Quand la d

1
Quand la dépression ne guérit pasQuelle
stratégie choisir?Preuves scientifiques et
évidences cliniques
Dépression Résistante
Prof. William PITCHOT ULG
2
Dépression résistante

• Une question dinertie

3
Inertie clinique La faute à qui?
Inertie clinique  "... Failure of health
care providers to initiate or Intensify therapy
when Indicated " and " recognition of the
problem, but failure to act "  1   "... Use the
term  clinical inertia  to encompass a host of
factors in at least 3 categories physician
factors, patient factors and office system
factors. " 2
1 Philipps et al. Ann Intern Med, 2001 2 Allen
et al. JMCP 2009
4
Du côté du clinicien Inertie diagnostique et
thérapeutique

• Recherche dun diagnostic précis
• Remise en question du diagnostic accepter de
  sêtre trompé
• Le traitement
• Quel objectif?
• Quelle ambition?
• Quelle détermination?
• Quelles connaissances?
• Quelle expérience?

5
Un épisode de dépression

Sévérité
Temps
Kupfer. J Clin Psychiatry 1991. Nierenberg et al.
J Clin Psychiatry 1999. Ballenger. J Clin
Psychiatry 1999
6
La dépression Comorbidité avec un trouble
anxieux
7
Causes somatiques de la résistance au traitement
Endocriniennes Hypo- et hyperthyroïdisme, hyperparathyroïdisme, post-partum, syndrome prémenstruel, maladie de Cushing, maladie d'Addison, diabète
Infectieuses Syphilis tertiaire, influenza, pneumonie virale, hépatite virale, mononucléose infectieuse, tuberculose, SIDA
Pharmacologiques Corticostéroïdes, contraceptifs oraux, réserpine, alphaméthyldopa, clonidine, flunarizine, anticholinestérases, cimétidine, sevrage d'amphétamine, interféron, indométhacine, vincristine, vinblastine, cyclosérine, mercure, thallium, phénothiazines, insecticides
Neurologiques Sclérose multiple, maladie de Parkinson, trauma crânien, épilepsie partielle complexe, tumeurs cérébrales, apnées du sommeil, démences au début de la maladie, accidents ischémiques
Nutritionnelles Défiscience en vitamine (B12, C, thiamine, acide folique)
Néoplasiques Cancer de la tête du pancréas, carcinomatose
Collagénoses Lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde
Pitchot et al. Rev Med Liège 2010
8
Dépression majeure unipolaire résistante Remise
en question du diagnostic

• 39.2 passage du diagnostic de dépression UP à
  trouble bipolaire
• 24.3 bipolaires I
• 14.9 bipolaires II
• Surtout dans le cas des dépressions sévères et
  résistantes

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
Total (n309) Men (n74) Woman (n235)
Courbe de survie
0 10 20 30 40 50
Années depuis le début du 1er épisode
Angst J, et al. J Affect Disord 2004.
9
Réponse aux antidépresseurs liens entre
labsence de réponse et la bipolarité
Patients unipolaires
Patients bipolaires
Absence de réponse au traitement
51.3
31.6
53.8
Réponse initiale mais Perte de lefficacité
15.8
Virage maniaque sous AD
48.8
0
0 10 20 30 40 50 60
Ghaemi et al 2004
10
Dépression bipolaire vs unipolaire Quelle
probabilité?
Dépression UP si 4 ou plus
Dépression BPI si 5 ou plus
Insomnie Perte dappétit et/ou de poids Niveau
dactivité normal ou augmenté Plaintes
somatiques Début tardif du 1er épisode (gt25
ans) Durée longue de lépisode (gt6mois) Absence
dhistoire de bipolarité

• Symptomatologie
• Hypersomnie et/ou sieste
• Hyperphagie et/ou prise de poids
• Autres symptômes atypiques
• Ralentissement psychomoteur
• Caractéristiques psychotiques ou culpabilité
  pathologique
• Humeur labile/symptômes maniaques
• Evolution de la maladie
• Début précoce du 1er épisode (lt 25 ans)
• Nombreux épisodes (5 ou plus)
• Histoire familiale
• Histoire positive de bipolarité

11
Dépression résistante

• Traitement médicamenteux

12
Doutes sur lefficacité des antidépresseurs
Les antidépresseurs comme le Prozac sont presque
inefficaces, selon une étude britannique Article
publié le 26 Février 2008 Source LE MONDE.FR
avec AFP Les antidépresseurs de dernière
génération comme le Prozac et le Seroxat n'ont
pas plus d'effet que des placebos sur la plupart
des personnes souffrant de dépression, ...
Antidepressants may not work -
report Antidepressant drugs may have little
effect on patients, many unpublished studies
show. January 16 2008 According to a report in
The Wall Street Journal, many studies have found
that best-selling antidepressants like Wyeth's
Effexor and Pfizer's Zoloft may have little or
even no effect on patients.
Kirsch et al. Plos Medecine,2008
13
Bénéfices des antidépresseurs Rôle de la
sévérité
Kirsch et al. Plos Medecine,2008
14
Stratégies de traitement de la dépression
résistante

