Presentaci

1
Diana Hermith
Pontificia Universidad Javeriana, Cali Curso
Modelamiento Computacional de Procesos Maestría
en Ingenierías 2008
2
Agenda

• Parte I Nociones Generales
• Motivación
• Introducción a la Biología Sistémica
• Introducción al Cálculo de Procesos
• Introducción al Modelo CCP
• Introducción al Cálculo NTCC
• Parte II Aplicaciones
• Ejemplos de Modelos Biológicos usando NTCC
• El Caso de la bomba Sodio-Potasio Celular
• Conclusiones y trabajo futuro

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
3
MOTIVACIÓN
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
4
Motivación
Los cálculos de procesos son formalismos
propuestos para modelar sistemas concurrentes en
diversos ámbitos. Su fundamentación matemática
permite establecer abstracciones entre los
elementos reales de los sistemas y los
componentes básicos del cálculo,
conviertiéndose en una alternativa interesante
para especificar y verificar propiedades
esenciales de Sistemas Biológicos.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
5
Motivación
American Chemical Society, Jun Xu, Ph. D.,
January 24, 2008, San Diego
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
6
Motivación
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
7
Motivación

• Las principales funciones de una celula
  sobrevivir y reproducirse.
• El Metabolismo es la forma de obtener energía
  para sobrevivir.
• La transducción de señales es la manera de
  sobrevivir y reproducirse.
• Tanto el metabolismo y la transducción de
  señales involucran secuencias ordenadas de
  reacciones bioquimicas al interior de la célula.

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
8
Motivación
El dogma central de la biología molecular es un
concepto que ilustra los mecanismos de
transmisión y expresión de la herencia
genética tras el descubrimiento de la
codificación de ésta en la doble hélice del ADN.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
9
Motivación
Source Author Kieran O'Neill A modern
illustration of the 1970 version of the central
dogma of molecular biology, after the diagrams in
the original article 1970 Crick, F., Central
Dogma of Molecular Biology. Nature 227, 561-563
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
10
Motivación

• Las reacciones del metabolismo
• Altamente específicas
• Alto poder selectivo
• Las reacciones químicas involucradas ocurren
  todas a
• la vez

Homeóstasis ? Información ? Cambio Sistema
concurrente en equilibrio dinámico
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
11
Motivación
Las más de mil reacciones enzimáticas del
metabolismo forman grupos de secuencias de
transformación llamadas rutas metabólicas. Una
ruta metabólica puede tener pocos pasos dos o
tres-, o muchas más, como quince o veinte. Esto
depende de lo difícil que sea transformar el
sustrato inicial en el producto final. Cada ruta
metabólica no tiene una única función.
Procesos Concurrentes
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
12
Motivación
Teoremas de la Evolución del Metabolismo.... Por
qué la Simplicidad? El motivo biológico de la
simplicidad, cómo ha sido posible conseguirla en
el metabolismo, y la demostración de que las
células han conseguido que las enzimas puedan
hacer un metabolismo mas simple, ha sido un
objeto principal de estudio.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
13
Motivación
La respuesta a la pregunta de por qué la
simplicidad, es que la simplicidad es más eficaz.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
14
Motivación
Supongamos que queremos transformar un sustrato
S1 en un producto P, y que podemos hacerlo por
dos rutas metabólicas diferentes, una más corta
que la otra.
Ruta 1 dos pasos S1 ? S2 ? P
Ruta 2 tres pasos S1 ? S3 ? S4 ? P
Qué Ocurre ?
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
15
Motivación
La ruta corta es cinéticamente más eficaz la
simplicidad es más productiva. Este teorema da
una buena razón de la ventaja de la simplicidad.
En general, la maquinaria química es más
eficiente cuanto más simple sea.
La siguiente pregunta es y cómo han aprendido
las células esa estrategia, y en qué ha
consistido ese aprendizaje ?
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
16
INTRODUCCIÓN A LA BIOLOGÍA SISTÉMICA
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
17
Introducción a la Biología Sistémica
La biología de sistemas es un área de
investigación científica que se preocupa del
estudio de procesos biológicos usando un enfoque
sistémico. La biología de sistemas comenzó a
desarrollarse en los años sesenta del siglo XX,
si bien su institucionalización académica no se
produjo sino hasta el año 2000.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
18
Introducción a la Biología Sistémica
La biología de sistemas emplea fundamentalmente
la modelización. Estas técnicas surgen
fundamentalmente del uso de modelos matemáticos
que describen el comportamiento de la entidad en
estudio. Los modelos permiten predecir el
comportamiento del proceso como un sistema
dinámico.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
19
Introducción a la Biología Sistémica

• La idea de sistema, presenta dos características
• Fundamentales
• Las interacciones entre los componentes que
  conforman el sistema estos no están aislados del
  entorno, influyen y son influidos por este.
• Analizar, modelar y simular el mismo sistema
  biológico identificar y abstraer sus propiedades
  fundamentales a distintos niveles.

