UTILIDADE DA RELA

1

• UTILIDADE DA RELAÇÃO BILIRRUBINA/ALBUMINA NA
  PREDICÇÃO DA NEUROTOXICIDADE INDUZIDA PELA
  BILIRRUBINA EM RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS
• USEFULNESS OF THE BILIRUBIN/ALBUMIN RATIO FOR
  PREDICTING BILIRUBIN-INDUCED NEUROTOXICITY IN
  PREMATURE INFANTS
• C V Hulzebos, D E van Imhoff, A F Bos, C E
  Ahlfors, H J Verkade and P H Dijk
• Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008 93
  F384-F388

ApresentaçãoDébora Souza Parreira, Dionísio de
Figueiredo Lopes Hugo Lobosque Aquino Coordenação
Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br
20/9/2008
2
Dr. Paulo R. Margotto, Dda Débora, Ddo Hugo e Dr.
Dionísio
3
Introdução

• Icterícia neonatal ocorre na maioria dos RN
  prematuros
• A bilirrubina indireta é potencialmente tóxica ao
  SNC. Leva ao Kernicterus, causando graves
  seqüelas neurológias e a Disfunção Neurológica
  induzida por bilirrubina (DNIB), uma
  encefalopatia mais súbita
• O risco dessas doenças pode ser determinado pelo
  nível sérico total de bilirrubina (STB) e também
  pelo nível de bilirrubina não ligada à albumina
  (BL), que passa facilmente a barreira
  hematoencefálica

4
Introdução

• Estudos in vitro e in vivo tem demonstrado que a
  BL e não a STB é o principal determinante da sua
  neurotoxicidade
• Outros fatores como permeabilidade e fluxo
  vascular cerebral e integridade da barreira podem
  influenciar na ação da bilirrubina no SNC
• Essa ação pode ser determinada pela relação
  bilirrubina/albumina (B/A), uma vez que, seus
  níveis séricos e sua constante de ligação (Ka)
  determinam o valor da bilirrubina livre
• STB - BL ___Ka x BL__
• Albumina 1 (Ka x BL)

5
Introdução

• Como o STB (µmol/L) é bem maior do que o BL
  (nmol/L) a parte esquerda da equação é
  praticamente igual a B/A
• Vários fatores podem influenciar o Ka como drogas
  (ceftriaxone), ac. graxos, levando a uma
  limitação do uso da B/A
• Em prematuros, especialmente os muito baixo peso
  (lt1500g), a neurotoxicidade pode ocorrer com STB
  menores que em RN a termo.
• Foi realizada uma revisão sobre o uso adicional
  da B/A para determinar o risco de DNIB e seu
  impacto no neurodesenvolvimento em prematuros
  ictéricos

6
Objetivos

• Determinar evidências que baseiam o uso do índice
  B/A em prever o risco de DNIB em bebês prematuros
  (IGlt 32 semanas) com hiperbilirrubinemia não
  conjugada.

7
Estratégia da pesquisa

• Dois autores, independentemente, pesquisaram
  artigos no National Library of Medicine
  (Medline), Cochrane Library, incluindo Current
  Controlled Trials (CCT), ClinicalTrials.gov and
  NHS Centre for Reviews and Dissemination (CRD),
  de 1966 a julho 2007
• Critérios de inclusão
• artigos com termos de pesquisa gratuitos
• assuntos (1) RN prematuro ou baixo peso, (2)
  icterícia neonatal, (3) hiperbilirrubinemia ou
  bilirrubina, (4) albumina, (5) índice B/A, (6)
  consequências no neurodesenvolvimento, (7)
  kernicterus, (8) DNIB, (9) neurotoxicidade.
• Em inglês

8
Resultados

• Foram encontrados 293 referências contendo uma
  das combinações dos temas 1-3, 4 ou 5, e 6-9,
  analisados os abstracts
• 14 foram considerados adequados aos critérios dos
  autores
• Destes,
• 5 foram excluídos por não apresentarem dados
  sobre o uso de B/A
• Um foi excluído pois apesar de concluir que a
  relação B/A é uma medida confiável para avaliar
  concentração de bilirrubina livre e incluir o
  nível de albumina como critério para exsanguíneo
  transfusão, não apresentou esses dados
• Um não foi incluso porque os níveis de albumina e
  bilirrubina não foram correlacionados com
  alterações no desenvolvimento
• Um trabalho foi similar a outro já incluso
• 6 trabalhos foram incluídos na revisão.

