamnesi e dell'esame obiettivo della
paziente. Prima di inviare l'urina della
paziente all'esame microscopico del sedimento e
alla coltura, il medico esegue un test con stick
per l'esterasi leucocitaria, che presenta un
risultato positivo. Per determinare la
probabilità a posteriori di una IVU, il medico
deve conoscere la sensibilità e la specificità
del test, in questo caso 71 e 85,
rispettivamente.
Pertanto, la probabilità a posteriori o rivista
di IVU dopo un risultato positivo al test
dell'esterasi leucocitaria è del 67, il che
rende la diagnosi più probabile che non
probabile. Se il risultato al test fosse
negativo, delle 68200 donne con risultato
negativo al test (veri e falsi negativi), 8700
(13) avrebbero effettivamente una
IVU. Pertanto, la probabilità a posteriori o
rivista di IVU dopo un risultato negativo al test
dell'esterasi leucocitaria è del 13, il che
rende la diagnosi meno probabile ma ancora
possibile.
42
Consideriamo una seconda donna con disuria e
minzione frequente, ma senza perdite o
irritazione vaginale si presuma un'alta
probabilità a priori di IVU, del 77.
Sebbene la sensibilità e la specificità del test
non siano modificate (cioè, 71 e 85,
rispettivamente), un risultato positivo al test
fa aumentare la probabilità di IVU al 94, quasi
fino alla certezza
Un risultato negativo al test la riduce al 54,
ancora più probabile che non probabile.
La metà superiore della tabella interpreta un
risultato positivo al test dell'esterasi
leucocitaria in questa donna la metà inferiore
interpreta un risultato negativo al test.
43
Questi esempi presumono che sia presente un
semplice scenario di presenza o assenza di
malattie e di positività o negatività del
risultato di un test. Se la probabilità a
priori di malattia viene espressa come suo odds
(W), il rapporto di verosimiglianza (RV) dei
risultati osservati del test può essere definito
come il rapporto tra la probabilità di ottenere
quel risultato nei pazienti con la malattia e la
sua probabilità in quelli senza la malattia. In
altre parole, il rapporto di verosimiglianza per
un risultato positivo è uguale alla percentuale
di veri positivi diviso la percentuale di falsi
positivi. Allo stesso modo, il rapporto di
verosimiglianza per un risultato negativo è
uguale alla percentuale di falsi negativi diviso
la percentuale di veri negativi. La formulazione
odds-verosimiglianza del teorema di Bayes afferma
che gli odds a posteriori di malattia sono il
prodotto dell'odds pre-test (o a priori) e del
corrispondente rapporto di verosimiglianza. Quest
a formulazione del teorema di Bayes fornisce
alcuni interessanti principi intuitivi. Un
rapporto di verosimiglianza gt 1,0 incrementa la
probabilità post-test di malattia più grande è
il rapporto di verosimiglianza, maggiore è la
quantità di informazioni che fornisce il
risultato positivo a un test. Un rapporto di
verosimiglianza lt 1,0 diminuisce la probabilità
post-test di malattia più piccolo è il rapporto
di verosimiglianza, maggiore è la quantità di
informazioni che fornisce il risultato negativo
al test. I risultati di un test con rapporto di
verosimiglianza di 1,0 non forniscono alcuna
informazione e non influiscono sulla probabilità
post-test di malattia. Quindi, i rapporti di
verosimiglianza sono utili per comparare i
test. Utilizzando i rapporti di verosimiglianza
si può semplificare l'interpretazione dei
risultati di test sequenziali. L'odds pre-test o
a priori può essere moltiplicato per il prodotto
dei rapporti di verosimiglianza che corrispondono
ad ogni risultato osservato (cioè W RVtest1
RVtest2 RVtest3...) la conversione degli
odds post-test o a posteriori in probabilità tra
un passaggio e l'altro non è necessaria.
44
Perché possa essere utilizzato il teorema di
Bayes (o anche i termini sensibilità e
specificità), ogni possibile risultato di un test
diagnostico deve essere classificato come
positivo o negativo. Quando un test non è di per
sé di tipo binario, il laboratorio (o chiunque
descriva la validità del test) stabilisce un
criterio di positività tale che tutti i risultati
che oltrepassano tale criterio siano definiti
come positivi e viceversa.
