Antiagregantes Plaquet

1
Antiagregantes Plaquetários e Prevenção Secundária
Rosane Brondani Maio 2006
2
Aterosclerose

• É uma doença inflamatória crônica das artérias em
  resposta à injúrias de repetição.
• Estágio mais precoce é a ativação e disfunção
  endotelial.

3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5
Fatores de risco e aterogênese
Hipercolesterolemia Hipertensão Diabete
melito Tabagismo
?Função endotelial
6
Fatores de risco e aterogênese
Hipercolesterolemia Hipertensão Diabete
melito Tabagismo
?Função endotelial
7
Aterogênese
LUMEN
Oxidized LDL
INTIMA
MEDIA
8
Aterogênese
LUMEN
Adhesion Molecules
Oxidized LDL
Lp-PLA2
INTIMA
Lyso-PC OxFA
MEDIA
9
Aterogênese
LUMEN
Monocytes
Plaque Formation
Cytokines
Adhesion Molecules
Oxidized LDL
Lp-PLA2
Foam Cell
INTIMA

• Macrophage

Lyso-PC OxFA
MEDIA
10
Tratamento atual do AVC Objetivos
1. Reperfusão 2. Usar todas as medidas clínicas
para redução da área de infarto 3. Impedir a
recorrência
11
Drogas que atuam sobre o metabolismo das
lipoproteínas
Inibidores da HMG Coa Redutase (estatinas)
LDL ?18-55 HDL ?5-15 TG ?7-30
LDL ?15-30 HDL ?3-5 TG sem ação
Sequest ác biliares (colestiramina e colestipol)
Ácido Nicotínico
LDL ?5-25 HDL ?15-35 TG ?20-50
Ácidos Fíbricos (clofibrato e genfibrozil)
LDL ?5-20 HDL ?10-20 TG ?20-50
Third Report of the National Cholesterol
Education Program (ATP III)
12
Drogas que atuam sobre o metabolismo das
liproteínas
Inibidores da HMG Coa Redutase (estatinas)
LDL ?18-55 HDL ?5-15 TG ?7-30
Todos reduzem eventos coronarianos
LDL ?15-30 HDL ?3-5 TG sem ação
Sequest ác biliares (colestiramina e colestipol)
Ácido Nicotínico
LDL ?5-25 HDL ?15-35 TG ?20-50
Ácidos Fíbricos (clofibrato e genfibrozil)
LDL ?5-20 HDL ?10-20 TG ?20-50
Third Report of the National Cholesterol
Education Program (ATP III)
13
Redução do risco de AVC
Inibidores da HMG Coa Redutase (estatinas)
LDL ?18-55 HDL ?5-15 TG ?7-30
Todos reduzem eventos coronarianos
LDL ?15-30 HDL ?3-5 TG sem ação
Sequest ácido bile
Ácido Nicotínico
LDL ?5-25 HDL ?15-35 TG ?20-50

Ácidos Fíbricos
LDL ?5-20 HDL ?10-20 TG ?20-50
Third Report of the National Cholesterol
Education Program (ATP III)
14
Efeitos pleiotróficos das estatinas

• Disfunção endotelial
• Resposta inflamatória
• Vulnerabilidade da placa
• Formação do trombo

Am J Cardiovasc Drugs. 2002(1)7-14 Am J Crit
Care.2004 May13(3)244-9 Stroke.200233 862-875
15
Redução do risco de AVC
Estudo DAC/DCV Droga Seguim Red Risco AVC
WOSCOPS (6.595) 5 / 0 () Prava(40) vs Placebo 4,9 anos 11 (NS)
CARE (4.159) 100 / 0 () Prava(40) vs Placebo 5 anos 31(p0.03)
LIPID (9.014) 100 / 4 () Prava(40) vs Placebo 6,1 anos 19 (p0.048)
4S (4.444) 100 / 0 () Sinva(20-40)vs Place 5,4 anos 30(p0.024)
HPS (20536) 65 / 16 () Sinva(40) vs Placebo 5 anos 25(plt0.0001
ASCOT-LLA (10.305) 0 / 10 () Atorva(10) vs Placebo 3,3 anos 27(p0.0236
J Atheroscler Thromb, 200411253-264
16
Redução do risco de AVC
Estudo DAC/DCV Droga Seguim Red Risco AVC
WOSCOPS (6.595) 5 / 0 () Prava(40) vs Placebo 4,9 anos 11 (NS)
CARE (4.159) 100 / 0 () Prava(40) vs Placebo 5 anos 31(p0.03)
LIPID (9.014) 100 / 4 () Prava(40) vs Placebo 6,1 anos 19 (p0.048)
4S (4.444) 100 / 0 () Sinva(20-40)vs Place 5,4 anos 30(p0.024)
HPS (20536) 65 / 16 () Sinva(40) vs Placebo 5 anos 25(plt0.0001
ASCOT-LLA (10.305) 0 / 10 () Atorva(10) vs Placebo 3,3 anos 27(p0.0236
J Atheroscler Thromb, 200411253-264
17

