Quand peut-on arr

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Quand peut-on arrêter le traitement de
lhépatite B par analogues ?
EPU Paris-Diderot 7 janvier 2014 Pr Tarik
Asselah MD, PhD Service dHépatologie INSERM
U773, CRB3 Université Paris Diderot Hôpital
Beaujon, Clichytarik.asselah_at_bjn.aphp.fr
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Quand peut-on arrêter le traitement de
lhépatite B par analogues ?

• 1 Introduction
• 2 Qui ne pas traiter
• 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
• 4 - Dans quels cas on peut tenter darrêter un
  traitement
• 5 - Comment mieux prédire le risque de
  réactivation
• 6 - Conclusion

3
Il existe un vaccin efficace
1967 découverte de lantigène Australia
(Blumberg et al., 1967), prix nobel en 1976
1970 VHB en Microscopie Electronique (AgHBs)
(Dane et al., 1970)
1972 premiers tests sérologiques de dépistage
de lhépatite B (Alter et al., 1972)
1976 premier vaccin contre lhépatite B (Maupas
et al., 1976)
4
Epidémiologie de lhépatite B dans le monde

• 360 millions de porteurs

Dienstag et al. NEJM 2008
5
Epidémiologie de lhépatite B en Asie-Pacifique
Centers for Disease Control and Prevention.
Infectious Disease Related to Travel Hepatitis
B. Available at http//wwwnc.cdc.gov/travel/yello
wbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-t
o-travel/hepatitis-b.htm. Accessed January 2012.
6
Le virus ADN, AgHBs, cccDNA

• Structure du VHB
• Famille des Hepadnaviridae

• Organisation du génome viral
• Longueur de 3,2Kb
• Chevauchement des cadres de lecture

Particule de Dane
S1
S2
Bâtonnets
Sphère
7
Les traitements ont progressé Ag-HBe positive
Résultats à 1 an
seroconversion HBe
ADN VHB indetectable
ALT Normales
8
Les traitements ont progressé Ag-HBe négative
Résultats à 1 an
ADN VHB indétectable
ALT normales
European Association for the Study of the Liver .
EASL CPG Management of chronic hepatitis B virus
infection. J Hepatol 2012.
9
Pas de problème de résistance
100
Année 1
90
Année 2
Année 3
80
Année 4
70
Année 5
60
50
40
30
24
20
10
0
0
LAM
ADV
ETV
LdT
TDF
10
Entecavir Regression de la fibrose
100
90
Ishak Fibrosis Score
80
6
70
5
60
Number of Patients ()
4
50
3
40
2
30
1
0
20
Missing
10
n57
0
Chang et al Hepatology, 2010
11
Tenofovir Regression de la Fibrose
Marcellin et al. Lancet 2013 Reviewed in
Marcellin Asselah. J Gastroenterol Hepatol 2013
12
Perte de lAgHBs pendant le traitement
Proportion des patients AgHBe-positif ()
3-4 ans
2 ans
4-5 ans
2 ans
3 ans
5 ans
Proportion des patients AgHBe-negatif ()
3-4 ans
2 ans
4-5 ans
2 ans
Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14)
1486-1500 Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract
238 Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5)
1611-1620.
13
Pourquoi arrêter un traitement qui marche ?

• Amélioration de la survie
• Régression de la fibrose
• Réversibilité de la cirrhose
• Réduction du carcinome hépato-cellulaire

• Perte de lAgHBs
• Effets secondaires à long-terme
• Observance à long-terme
• Coût

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Quand peut-on arrêter le traitement de
lhépatite B par analogues ?

• 1 Introduction
• 2 Qui ne pas traiter
• 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
• 4 - Dans quels cas on peut tenter darrêter un
  traitement
• 5 - Comment mieux prédire le risque de
  réactivation
• 6 - Conclusion

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Qui ne pas traiter Histoire naturelle
AgHBs
Tolérance immunitaire
Phase de faible réplication
Clairance immunitaire
Phase de réactivation
AgHBe -/ anti-HBe
AgHBe
lt
lt
gt
gt
gt105 cp/mL
ADN-VHB
lt105 cp/mL
1091010 cp/mL
107108 cp/mL
ALAT
Adaptée de Fattovich. Sem Liver Dis 2003
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Qui ne pas traiter ? Dabord ne pas nuire 
(Hippocrate)

• 1 - Hépatites minimes (fibrose F0 et F1)
• 2 - Porteur asymptomatiques
• Transaminases normales,
• Charge virale B lt 20 000 UI/mL
• 3 - Immuno-tolérants
• Age lt 30 ans
• Transaminases normales
• Charge virale B élevée

European Association for the Study of the Liver .
EASL CPG Management of chronic hepatitis B virus
infection. J Hepatol 2012.
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Quand peut-on arrêter le traitement de
lhépatite B par analogues ?