• Augmentation de la dose et durée du traitement
• Changement dantidépresseur
• Association dantidépresseurs
• Potentialisation de lantidépresseur

APA. Am J Psychiatry 2000157(4suppl)1-45.
Anderson et al. J Psychopharmacol
2000143-20. Fava J Clin Psychiatry, 2009 Rush
et al. CNS Drugs, 2009 Pitchot et al. Rev Méd
Liège, 2010.
15
Seconde étape Absence de réponse ou réponse
partielle à un SSRI
432 professionnels de la santé impliqués dans le
traitement de la dépression
Préference ()
Augm. / combin.
Passage à un non-SSRI
Passage à un autre SSRI
Augm. dose
Fredman et al. J Clin Psychiatry 2000 61
403-408.
16
Optimisation du traitement antidépresseur

• Durée du traitement avant de changer de
  stratégie entre 2 et 6 semaines
• Dose de lantidépresseur important pour les
  produits suivants
• Tricycliques
• IMAO
• Venlafaxine (Efexor exel)
• Escitalopram (Sipralexa)

Pitchot et al. Acta Psychiatrica Belgica 2014
17
Intérêt de laction combinée NA/5HT
-0.6
-0.5
-0.4
-0.3
X
Effect Size
X
-0.2
-0.1
X
0
0.1
0.2
All TCAs (n25)p.01
SNRI TCAs (n15)p.02
NRI TCAs (n10)p.48
Meta-analysis of 25 studies. Anderson. Depress
Anxiety 1998 7 (suppl 1)11-17.
18
SSRI vs AD avec des effets NA et 5-HT

• Méta-analyse de nouveaux AD
• 93 essais cliniques
• NNT 24

Signification clinique?
Papakostas et al. Biol Psychatry 2007
19
Possibilités de changement après échec avec un
SSRI
SSRI
Paroxetine
TCA Mirtazapine Venlafaxine Duloxetine Reboxetine
Bupropion MAOI
Citalopram
Fluoxetine
Sertraline
Escitalopram

• Principallement des études ouvertes
• Résultats peu consistants
• Au moins 50 des patients non-répondeurs à un
  SSRI peuvent répondre à un autre

Nelson JC. J Clin Psych 2003
20
To switch or not to switch Thats the question
Souery et al. World J Biol Psychiatry, 2011
21
Etude STARD Quels enseignements?

• 2876 patients déprimés majeurs
• Traitement par Citalopram (dose moyenne41,8 mg,
  durée moyenne10 semaines)
• Peu de critères dexclusion ( real world )
• En médecine générale et en psychiatrie
• Randomisation et choix du patient
• Evaluation de la rémission plutôt que la réponse

Rush et al. N Engl J Med 2006 Rush et al. CNS
Drugs 2009
22
STARD 4 niveaux de traitement
Réponse satisfaisante
Niveau 1
Citalopram
Suivi
Réponse insuffisante
Niveau 2
Changement ou Potentialisation
Changement ou Potentialisation
Niveau 3
Niveau 4
Changement
Rush et al. N Engl J Med 2006 Rush et al. CNS
Drugs 2009
23
STARD Rémission après changement
dantidépresseur
Patients nayant pas répondu au Citalopram
Rush et al. N Engl J Med 2006
24
Duloxétine chez les déprimés résistants aux SSRI
et/ou venlafaxine

• Etude rétrospective
• 29 patients DM en consultation (9M, 20F)
• Absence de rémission complète (CGI-sévérité 3)
  après un traitement adéquat avec SSRI ou
  Venlafaxine
• Exclusion des patients avec une affection
  médicale ou un trouble de la personnalité
• Rémission après 6 semaines (CGI-Sévérité 1,
  absence de dépression)

Pitchot et al. Psychiatr Danub 2010
25
Duloxétine chez les déprimés résistants aux SSRI
et/ou venlafaxine
Plt0,0001
Avant
Après
Pitchot et al. Psychiatr Danub 2010
26
Duloxétine chez les déprimés résistants aux SSRI
et/ou venlafaxine
48
Pitchot et al. Psychiatr Danub 2010
27
Associations d antidépresseurs

• Réboxétine-SSRI
• Mirtazapine-SSRI
• Venlafaxine-SSRI
• Venlafaxine-Mirtazapine
• SSRI-SSRI
• SSRI, venlafaxine-bupropion
• Tricyclique-IMAO

28
Associations dantidépresseurs Intérêt de la
mirtazapine

• Etude en double-aveugle randomisée
• 105 Patients déprimés majeurs
• Traitement initial par mirtazapine associée avec
  fluoxétine, bupropion, venlafaxine
• Comparaison avec fluoxétine seule
• Evaluation de la rémission à 6 sem.