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
20
Introducción a la Biología Sistémica
American Chemical Society, Jun Xu, Ph. D.,
January 24, 2008, San Diego
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
21
INTRODUCCIÓN AL CÁLCULO DE PROCESOS
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
22
Introducción al Cálculo de Procesos

• Son lenguajes de programación abstractos con
• componentes reducidos
• Abstraen aquellos elementos de un sistema
  concurrente que se consideran fundamentales para
  el análisis.
• Son composicionales la especificación de un
  sistema viene de la especificación de sus
  sub-sistemas.

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
23
Introducción al Cálculo de Procesos

• Las especificaciones suelen ser sucintas y
  precisas resulta conveniente
• En el estudio detallado de la evolución de los
• sistemas
• En la definición y verificación de propiedades
• esenciales
• En la implementación de herramientas de software
  
• como intérpretes y simuladores

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
24
Introducción al Cálculo de Procesos
Un framework en concurrencia estudia sistemas y/o
problemáticas bien definidas. Usualmente
incluye
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
25
INTRODUCCIÓN AL MODELO CCP
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
26
Introducción al Modelo CCP
Son formalismos matemáticos diseñados para el
estudio de sistemas de cómputo concurrentes. Son
lenguajes abstractos de programación, donde las
ideas de proceso e interacción son centrales en
la especificación de Sistemas. Estan definidos
en términos de operaciones primitivas que
establecen el tipo de interacciones posibles
entre los procesos, así como su evolución en el
tiempo.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
27
Introducción al Modelo CCP
Similitud entre el estilo composicional de
especificación propio de los cálculos de
procesos y el propósito fundamental de la
Biología Sistémica, se indentifican
las siguientes abstracciones

• Comunicación como reacción

• Restricción como información parcial

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
28
Introducción al Modelo CCP
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
29
Introducción al Modelo CCP
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
30
Introducción al Modelo CCP
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
31
Introducción al Modelo CCP

• Información Parcial (PH es algún valor
  desconocido mayor que 4)
• Ejecución Concurrente de Procesos
• Sinctronización via Blocking-Ask

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
32
Introducción al Modelo CCP

• La memoria acumula información en un almacén
  (monotónico) de restricciones. Operaciones
  básicas
• Tell agrega una nueva pieza de información
• Ask consulta el almacén sobre la presencia de
  una
• pieza de información
• Ask y tells definen la sincronización del sistema
• Ocultar información en un proceso (local X in P)
• Ejecutar procesos en paralelo (P Q)
• Un sistema de restricciones da coherencia y
  capacidades de inferencia a la información del
  almacén
• Ej. De la restricción X gt 8 se deduce que X es
  mayor que 0.
• Sobre números enteros, reales, complejos, grafos,
  ..

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
33
INTRODUCCIÓN AL CÁLCULO NTCC
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
34
Introducción al Cálculo NTCC
NTCC es un cálculo de procesos concurrentes
que considera el concepto de restricción en un
contexto donde el tiempo es definido y
manipulado explícitamente. Esto permite, entre
otros, el modelamiento preciso de comportamiento
no determinístico y asíncrono.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
35
Introducción al Cálculo NTCC

• Algunas propiedades expresables en NTCC
• El sistema se ejecutará eventualmente en el
  futuro
• Si una pieza de información está presente, se
• garantiza la ejecución infinita del sistema
• Dada una serie de alternativas, el sistema
  puede
• ejecutar cualquiera de ellas en el siguiente
  instante
• de tiempo discreto
• A menos que se reciba un estímulo determinado,
  el
• sistema seguirá una ejecución correcta
• Ideal para analizar sistemas que interactuan
  continuamente (incluso infinitamente) con su
  entorno.

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
36
Introducción al Cálculo NTCC
Principales carácterísticas de NTCC
Tiempo Se divide conceptualmente en unidades o
Intervalos. Comunicación Operaciones ask y
tell. Proceso when c do
P Alternativas de Ejecución Se puede modelar
diversas Escogencias y alternativas de acción no
determinísticas Extendiendo el proceso when c do
P
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
37
Introducción al Cálculo NTCC

• Dependencias Temporales entre Procesos
• Operador next P
• Operador Unless c next P
• Comportamiento Asíncrono e Infinito
• Operador ? es posible extender de manera
• arbitraria (pero finita) la espera o retardo
• en la ejecución de un proceso.
• ?tell(c)
• Operador ! define la ejecución infinita de un
• proceso dado.
• P ! tell(temperatura gt 0)

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
38
Introducción al Cálculo NTCC

• Ejemplo
• Sean dos partículas D y C que habitan en un plano
• bidimensional, cuyas posiciones estarían
  descritas
• cartesianamente por Dx, Dy, Cx, Cy. Las
  posiciones
• en el espacio para D y C se denotan como ? y ?,
• respectivamente.

