ONCOFARMACOGEN

1
ONCOFARMACOGENÓMICA
JORNADAS MEDICINA INDIVIDUALIZADA UNA
OPORTUNIDAD PARA EL SISTEMA SANITARIO
26-Octubre-2005
EDUARDO DÍAZ-RUBIO

• H.CLÍNICO SAN CARLOS
• MADRID

2
1960 (MONOQT)
1980 (POLIQT)
CITOTÓXICOSalquilantes análogos
platinos antimetabolitos inh.topoisomerasa antimuc
rotúbulos
avanzada adyuvante neoadyuvante combinación
ANTIHORMONAS
Avances significativos en el tratamiento del
cáncer en los últimos 40 años
3
(No Transcript)
4
Un cambio en el conocimiento
Cancer signalling pathwaysCirca 1975
5
Visión simplificada (2004)
6
Un cambio conceptual
7
QUIMIOTERAPIA CLÁSICA (citotóxicos)
Visión Moderna
APOPTÓSIS
Célula cancerosa
DNA MICROTÚBULOS
NUEVA QUIMIOTERAPIA (citostáticos)
Señales de transducción Apoptósis Angiogénesis Int
eracción celular
Célula cancerosa
8
NUEVOS FÁRMACOS BASADOS EN LA INHIBICIÓN DE LAS
SEÑALES DE TRANSDUCCIÓN
Inhibidores de los receptores de los FC
Célula Cancerosa
Inhibidores señales de transducción intracelular
(PKA,ras,MAPK,PKC)

• POTENCIALES VENTAJAS
• Sinergismo con QT y RXT
• Diferente toxicidad (baja)
• Mayor Selectividad acción
• Deseable para ttos crónicos
• Administración fácil (oral o iv)

Anti-apoptósis (bcl2,AKT)
Inhibidores Angiogenesis (VGFR)
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Nuevas dianas terapéuticas Selección de
pacientes
Tumor Marcador Molecular Tratamiento
Ca.Mama LMC GIST Linfomas B Ca.Colon Ca.Colon Ca.Pulmón HER2 Ph (Bcr-Abl) c-Kit CD20 EGFR ? Mutaciones bolsillo TK Trastuzumab Imatinib Imatinib Mabthera Cetuximab Bevacizumab Gefitinib Erlotinib
10
LMC
NORMAL
22
9
9
22
BCR
Translación recíproca
(22q11)
2º o 3º exón
Cr.PH
ABL

(9q34)
2º exón
FUSIÓN BCR-ABL
Inhibidor señal de transducción (STI571 Imatinib)
Proteina TK quimérica (citoplasmática) P210
11
BCR-ABL KIT PDGFR
c-KIT
T.ESTROMALES GI (GIST)
STI571
Inhibe TK
Mutaciones en GIST 90
SCF
duplicación exón 9 13
dominio yuxtamembrana
mutación exón 11 71
mutación exón 13 4
TK1
PROLIFERACIÓN Y DIVISIÓN
TK2
mutación exón 17 4
STI571 Imatinib
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La familia HER de receptores y fármacos anti-rHER
Trastuzumab (Herceptine)
Cetuximab (Erbitux)
Dianas Extracelulares Anticuerpos monoclonales
Anti-HER
Pertuzumab (Omnitarg)
Gefitinib (Iressa)
HER2
HER1 EGFR
HER3
HER4
Erlotinib OSI-774 (Tarceva)
Dianas intracelulares Inhibidores de TK
Lapatinib GW572016
CI-1033
13
Cáncer de Mama 30 sobreexpresan Her2 neu
Confiere un peor pronóstico
Inmunohistoquímica o FISH
14
Herceptin plus chemotherapy vs Herceptin in MBC
RR0.76 p0.025
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
25.4 months (25)
Probability of survival
20.3 months
H CT CT
0 5 15 25 35 45
Time (months)
CT patients treated with Herceptin after
disease 24 62 65 progression
Slamon DJ et al. N Engl J Med 344783,2001
15
October 20, 2005, volume 353
Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in
HER2-Positive Breast Cancer (pp
1659-1672)Martine J. Piccart-Gebhart, et al.-,
for the Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study
Team
Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for
Operable HER2-Positive Breast Cancer (pp (pp
1673-1684)Edward H. Romond, et al.- Combined
Analyisis of NSABP-B31/NCCTG-N9831
16
DISEASE-FREE SURVIVAL
alive and disease free
8.4
17
Disease-Free Survival
Combined Analysis ofNSABP-B31/NCCTG-N9831
AC?TH
87
85
AC?T
18
75