9
Resultados

• Não encontraram nenhum ensaio clínico prospectivo
  avaliando a eficácia da relação B/A, B/A mais BST
  ou BST no acompanhamento de RN prematuros com
  hiperbilirrubinemia
• Um estudo de coorte avaliou a relação B/A na
  predição da encefalopatia pela bilirrubina
• Outro estudo analisou retrospectivamente, a
  relação B/A com desenvolvimento neural
• Dois estudos caso-controle, retrospectivo,
  avaliaram relação entre incidência de Kernicterus
  e B/A.

10
(No Transcript)
11
Resultados

• Amin et al comparou a B/A e BL com o BST em
  predizer encefalopatia aguda pro bilirrubina em
  143 prematuros (28-32s). Os níveis de B/A e BL
  foram melhores do que o BST para prever
  alterações cerebrais (plt0,05)
• Scheidt et al avaliaram o desenvolvimento de 224
  pré termos baixo peso randomizados com grupo
  controle. Paralisia cerebral e/ou QI não foram
  relacionados com os níveis de STB. QI diminuiu
  com níveis elevados de B/A (plt0,006) mas a
  relação desaparecia com a correção dos fatores de
  risco neonatais.

12
Resultados

• Kim et al revisou 398 autópsias
  neonatais.Observou Kernicterus (coloração
  amarelada na substância cinzenta) em 7 (27) das
  autópsias, e compararam com um grupo controle com
  103 autópsias sem Kernicterus(IG e PN
  semelhantes).Concluiu que os prematuros com
  Kernicterus apresentavam BST,albumina sérica e
  capacidade de ligação à albumina
  significativamente menor que os controles, e B/A
  semelhante
• Cashore et al analisou valores de BST, BL, B/A e
  afinidade da bilirrubina em 13 prematuros (lt
  1500g) com hiperbilirrubinemia antes da
  realização de exsanguíneo transfusão.Cinco desses
  apresentaram BL ? e B/A? sendo documentado
  Kernicterus(coloração amarelada em gânglios da
  base e tronco cerebral)

13
Resultados

• Ritter et al avaliou, prospectivamente, os
  fatores de risco para Kernicterus em 91
  prematuros extremos.O valor BST e BL ou albumina
  não mostrou diferença significativa entre RN com
  ou sem Kernicterus
• Govaert et al acompanhou 5 prematuros ( IG 25-29
  sem.) com sinais clínicos de Kernicterus e
  alterações em globo pálido vista em
  RNM.Apresentaram B/A ? com desenvolvimento do
  tronco cerebral e audição severamente
  prejudicados.Três RN apresentaram acidose
  mista.Concluíram que nível sérico ? de albumina
  deve ser considerado na fisiopatologia DNIB,
  especialmente se associado com acidose e
  icterícia.

14
Discussão

• Prematuros são mais propensos a apresentar
  prejuízo neurológico bem como neurotoxicidade por
  bilirrubina
• Alguns estudiosos defendem o uso da relação B/A
  em RN ictéricos, especialmente se o nível de BST
  for indicativo de exsanguíneo transfusão, no
  entanto não encontraram nenhum ensaio clínico
  documentando que o uso dessa relação possa
  reduzir, a longo prazo, neurotoxicidade induzida
  por bilirrubina
• A relação entre BST e desenvolvimento neural é
  incerta o limiar de BST que permite intervenção
  em RN com hiperbilirrubinemia indireta é
  arbitrário
• BL é melhor preditor da neurotoxicidade da
  bilirrubina e demonstra melhor correlação com
  desenvolvimento a longo prazo( geralmente não é
  dosada)

15
Discussão

• Diversos fatores alteram BL
• Drogas
• Apolipoproteinas que se ligam com bilirrubina não
  conjugada
• Avaliada a partir da B/A, no entanto não é
  fidedigno
• BL ultrapassa barreira hematoencefálica e supera
  os mecanismos protetores contra neurotoxicidade.

16
Discussão

• Desenvolvimento da neurotoxicidade depende também
  dos mecanismos anti-oxidantes e anti-apoptóticos
• In vitro, a toxicidade pode ocorrer com níveis
  baixos de saturação BL, caso os mecanismos
  protetores estejam prejudicados
• BL é o principal determinante da neurotoxicidade
  da bilirrubina,porém é necessária mais
  informações para aproximar os níveis de BL
  associado com tal patologia.

17
Discussão

• Estudiosos sugerem que na ictericia neonatal,
  caso não ocorra análise da BL, a B/A pode ser
  usada juntamente com BST,na evolução e tratamento
  da hiperbilirrubinemia em prematuros
• Para isso é necessário ensaios clínicos
  randomizados que avaliem esses dados
  laboratoriais com o desenvolvimento neural,
  confirmando a toxicidade da bilirrubina
• Iniciado um estudo na Holanda em Abril de 2007
  com objetivo de avaliar o uso de BL e BST em
  prematuros ictéricos.