Due distribuzioni sovrapponibili di risultati
sono intersecate da una linea di demarcazione o
di soglia. L'area al di sotto della distribuzione
dei risultati per i pazienti con malattia, che si
trova a destra della demarcazione, corrisponde
alla percentuale di veri positivi al test (cioè,
alla sua sensibilità) l'area che si trova a
sinistra della demarcazione corrisponde alla
percentuale di falsi negativi. Per quanto
riguarda la distribuzione dei risultati per i
pazienti senza malattia, queste due aree
corrispondono rispettivamente alla percentuale di
falsi positivi e alla percentuale di veri
negativi (cioè alla sua specificità). Per due
distribuzioni sovrapponibili (p. es., pazienti
con e senza malattia), lo spostamento della linea
di demarcazione o di soglia influenza la
sensibilità e la specificità, ma in direzioni
opposte. La sensibilità e la specificità non
possono essere entrambe migliorate dalla
modificazione della linea di soglia, ma piuttosto
solo dal cambiamento delle distribuzioni in
maniera tale che ci sia una minore
sovrapposizione (cioè, migliorando la
discriminazione del test stesso).
La relazione tra le percentuali di veri positivi
e di falsi positivi a un test (per i differenti
punti di demarcazione o di soglia) può essere
rappresentata come una curva ROC
(Receiver-Operator Characteristic). L'area al di
sotto di tale curva corrisponde al potere
discriminante del test.
45
La scelta della soglia di positività del test
dipende da come deve essere utilizzato il test.
La classificazione di un risultato quantitativo o
graduato semplicemente in risultato positivo o
negativo esclude implicitamente le informazioni
su quanto il risultato osservato sia positivo o
negativo. Per esempio, per livelli dell'isomero
MB di creatina chinasi di 10 ng/ml e di 30 ng/ml,
entrambi i livelli sono considerati positivi se
la soglia è posta a 8 ng/ml. Tuttavia, il livello
di 30 ng/ml ha un rapporto di verosimiglianza più
elevato e pertanto fornisce più informazioni.
46
Il teorema di Bayes aiuta a interpretare
informazioni cliniche in situazioni nelle quali
esistono più di due possibilità diagnostiche
(cioè, malattia presente e assente). Il
ragionamento esplicito diventa sempre più
importante quando il compito diagnostico diventa
più complesso. I soli requisiti per
l'interpretazione bayesiana consistono nel fatto
che siano considerate tutte le possibilità
diagnostiche e che siano loro assegnate le
corrispondenti probabilità a priori, e che siano
tutte mutuamente esclusive (cioè, solo una delle
possibilità elencate può essere presente). Le
combinazioni possono essere elencate
esplicitamente. Per esempio, in una donna con
disuria che può avere una IVU, una vaginite o
entrambe, le possibilità diagnostiche mutuamente
esclusive sono "IVU", "vaginite", "IVU e
vaginite" e "nessuna delle due". Il diagramma di
flusso del teorema di Bayes può facilmente
fornire più di due possibilità diagnostiche. La
prima serie di diagnosi mutuamente esclusive può
essere estesa a tre o più diramazioni. La serie
successiva può essere estesa per includere ogni
possibile risultato e il numero di pazienti in
ogni categoria diagnostica con ogni possibile
risultato al test.
47
Per esempio, i livelli di troponina I cardiaca
possono essere d'aiuto nella valutazione di un
uomo di 59 anni con un'anamnesi positiva per
diabete e ipertensione che si presenta in pronto
soccorso con un dolore toracico verificatosi
circa 5 ore prima. L'ECG non mostra reperti
significativi. Le possibilità diagnostiche
includono un infarto miocardico non-Q, un'angina
instabile e una patologia non cardiaca. Il
livello sierico di troponina I cardiaca può
essere utile nella diagnosi differenziale.
Livelli sierici di troponina I cardiaca molto
elevati si osservano più spesso in pazienti con
infarto del miocardio livelli intermedi, in
pazienti con angina instabile e livelli molto
bassi, in pazienti con patologie di origine non
cardiaca. L'analisi matematica è utile nella
quantificazione delle probabilità. Per ogni
diagnosi (riga), la somma delle probabilità
condizionate è del 100 poiché sono elencati
tutti i risultati possibili.
48
Dopo una valutazione clinica (anamnesi, esame
obiettivo, ECG), si presuma che la probabilità
sia del 25 per l'infarto miocardico non-Q, del
70 per l'angina instabile e del 5 per patologie
di origine non cardiaca. Ora si considerino tre
differenti livelli di troponina I cardiaca lt 0,4
ng/ml nel primo caso, 1,0 ng/ml nel secondo caso
e 3,0 ng/ml nel terzo caso.
Un basso livello di troponina I riduce la
probabilità di un infarto miocardico non-Q,
incrementa lievemente la probabilità di un'angina
instabile e incrementa in maniera consistente la
possibilità di una patologia di origine non
cardiaca. Un livello intermedio riduce in
maniera modesta la probabilità di infarto
miocardico e incrementa la probabilità di angina
instabile, mentre la probabilità di una patologia
non cardiaca diminuisce bruscamente. Un livello
elevato di troponina I cardiaca fa aumentare la
probabilità di infarto miocardico e praticamente
esclude una patologia non cardiaca.