INSULINA

1
Islotes del Pancreas Endocrino
?
GLUCAGÓN
INSULINA
SOMATOSTATINA
?
Realizado por Dr. A. Martínez-Conde Dra P.
Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac.
Medicina Universidad Complutense de Madrid
2
Glucemia y secreción de Insulina y Glucagón
ALIMENTOS RICOS EN CARBOHIDRATOS
G
INTESTINO
ADIPOCITOS
G
G
G
G
GLP1
Insulina
Insulina
MUSCULO
?
Insulina
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Glucemia y secreción de Insulina y Glucagón
HÍGADO
G
G
G
G
Glucagón
?
Glucagón
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Expresión de GLUT en el organismo
GLUT Células, Tejido, Órgano donde se expresa Otras características
GLUT1 Eritrocitos y células endoteliales de cerebro
GLUT2 Islotes b-pancreáticos, hígado membrana basolateral del enterocito
GLUT3 Cerebro, nervio
GLUT4 Tejido adiposo, músculo, corazón regulable
GLUT5 Membrana luminal del enterocito, riñón Transporta fructosa
GLUT8 testículos
GLUT9 Riñón, hígado
GLUT10 Hígado y pancreas
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Glucemia Concentración de glucosa en sangre
Durante las primeras 10 horas de ayuno la
concentración de Glucosa en sangre permanece
bastante estable.
Normoglucemia Concentración de Glucosa en
sangre durante el ayuno se encuentra entre 80 mg
/ 100 ml y 110 mg / 100 ml ( 4.5 mM y 6.1 mM )
Hipoglucemia Concentración de Glucosa en sangre
durante el ayuno se encuentra por debajo de 70 mg
/ 100 ml ( 3.8 mM )
Hiperglucemia Concentración de Glucosa en
sangre durante el ayuno se encuentra por encima
de 126 mg / 100 ml ( 7 mM )
Aumenta en Diabetes, Hipertiroidismo,
Acromegalia, Tumores suprarenales .
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Dr. Alfonso Martínez-Conde Fotografía obtenida
por Microscopía Confocal de Células
beta-pancreaticas conteniendo vesículas cargadas
de Insulina ( rojo ). Los núcleos en azul.
Prohibida la reproducción sin permiso expreso del
autor
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Control de secreción de Insulina en islotes por
Glucosa
Un incremento en la concentración intracelular de
ATP hace que se una al Canal de K regulado por
ATP, que pasa de la conformación Abierta a
Cerrada.
La Glucosa es convertida en Piruvato ( glucolisis
) y oxidada en las mitocondrias para producir
ATP, que sale al citosol
Un incremento en la concentración de Glucosa en
sangre se refleja en el citosol de las células
beta gracias al transportador GLUT2
El Cierre del Canal de K causa un cambio en el
potencial de membrana, desde -70 mV hasta -50 mV
DV
GLUT2
secreción
Vesículas de INSULINA
La apertura del Canal de Ca voltaje-dependiente
hace que se produzca una entrada masiva de Ca
en el citosol. El Ca induce la secreción de
Insulina.
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Estímulo de la secreción de Insulina por G y GLP1.
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Regulación del Metabolismo de Glúcidos en Hígado
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G
Hígado
G
G 1 P
( G )n
G 6 P
( G )n1
Fr 6 P
UDPG
Fr 1,6 BP
GA 3 P
DHA P
1,3 BPG
3 PG
El Glucagón causa el restablecimiento de los
niveles de G en sangre.
2 PG
PEP
Pyr
Pyr
LAC
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El Glucagón en hígado. Regulación del enzima
bifuncional
Gluconeogenesis
P
Fr 6 P
Fr 2,6 BPasa
Fosfofructokinasa