• Incremental Decrease in Endpoints through
  Aggressive Lipid Lowering
• (IDEAL)

18
IDEAL níveis LDL-C
Baseline (mg/dL) 1 a (mg/dL) 5 a (mg/dL)
Sinvastatina 20 mg 121.4 102.0 99.8
Atorvastatina 80 mg 121.6 79.1 80.0
19
IDEAL Desfechos Primários
Desfechos () Sinvastatina(n4449) Atorvastatina (n4439) HR P
Evento coronariano maior 10.4 9.3 0.89 0.07
Morte CHD 4.0 3.9 0.99 0.90
IM não-fatal 7.2 6.0 0.83 0.02
Parada cardíaca Com resuscitação 0.2 NA NA
Thumbs up / Thumbs Down Dec 15, 2005.
20
IDEAL Desfechos Secundários
Desfechos () Sinvastatin (n4449) Atorvastatina(n4439) HR P
Qquer evento CHD 23.8 20.2 0.84 lt0.001
Revascularização coronariana 16.7 13.0 0.77 lt0.001
Hospitalização por angina instável 5.3 4.4 0.83 0.06
AVC fatal ou não-fatal 3.9 3.4 0.87 0.20
Evento cardiovascular maior 13.7 12.0 0.87 0.02
21
TNT Níveis de LDL-C
LDL-C níveis Atorvastatina 10 mg (n5006) Atorvastatina 80 mg (n4995)
Média baseline LDL colesterol (mg/dL) 98 97
Final LDL colesterol (mg/dL) 101 77
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005
22
TNT desfechos primários de eficácia
Desfechos Atorvastatina 10 mg (n5006) Atorvastatina 80 mg (n4995) Hazard ratio (95 CI) p
Ttl eventos cardiovasculares maiores() 10.9 8.7 0.78 (0.69-0.89) lt0.001
Morte por doença cardiológica coronariana() 2.5 2.0 0.80 (0.61-1.03) 0.09
IM não-fatal () 6.2 4.9 0.78 (0.66-0.93) 0.004
Resuscitação após PCR () 0.5 0.5 0.96 (0.56-1.67) 0.89
AVC Fatal ou não-fatal () 3.1 2.3 0.75 (0.59-0.96) 0.02
LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005
23

• A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on
  Intravascular Ultrasound

(ASTEROID)
24
ASTEROID desenho

• Novembro 2002 outubro 2003 507 pactes
  (selecionados no IVUS)
• Todos os pacientes foram tratados com 40-mg/dia
  rosuvastatina
• Sem grupo controle
• Seguimento 24 m, no final reavaliados pelo IVUS
• 349 pactes foram avaliados na entrada e término
  por IVUS

JAMA 20062951556.
25
ASTEROIDMédia valores lipídios
  Baseline Após 24m tto mud
Colesterol ttl (mg/dL) 204 133.8 33.8
LDL-C (mg/dL) 130.4 60.8 53.2
HDL-C (mg/dL) 43.1 49.0 14.7
Triglicerídeos (mg/dL) 152.2 121.2 -14.5
LDL-C/HDL-C ratio 3.2 1.3 58.5
plt0.001 para todas as comparações plt0.001 para todas as comparações plt0.001 para todas as comparações plt0.001 para todas as comparações
JAMA 20062951556.
26
(No Transcript)
27
ASTEROID Conclusões

• 40-mg/dia de rosuvastatina não previne somente a
  progressão da placa aterosclerótica, mas também
  causa a regressão
• Limitações
• População não era de alto risco(somente 13 de
  diabéticos)
• Sem grupo controle
• Modificações mínimas

JAMA 20062951556.
28
JUPITER trial

• Justification for the Use of Statins in Primary
  Prevention An Intervention Trial Evaluating
  Rosuvastatin (JUPITER) trial
• Mais de 9000 pacientes
• População de baixo risco
• Estudo de Prevenção Primária
• Proteína C-reativa (PCR) é um dos critérios de
  inclusão
• Resultados provavelmente dentro de 2 anos