18
(No Transcript)
19
Conclusão

• A necessidade de parâmetros adicionais para o uso
  de fototerapia e exsanguíneotransfusão em
  prematuros ictéricos é de concordância geral
• O uso limiar BST é arbitrário e baixo nível de
  evidência devido a pobre relação com
  desenvolvimento neural
• Análise dos dados apresentados pelos estudos
  randomizados iniciados, que avaliam o uso da B/A
  com BST na hiperbilirrubinemia , pode fornecer
  critérios concretos para acompanhamento de RN
  ictéricos.

20
Abstract

•  Unconjugated hyperbilirubinaemia occurs in
  almost all premature infants and is potentially
  neurotoxic. Treatment is based on total serum
  bilirubin (TSB), but treatment thresholds are not
  evidence based. Free bilirubin (Bf)that is, not
  bound to albumin, seems a better parameter for
  bilirubin neurotoxicity, but measurements of Bf
  are not available in clinical practice. The
  bilirubin/albumin (B/A) ratio is considered a
  surrogate parameter for Bf and an interesting
  additional parameter in the management of
  hyperbilirubinaemia. This paper reviewed the
  evidence supporting the use of B/A ratios for
  predicting bilirubin-induced neurological
  dysfunction (BIND) including neurodevelopmental
  delay in jaundiced premature infants (gestational
  age less than 32 weeks). A literature search was
  performed and six publications reviewed regarding
  B/A ratios in the management and outcome of
  jaundiced premature infants. No prospective
  clinical trials had been undertaken to show
  whether bilirubin-induced neurotoxicity is
  reduced or whether unnecessary treatment is
  avoided by using the B/A ratio in addition to
  TSB. Recently, a randomised controlled trial
  evaluating the effect of the additional use of
  the B/A ratio on neurodevelopmental outcome in
  jaundiced premature infants has been initiated.
  Based on the prevailing evidence many authorities
  suggest that the additional use of the B/A ratio
  may be valuable when evaluating jaundiced
  premature infants.
• Neonatal jaundice due to unconjugated
  hyperbilirubinaemia occurs in almost all
  premature infants. Unconjugated
  hyperbilirubinaemia is potentially harmful for
  the central nervous system and may result in
  kernicterus, causing severe and permanent
  neurological sequelae.1 2 Alternatively, more
  subtle encephalopathythat is, bilirubin-induced
  neurological dysfunction (BIND), including
  developmental delay may be due to
  hyperbilirubinaemia.3 4 Treatment of
  hyperbilirubinaemia has been based on total serum
  bilirubin (TSB) concentration, but this has not
  been evidence based explicit data on harmful
  "TSB-thresholds" are lacking.5 The risk of
  kernicterus and BIND may be in part determined by
  TSB, and also by the level of non-albumin bound
  free bilirubin (Bf), which can easily pass the
  bloodbrain barrier and thus better reflects the
  bilirubin load distributed in the brain.6 Data
  from in vitro and in vivo experiments have
  suggested that Bf, and not TSB, is the principal
  determinant of bilirubin neurotoxicity.79 Yet,
  multiple other factors (ie, cerebral blood flow,
  vascular permeability, intactness of blood brain
  barrier (BBB), cellular efflux pumps) may affect
  the development of neurotoxicity at any given Bf
  level.10
• Bilirubin-induced neurotoxicity may depend on the
  mutual relation between bilirubin and albumin as
  their levels and the intrinsic albuminbilirubin
  binding constant (Ka) determine the Bf
  concentration, expressed in the equation