-
-
-


Fr 1,6 BP
Glucolisis
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Existen 4 isoformas de la PK L, R, M1, M2,
codificadas por 2 genes diferentes
La Piruvato Kinasa hepática es codificada por el
mismo gen que la R PYRUVATE KINASE, LIVER AND
RED BLOOD CELL PKLR . En músculo existen dos
isoformas denominadas M1 y M2 codificadas por el
mismo gen PYRUVATE KINASE, MUSCLE, 2 PKM2
La isoforma L
Es activada por Fr 1,6 BP
Es inhibida por ATP
Es inhibida por fosforilación por PKA
PKA
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ADENILATO CICLASA
HORMONA
Algunos de los efectos biológicos del Sistema de
la Adenilato Ciclasa son promovidos mediante la
regulación génica de una serie de genes que
responden al cAMP.
RECEPTOR GPCR
Gsa- GTP
dimerización
fosforilación
CREB
DNA
CRE
gen
núcleo
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Aunque se desconocen los mecanismos con
precisión, se sabe que con bajos niveles de
glucosa el glucagón y los glucocorticoides
sinergísticamente causan un incremento en los
niveles transcripcionales de los enzimas de la
gluconeogénesis. El factor de transcripción CREB
es fosforilado por PKA y participa en el proceso
de regulación transcripcional.
Tomado de http//www.fred.psu.edu/ds/retrieve/fred
/investigator/pgq1
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G
Hígado
G
G 1 P
( G )n
G 6 P
( G )n1
Fr 6 P
UDPG
Fr 1,6 BP
GA 3 P
DHA P
1,3 BPG
Pyr
3 PG
El Glucagón causa el restablecimiento de los
niveles de G en sangre.
2 PG
PEP
Pyr
LAC
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La Insulina en hígado
La Insulina actúa sobre su receptor RTK causando
diferentes respuestas. Algunas de ellas afectan a
la síntesis de proteínas totales mediante la
regulación de la traducción a través de mTOR.
Allí el efecto del glucagón es contrario también
al de la insulina.
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IRS1 es fosforilada por el Receptor de Insulina
IRS1 activo servirá como muelle de anclaje de
otras proteinas Tyr-Kinasas
IR
INSULINA
IR
IRS1
mTOR
PI3K
S6K1
4EBP1
eIF4E
Traducción
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Regulación génica por una combinación de dieta
rica en carbohidrátos insulina
Incremento de los niveles transcripcionales de
Glucokinasa (GK) Fosfofructokinasa L-piruvato
kinasa (L-PK) Acetil-coA carboxilasa
(ACC) Acido Graso Sintasa ( FAS).
Descenso de los niveles transcripcionales de
Fosfoenolpiruvato carboxikinasa
(PEPCK) Glucosa-6 Fosfatasa ( G6Pasa)
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Regulación del Metabolismo de Glúcidos en Músculo
y Tejido Adiposo
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La Insulina promueve la translocación de
transportadores de glucosa GLUT4 desde las
vesículas citoplasmáticas hasta la membrana
plasmática facilitando la entrada masiva de
glucosa cuando hay hiperglucemia.
GLUT4
Fusión de las vesículas
Receptor de Insulina
Vesícula de adipocito cargada de GLUT4
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Consideremos el caso del músculo Su función NO
es regular los niveles de glucosa en sangre.
Cuando es estimulado por una hormona como la
adrenalina, la respuesta que se produce mediante
los receptores beta-adrenérgicos.
Fr 6 P


Fr 1,6 BP
Glucolisis
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Existen 4 isoformas de la PK L, R, M1, M2,
codificadas por 2 genes diferentes
La Piruvato Kinasa hepática es codificada por el
mismo gen que la R PYRUVATE KINASE, LIVER AND
RED BLOOD CELL PKLR . En músculo existen dos
isoformas denominadas M1 y M2 codificadas por el
mismo gen PYRUVATE KINASE, MUSCLE, 2 PKM2
Las isoformas M
M1 es un enzima constitutivamente activo, no
sujeto a control alostérico
NO Es inhibida por fosforilación por PKA
M2 Es activada por Fr 1,6 BP
NO Es inhibida por fosforilación por PKA
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G
Músculo
G
G 1 P
( G )n
G 6 P
( G )n1
Fr 6 P
UDPG
Fr 1,6 BP
GA 3 P
DHA P
Pyr
1,3 BPG
3 PG
La adrenalina en Músculo regula la glicolosis
activándola
2 PG
PEP
Pyr
LAC
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Regulación del Metabolismo de Lípidos
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G
Hígado
G
G 1 P
( G )n
G 6 P
( G )n1
Fr 6 P
UDPG
Fr 1,6 BP
Pyr
2C ATP
PEP
Pyr
LAC
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Pyr
2C ATP

INSULINA A NIVEL GÉNICO

INSULINA A NIVEL GÉNICO
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En hígado el glucagón, y en tejido adiposo la
adrenalina, van a inhibir la síntesis de ácidos
grasos mediante la regulación de la ACC por
fosforilación.
P
P
ACC inactiva
Citrato
ACC totalmente activa
Palmitoil-CoA
ACC parcialmente activa
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En tejido adiposo la HSL ( homone sensitive
lipase ) es regulada por fosforilación. La
adrenalina mediante los receptores beta
adrenérgicos promueve su activación. Ello permite
la liberación de FFA a la sangre.
DAG
MAG
Glicerol
TAG
HSL
P
HSL
HSL
inactiva
activa
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Superfamilia de proteínas G triméricas, genes y
subunidades proteicas
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