67
N Events AC?T 1679 261 AC?TH 1672 134
HR0.48, 2P3x10-12
Years From Randomization
B31/N9831
18
Disease-Free Survival
B-31
N9831
100
100
AC?TH
AC?TH
87
87
90
85
86
AC?T
90
AC?T
78
80
80
74

66
68
70
70
N Events
N Events
AC?T 807 90
60
AC?T 872 171
60
AC?TH 808 51
AC?TH 864 83
HR0.55, 2P0.0005
HR0.45, 2P1x10-9
50
50
0
1
2
3
4
5
0
1
2
3
4
5
Years From Randomization
19
INHIBICIÓN EGFR

• IMC-C225
• ABX-EGF
• -EMD7200

mab

• Bases
• Sobre-expresión EGFR
• Fenotipo agresivo

TKI

• ZD1839
• OSI 774

PI3-K
MEK
STAT
Inhibición señal
PTEN
AKT
ACTIVIDAD PLEIOTRÓPICA
MAPK
mTOR
P
sinergismo
Síntesis DNA
G1
RXT QT
E2F
Inhibición ciclo celular
S
apoptósis - caspasas - bax bcl2
angiogénesis VEGF bFGFf IL-8
metástasis - MMP-6
20
IMC-225 (CETUXIMAB)
ES UN MARCADOR CLÍNICO DE RESPUESTA?
Saltz.- ASCO 2001
CON RASH ACNEIFORME SI (N89) NO (N31)
RESPUESTAS 26/89 (29) 2/62 (3)
Plt0.001
CONFIRMADO EN EL ESTUDIO BOND (ASCO 2003)
El nivel de expresión del EGFR (//) no se
correlaciona con la respuesta
21
Angiogenesis is involved throughout tumour
development
Premalignant stage
Malignant tumour
Tumourgrowth
Vascularinvasion
Dormantmicrometastasis
Overtmetastasis
(Avascular tumour)
(Angiogenicswitch)
(Vascularisedtumour)
(Tumour cellintravasation)
(Seeding indistant organs)
(Secondary angiogenesis)
Size 1-2 mm about 106 cells
dormant
Stages at which angiogenesis plays a role in
tumour progression
Vascularisation is required to convert an in situ
carcinoma into a rapidly growing malignancy
Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol
200119120725
22
Bevacizumab therapy effects onhuman tumour
vasculature
disorganised, twisted and leaky tortuous,
hyperpermeable
Bevacizumab
Regression of existing (immature) vessels
Reduces interstitial fluid pressure vessel
density Increases drug delivery Antitumoral
Effect
Modified
Normal
Abnormal
balance proliferation/apoptosis
balance proliferation/apoptosis
imbalance proliferation/apoptosis
Sinergism
(tumor growth and mts)
Adapted from Jain RK. Nat Med 200179879 Willett
CG, et al. Nat Med 2004101457 Tong R, et al.
Cancer Res 20046437316
Inhibition of new tumour blood vessel growth
23
Phase III trial of IFL bevacizumab in
metastatic CRC (AVF2107g) progression-free
survival
Median progression-free survival (months)IFL
placebo 6.2 (95 CI 5.67.7)IFL bevacizumab
10.6 (95 CI 9.01.0)HR0.54 (95 CI
0.450.66), plt0.001
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
Beneficio 46
Probability of being progression-free
IFL bevacizumab IFL placebo
6.2
10.6
0 10 20 30
Progression-free survival (months)
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004350233542
24
ONCOFARMACOGENÓMICA yONCOFARMACOGENÉTICA
BIOPSIAS Y MUESTRAS
25
SERVICIO ONCOLOGÍA MÉDICA HCSC

• Unidad asistencial
• Médicos
• DUES
• Auxiliares
• Administrativos
• Celadores
• Psicólogos

Consultas H.Día Hospitalización Paliativos Domicil
io

• Unidad Gestión Clínica
• Comité Dirección
• Comité Asesor