Blier et al. Am J Psychiatry, 2010
29
Rémission partielle Stratégies de
potentialisation

• Lithium
• Hormones thyroïdiennes
• Pindolol
• Buspirone
• Agents psychostimulants
• Agonistes dopaminergiques
• Cabamazepine
• Valproate

• Olanzapine
• Risperidone
• Aripiprazole
• Quétiapine
• ...

Fava et al. J Clin Psychiatry, 2009
30
Stratégie de potentialisation avec le lithium
10 études en double-aveugle vs placebo
Plt0.001
Taux de réponse
Bauer et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,
2003 Shelton et al. CNS Drugs 2010
31
Stratégie de potentialisation Etudes contrôlées
vs placebo
Agent Essais Total N Résultats
Lithium 10 269 P0.0001 OR 3.11 (1.80-5.37)
T3 4 75 P0.29
Stimulants 1 60 P0.22
Modafinil 1 308 P0.02
Pindolol 2 80 Pas deffet
Acide folique 1 127 Plt.05 chez la femme
Omega 3 6 311 Variable, méta-analyses n.s.
Atypiques 15 3456 P0.00001 OR1.69 (1.46-1.96)
32
Méta-analyse des taux de résponse dans les études
en double-aveugles contrôlées vs placebo évaluant
leficacité des atypiques en adjonction avec un AD
Odds Ratios des Taux de Réponse avec Atypiques
vs Placebo

OR (Fixed) 95 CI
Essais par médication
Olanzapine
Shelton 2001
Shelton II 2005
Corya 2006
Thase 2006
Thase II 2006
1.39 1.05, 1.84 Z2.30, p0.02
Sous-total
Risperidone
Mahmoud 2007
Keitner 2009
Reeves 2008
1.83 1.18, 2.82 Z2.71, p0.007
Sous-total
1.61 1.24, 2.09 Z3.56, p0.0004
Sous-total
2.07 1.58, 2.72 Z5.28, p0.00001
Sous-total
1.69 1.46, 1.95 Z 7.00, plt 0.00001
Effet global
0.1
0.2
0.5
1
2
5
10
Favorise Contrôle
Favorise Traitement
Nelson JC and Papakostas GI Am J Psychiatry, 2009
33
Quétiapine Mono, Quétiapine add-on et Lithium
add-on
Montgomery et al. EPA 2010
34
Quétiapine Mono, Quétiapine add-on et Lithium
add-on
p0.024 p0.007
p0.007 p0.005
p0.061 plt0.001
p0.437 p0.049
Montgomery et al. EPA 2010
35
Potentialisation avec lAripiprazole Etude en
double-aveugle vs placebo
Marcus et al. J Clin Psychopharmacol 2008
36
Lamotrigine antiépileptique et antidépresseur

• Lamotrigine dans la dépression bipolaire
• Importance de la sévérité
• Intérêt dans la dépression unipolaire
• Groupes spécifiques
• Rechute rapide
• Probabilité dêtre bipolaire

Geddes et al. Br J Psychiatry, 2009 Vigo and
Baldessarini Harvard Review Psychiatr, 2009
Pitchot et al. Personal results
37
Lamotrigine pour les cas les plus difficiles

• 20 Déprimés majeur
• TRD absence de rémission maintenue (gt 4 sem.)
  malgré 5 essais thérapeutiques
• Rémission définie par un score CGI-sévérité de 1
  après 12 sem.

Avant
Après
Pitchot et al. 2010
38
Lamotrigine pour les cas les plus difficiles
2 Répondeurs
75
Dose moyenne 116,7 56,3 mg
Pitchot et al. 2010
39
STARD Taux de rémission par niveau
Rush et al. Am J Psychiatry 2006 1631905-1917
40
Stratégies non-pharmacologiques

• ECT
• Psychothérapies
• Nouvelles approches
• Stimulation magnétique transcrânienne (TMS)
• Stimulation du nerf vague (VNS)
• Stimulation cérébrale profonde

41
Traitement de la dépression Pas uniquement une
question d  antidépresseurs 
Antidépresseurs
Antiépileptiques
Antipsychotiques
Exercices physiques
Produits naturels
Noyau dépressif
Luminothérapie
Traitements physiques
Psychothérapies
42
Conclusions

• Rémission un objectif réaliste à tous les
  stades de la maladie
• Remise en question du diagnostic en fonction de
  la nature de la résistance
• Stratégies de traitement importance des données
  scientifiques, de lexpérience et du choix du
  patient
• Assumer ses choix thérapeutiques
• Rôle de la psychothérapie (surtout sur
  comorbidité et prévention des récidives)
• Quelle stratégie pour quelle type de résistance?
• Ne jamais abandonner