21
Referências do artigo

• Watchko JF, Maisels MJ. Jaundice in low
  birthweight infants pathobiology and outcome.
  Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
  200388F4558.Abstract/Free Full Text
• American Academy of Pediatrics Subcommittee on
  Hyperbilirubinemia. Management of
  hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or
  more weeks of gestation. Pediatrics
  2004114297316. Erratum in Pediatrics
  20041141138.Abstract/Free Full Text
• Oh W, Tyson JE, Fanaroff AA, et al. Association
  between peak serum bilirubin and
  neurodevelopmental outcomes in extremely low
  birth weight infants. Pediatrics
  20031127739.Abstract/Free Full Text
• Shapiro SM. Definition of the clinical spectrum
  of kernicterus and bilirubin-induced neurologic
  dysfunction (BIND). J Perinatol
  200525549.CrossRefMedline
• Maisels MJ, Watchko JF. Treatment of jaundice in
  low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal
  Neonatal Ed 200388F45963.Abstract/Free Full Te
  xt
• Ostrow JD, Pascolo L, Shapiro SM, et al. New
  concepts in bilirubin encephalopathy. Eur J Clin
  Invest 20033398897.CrossRefMedline
• Ahlfors CE, Shapiro SM. Auditory brainstem
  response and unbound bilirubin in jaundiced (jj)
  Gunn rat pups. Biol Neonate 20018015862.CrossR
  efMedline
• Ostrow JD, Pascolo L, Tiribelli C. Reassessment
  of the unbound concentrations of unconjugated
  bilirubin in relation to neurotoxicity in vitro.
  Pediatr Res 20035498104.CrossRefMedline
• Calligaris SD, Bellarosa C, Giraudi P, et al.
  Cytotoxicity is predicted by unbound and not
  total bilirubin concentration. Pediatr Res
  20076257680.Medline
• Wennberg R, Ahlfors C, Bhutani V, et al. Toward
  understanding kernicterus a challenge to improve
  the management of jaundiced newborns. Pediatrics
  200611747485.Abstract/Free Full Text

22

• Odell GB, Cukier JO, Ostrea EM, et al. The
  influence of fatty acids on the binding of
  bilirubin to albumin. J Lab Clin Med
  197789295307.Medline
• Robertson A, Karp W, Brodersen R. Bilirubin
  displacing effect of drugs used in neonatology.
  Acta Paediatr Scand 199180111927.Medline
• Bhutani VK, Johnson LH. Urgent clinical need for
  accurate and precise bilirubin measurements in
  the United States to prevent kernicterus. Clin
  Chem 20045047780.Free Full Text
• Kaplan M, Hammerman C. Understanding severe
  hyperbilirubinemia and preventing kernicterus
  adjuncts in the interpretation of neonatal serum
  bilirubin. Clin Chim Acta 2005356(12)921.Cros
  sRefMedline
• Bhutani VK, Johnson LH, Shapiro SM. Kernicterus
  in sick and preterm infants (19992002) a need
  for an effective preventive approach. Semin
  Perinatol 20042831925.CrossRefMedline
• Ahlfors CE. Criteria for exchange transfusion in
  jaundiced newborns. Pediatrics 19949348894.Abs
  tract/Free Full Text
• Hansen RL, Hughes GG, Ahlfors CE. Neonatal
  bilirubin exposure and psychoeducational outcome.
  J Dev Behav Pediatr 19911228793.Medline
• Cashore WJ. Free bilirubin concentrations and
  bilirubin-binding affinity in term and preterm
  infants. J Pediatr 198096(3 Pt
  2)5217.CrossRefMedline
• Cashore WJ, Oh W. Unbound bilirubin and
  kernicterus in low-birth-weight infants.
  Pediatrics 1982694815.Abstract/Free Full Text
  
• Amin SB, Ahlfors C, Orlando MS, et al. Bilirubin
  and serial auditory brainstem responses in
  premature infants. Pediatrics 200110766470.Abs
  tract/Free Full Text

23

• Brown AK, Kim MH, Wu PY, et al. Efficacy of
  phototherapy in prevention and management of
  neonatal hyperbilirubinemia. Pediatrics 198575(2
  Pt 2)393400.Abstract/Free Full Text
• Bryla DA. Randomized, controlled trial of
  phototherapy for neonatal hyperbilirubinemia.
  Development, design, and sample composition.
  Pediatrics 198575(2 Pt 2)38792.Abstract/Free F
  ull Text
• Scheidt PC, Bryla DA, Nelson KB, et al.
  Phototherapy for neonatal hyperbilirubinemia
  six-year follow-up of the National Institute of
  Child Health and Human Development clinical
  trial. Pediatrics 19908545563.Abstract/Free Fu
  ll Text
• Scheidt PC, Graubard BI, Nelson KB, et al.
  Intelligence at six years in relation to neonatal
  bilirubin levels follow-up of the National
  Institute of Child Health and Human Development
  Clinical Trial of Phototherapy. Pediatrics
  199187797805.Abstract/Free Full Text
• Kim MH, Yoon JJ, Sher J, et al. Lack of
  predictive indices in kernicterus a comparison
  of clinical and pathologic factors in infants
  with or without kernicterus. Pediatrics
  1980668528.Abstract/Free Full Text
• Ritter DA, Kenny JD, Norton HJ, et al. A
  prospective study of free bilirubin and other
  risk factors in the development of kernicterus in
  premature infants. Pediatrics 1982692606.Abstr
  act/Free Full Text
• Govaert P, Lequin M, Swarte R, et al. Changes in
  globus pallidus with (pre)term kernicterus.
  Pediatrics 2003112(6 Pt 1)125663.Abstract/Free
   Full Text
• Jacobsen J, Wennberg RP. Determination of unbound
  bilirubin in the serum of newborns. Clin Chem
  197420783.Abstract
• Ahlfors CE. Benzyl alcohol, kernicterus, and
  unbound bilirubin. J Pediatr 20011393179.Cross
  RefMedline
• Gartner LM, Snyder RN, Chabon RS, et al.
  Kernicterus high incidence in premature infants
  with low serum bilirubin concentrations.
  Pediatrics 19704590617.Abstract/Free Full Text
  