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
39
Introducción al Cálculo NTCC
Supongamos, que la información disponible del
sistema, se resume en las siguientes
desigualdades Dx ? 4 Dy gt 0 Cx ? 2 1 ? Cy ?
2
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
40
Introducción al Cálculo NTCC
En una unidad de tiempo posterior, la información
del sistema se incrementa con Dy lt Cy Cx gt
Dx
y
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
41
Introducción al Cálculo NTCC
Formalización del Sistema en NTCC Sea Fi la
representación de un estado del conocimiento del
sistema varios de estos se pueden integrar para
lograr una versión más completa de todo el
sistema F1 tell(Dx ? 4) tell(Cx ? 2)
tell(Cy ? 1) tell(Dy gt 0) F2 tell(Dy lt Cy)
tell(Cx gt Dx) F3 tell(
) Sistema F1 F2 F3
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
42
Agenda

• Parte I Nociones Generales
• Motivación
• Introducción a la Biología Sistémica
• Introducción al Cálculo de Procesos
• Introducción al Modelo CCP
• Introducción al Cálculo NTCC
• Parte II Aplicaciones
• Ejemplos de Modelos Biológicos usando NTCC
• El Caso de la bomba Sodio-Potasio Celular
• Conclusiones y trabajo futuro

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
43
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular

En química, la bomba sodio-potasio es
una proteína de membrana fundamental en
la fisiología de las células excitables que se
encuentra en todas nuestras membranas celulares.
Su función es el transporte de
los iónes inorgánicos más comunes en biología (el
sodio y el potasio) entre el medio extracelular y
el citoplasma, proceso fundamental en todo
el reino animal.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
44
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
45
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular

Fase 1. Unión de tres Na a sus sitios
activos. Fase 2. Fosforilación de la cara
citoplasmática de la bomba que induce a un cambio
de conformación en la proteína. Esta
fosforilación se produce por la transferencia del
grupo terminal del ATP a un residuo de ácido
aspártico de la proteína. Fase 3. El cambio de
conformación hace que el Na sea liberado al
exterior.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
46
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular

Fase 4. Una vez liberado el Na, ingresan dos
moléculas de K por la cara extracelular de la
proteína. Fase 5. Unión de dos K a sus sitios
activos. Fase 6. La proteína se desfosforila
produciéndose un cambio conformacional de esta,
lo que produce una transferencia de los iones de
K al citosol.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
47
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular
Modelo NTCC
Gutierrez, Pérez, Rueda Valencia, URL
www.elsevier.nl/locate/entcs Electronic Notes in
Theoretical Computer Siences
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
48
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular
Modelo NTCC
Gutierrez, Pérez, Rueda Valencia, URL
www.elsevier.nl/locate/entcs Electronic Notes in
Theoretical Computer Siences
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
49
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular

Fase 1. Unión de tres Na a sus sitios activos.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
50
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular
Fase 2. Fosforilación de la cara citoplasmática
de la bomba que induce a un cambio de
conformación en la proteína. Esta fosforilación
se produce por la transferencia del grupo
terminal del ATP a un residuo de ácido aspártico
de la proteína.

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
51
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular

Fase 3. El cambio de conformación hace que el
Na sea liberado al exterior.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
52
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular

Fase 4. Una vez liberado el Na, ingresan dos
moléculas de K por la cara extracelular de la
proteína.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
53
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular

Fase 5. Unión de dos K a sus sitios activos.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
54
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular

Fase 6. La proteína se desfosforila
produciéndose un cambio conformacional de esta,
lo que produce una transferencia de los iones de
K al citosol.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
55
Aplicaciones Bomba Sodio-Potasio Celular

Fase 6. La proteína se desfosforila
produciéndose un cambio conformacional de esta,
lo que produce una transferencia de los iones de
K al citosol.
Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
56
Conclusiones y Trabajo Futuro

• La información parcial puede ser un factor
  determinante para expresar y aprovechar las
  hipótesis de trabajo en biología.
• La inclusión de información cuantitativa es
  transparente en CCP.
• El comportamiento no determinístico de NTCC,
  combinado con su manejo temporal, demuestran ser
  convenientes en el contexto biológico.
• La estrecha relación entre NTCC y Mozart hace que
  el desarrollo de herramientas sea inmediato
  (ntccSim).

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
57
Conclusiones y Trabajo Futuro

• El Modelo para el Transporte Activo y Pasivo de
  Iones Sodio y Potasio emplea
• Restricciones para los aspectos cuantitativos
  (numero
• iones intercambiados).
• No determinismo para modelar reacciones
  reversibles.
• Constructores temporales para representar
  retardos
• realativos a las interacciones.

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes
58
Conclusiones y Trabajo Futuro

• Aumentar el nivel de detalle del modelo de
  computación científica considerando
• Construcción de un Modelo Matemático (Parámetros
  numéricos mucho mas sofisticados) que permitan
  considerar concetraciones de los Iones,
  gradientes electroquímicos, fuerzas
  intermoleculares, potenciales electricos.
• Derivar un sistema de ecuaciones diferenciales
  ordinarias iniciando desde un sistema de
  reacciones químicas.
• Simular Numéricamente el Modelo.
• Verificar y Visualizar los resultados.

Modelamiento de Sistemas Biológicos Usando
Cálculos de Procesos Concurrentes