• 1 Introduction
• 2 Qui ne pas traiter
• 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
• 4 - Dans quels cas on peut tenter darrêter un
  traitement
• 5 - Comment mieux prédire le risque de
  réactivation
• 6 - Conclusion

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Pour quels patients il est recommandé darrêter

• En cas de traitement par IFN-PEG (durée de 48
  semaines)
• Perte de lAgHBs (même sans séroconversion)
• Traitement pré-emptif (6 mois après, ADN
  indétectable)
• Traitement de la femme enceinte 3ème trt (1 mois
  après accouchement)

European Association for the Study of the Liver .
EASL CPG Management of chronic hepatitis B virus
infection. J Hepatol 2012.
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Perte de lAgHBs survie améliorée
309 patients avec cirrhose (suivi moyen de 6
ans).
100
Perte de lAgHBs
80
Survie ()
60
Pas de perte de LAgHBs
p lt 0.001
40
20
7
6
4
5
1
2
3
Durée (ans)
Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998
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Quand peut-on arrêter le traitement de
lhépatite B par analogues ?

• 1 - Introduction
• 2 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
• 3 - Dans quels cas on peut tenter darrêter un
  traitement
• 4 - Comment mieux prédire le risque de
  réactivation
• 5 - Conclusion

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Dans quels cas on peut tenter darrêter un
traitement ?

• Ag-HBe ()
• Après séroconversion Hbe
• Après 6 à 12 mois de traitement additionnel
  (consolidation)
• Chez les patients sans cirrhose

EASL clinical practice guidelines management of
chronic hepatitis B.. J Hepatol. 2012
50227-242. Liaw YF, et al. Asian-Pacific
consensus statement on chronic hepatitis B.
Hepatol Int 20126561-561.

• Perspectives (prudence)
• Peu détudes

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Ag-HBe négative arrêt du traitement (adéfovir)
Etude proof of concept
33
33
3
30
7
27
Rechutes 15/33 45
11
27
14
14
23
15
15
24
21
18
n
18
11
10
8
5
15
12
13
Perte de lAgHBs 13/33 39
9
10
9
8
6
6
3
3
3
0
EOT
Month 6
Year 1
Year 2
Year 3
Year 4
Year 5
Year 6
Hadziyannis. Gastroenterology. 2012
23
Identifier les patients pour lesquels on peut
arrêter Quantification de lAgHBs
Architect plateform
Elecsys HBsAg II
Ac anti-HBs
Ac anti-HBs
Ac anti-HBs
Biotine
Ruthenium
Acridinium
Streptavidin
(lt 0,05- 52 000 UI/ml dilution automatique 1/100
ou 1/400)
(lt0,05- 250 UI/ml Dilution automatique 1/20
ou1/500)
0.05 UI/ml AgHBs
4000 particules virales/ml
24
Quantification de lAgHBs outil
Intérêt porté à la quantification de lAgHBs est
fondé sur les études initiales montrant une
association entre le titre AgHBs sérique et la
quantité de cccDNA présent dans lhépatocyte
HBeAg positive 42 and HBeAg negative 77
HBeAg positive 71 and HBeAg negative 78
Volz T et al. Gastroenterolgy 2007133843
Thompson AJV et al. Hepatology
2010 51 1933-
25
HBs prédire la rechute après larrêt du
traitement
Prédiction de lévolution après arrêt du
traitement avec NAs (2 mesures AgHBe ou ADN
négatives pendant 6 mois APASL)

Probabilité cumulée de la rechute
100
100
Ag HBs gt3 log IU/ml fin traitement
80
80
ADN VHB détectable à 24 semaines
60
60
AgHBs2-3 log IU/ml fin traitement
p0,034
40
40
p0,01
AgHBs 2log IU/ml fin de traitement
20
20
ADN VHB non- détectable à 112 semaines
mois
mois
AgHBs 2log IU/ml à arrêt du traitement est
prédictif dune réponse soutenue
Liaw et al. Hepatol Int 20082263 APASL
Liang Y. APT 2011 34344
26
Conclusion Quand peut-on arrêter le traitement de
lhépatite B ?

• Ag-HBe ()
• Après séroconversion Hbe
• Après 6 mois de traitement additionnel
  (consolidation)
• Chez les patients sans cirrhose
• Ag-HBe (-)
• Chez les patients ayant un ADN indétectable
  pendant au moins 2 ans
• Ceux avec un HBs lt 100 UI/ml
• Chez ceux sans cirrhose
• Avec une surveillance rapprochée continue (ADN
  et transaminases)

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(No Transcript)
28
(No Transcript)