24

• Watchko JF, Oski FA. Kernicterus in preterm
  newborns past, present, and future. Pediatrics
  19929070715.Abstract/Free Full Text
• Ahlfors CE, Parker AE. Evaluation of a model for
  brain bilirubin uptake in jaundiced newborns.
  Pediatr Res 20055811759.CrossRefMedline
• Blackmon LR, Fanaroff AA, Raju TN. Research on
  prevention of bilirubin-induced brain injury and
  kernicterus National Institute of Child Health
  and Human Development conference executive
  summary. 2003. Pediatrics 200411422933.Abstrac
  t/Free Full Text
• Nakamura H, Yonetani M, Uetani Y, et al.
  Determination of serum unbound bilirubin for
  prediction of kernicterus in low birthweight
  infants. Acta Paediatr Jpn 1992346427.Medline
  
• Funato M, Tamai H, Shimada S, et al.
  Vigintiphobia, unbound bilirubin, and auditory
  brainstem responses. Pediatrics
  199493503.Abstract/Free Full Text
• Ahlfors CE, Wennberg RP. Bilirubin-albumin
  binding and neonatal jaundice. Semin Perinatol
  2004283349.CrossRefMedline
• Hansen TW. Bilirubin oxidation in brain. Mol
  Genet Metab 200071(12)41117.CrossRefMedline
  
• Tiribelli C, Ostrow JD. The molecular basis of
  bilirubin encephalopathy and toxicity Report of
  an EASL Single Topic Conference, Trieste, Italy,
  12 October, 2004. J Hepatol 20054315666.Cross
  RefMedline
• Ostrow JD, Pascolo L, Brites D, et al. Molecular
  basis of bilirubin-induced neurotoxicity. Trends
  Mol Med 2004106570.CrossRefMedline
• Gennuso F, Fernetti C, Tirolo C, et al. Bilirubin
  protects astrocytes from its own toxicity by
  inducing up-regulation and translocation of
  multidrug resistance-associated protein 1 (Mrp1).
  Proc Natl Acad Sci U S A 200410124705.Abstract
  /Free Full Text
• Falcao AS, Bellarosa C, Fernandes A, et al. Role
  of multidrug resistance-associated protein 1
  expression in the in vitro susceptibility of rat
  nerve cell to unconjugated bilirubin.
  Neuroscience 200714487888.CrossRefMedline

25
Probabilidade de ocorrência de BL de 10, 15 ou
20nmol/L (0,58, 0,87 ou 1,16 µg) de acordo com
a variação da relação bilirrubina/albumina
Consultem também

Manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termoAutor(es) Vinod K. Buthani (EUA).Realizado por Paulo R. Margotto      

RELAÇÃO BILIRRUBINA TOTAL/ALBUMINA QUE SE
CORRELACIONA COM A BILIRRUBINA LIVRE TÓXICA RN
gt38 0/7 semanas
8,0 RN 35 0/7 36
6/7 semanas e sem
7,2 risco ou gt38 0/7 se alto risco
para doença isoimune ou deficiência de G6PD

RN 35 0/7
37 6/semanas se alto risco
6,8 ou doença hemolítica isoimune ou
deficiência de G6PD
26
HIPERBILIRRUBINEMIA Neonatal Autor(es) Liu Campello de Mello, Ana Maria C. Paula, Paulo R. Margotto. Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3a Edição, em preparação     
Protocolo para o manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termoAutor(es) Paulo R. Margotto      
27
Kernicterus, ainda um desafioAutor(es) Paulo R. Margotto      
HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETAAutor(es) Liu Campello de Mello, Ana Maria C. Paula, Paulo R. Margotto. Capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3a Edição, em preparação
Encefalopatia bilirrubínica (Kernicterus) Aspectos fisiopatológicos e clínicos Autor(es) Paulo R. Margotto      
Prevenção da injúria cerebral pelo kernicterusAutor(es) Vinod K Buthani (EUA). Reproduzido por Paulo R. Margotto