Ridker PM et al. Circulation 20031082292-2297
29
(No Transcript)
30
SPARCLE (Stroke Prevention by Agressive Reduction
of Cholesterol Levels)

• Avaliar prospectivamente o efeito da estatina na
  prevenção do AVC.
• n 4732 pactes ? 1-6 m do evento.
• 80 mg/dia de atorvastatina.
• Pacientes sem doença arterial coronariana prévia

31
LDL-C alvo em 5 anos

• Provavelmente
• População de alto-risco 50 mg/dL
• População de baixo-risco 75 mg/dL

32
Atividade antiplaquetária
BUMC PROCEEDINGS 200518331-336
33
(No Transcript)
34

• Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of
  Ischemic Events
• (CAPRIE)

35
Caprie
Clopidogrel 75 mg/day
Pactes com doença aterosclerótica
9553 pactes
R
Duplo-cego
(n19185)
9546 pactes
AAS 325mg
Seguimento médio de 2 anos Desfechos IAM, AVC ,
Morte vascular
Lancet 1996 348 13291339.
36
CAPRIE Eficácia Superior do Clopidogrel versus
AAS
Pactes com AVC isq recente, IM recente ou DAP
sintomática
20
8.7 RRR (p0.043)
ASA
16
Clopidogrel
12
Taxa cumulativa de eventos ()
8
4
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Meses de seguimento
(n19,185)
CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996 348
13291339.
37
CURE
38
CURE
N Engl J Med 2001345(7)494-502
39
Desfechos Primários de eficácia
Endpoint Clopidogrel Placebo Risco relativo p
Morte CV/IM/AVC 9.3 11.4 0.80 lt0.001
Morte CV/IM/AVC/isquemia refratária 16.5 18.8 0.86 lt0.001
The CURE investigators. N Engl J Med
2001345(7)494-502
40
Risco de Sangramento- CURE
Endpoint Clopidogrel Placebo p
Sangramento Maior 3,7 2,7 0.001
Sangramento tratável 2,2 1,8 0.13
N Engl J Med 2001345(7)494-502
41

• Clopidogrel for the Reduction of Events During
  Observation
• (CREDO)

Jama 2002 288 2411-2420
42
CREDO

• Avaliar eficácia e segurança do clopidogrel em 1
  ano de uso e com dose de ataque para eletiva
  angioplastia ( 3-24 antes)
• 2116 pactes
• 300 mg Clopidogrel ou placebo(ataque)
  clopidogrel 75 mg/dia até 28 dia todos
  receberam 81-325mg/dia de aspirina
• 1 ano risco combinado de morte, IAM ou AVC
  26,9 RRR (p0.02)
• Sangramento clopidogrel 8,8 X AAS 6,7, p0.07

Jama 2002 288 2411-2420
43
CURE e CREDO

• Em pacientes com angina instável e após
  angioplastiastent, clopidogrelaspirina foi mais
  efetivo do que aspirina sozinha.

44
CURE e CREDO

• Em pacientes com angina instável e após
  angioplastiastent, clopidogrelaspirina foi mais
  efetivo do que aspirina sozinha.

MATCH!
45
MATCH(Management of ATherothrombosis with
Clopidogrel in High-risk patients)

• Avaliar se a aspirinaclopidogrel reduz o risco
  de eventos vasculares isquêmicos recorrentes em
  pacientes de alto risco após AIT ou AVC isquêmico
• Avaliar risco de sangramento da terapia combinada

46
Match
Lancet. 2004364331-337
47
MATCH
Lancet. 2004364331-337
48
MATCH resultados
Resultado Clopidogrel sozinho, n3802, n () Clopidogrel aspirin, n3797, n ()
Desfecho primário 636 (16.7) 596 (15.7)
AVC 347 (9.1) 339 (8.9)
Morte 201 (5.3) 201 (5.3)
Sangto 49 (1.3) 96 (2.5)

Diener HC. 13th European Stroke Conference May
12-15, 2004 Mannheim-Heidelberg, Germany.
49
Number of patients with bleeding events in MATCH
Outcome Aspirin plus clopidogrel (n3759), n () Placebo plus clopidogrel (n3781), n () Difference () between aspirin and placebo p
Life-threatening bleeding 96 (3) 49 (1) 1.26 lt0.0001
Fatal bleeding 16 (lt1) 11 (lt1) 0.13  
Nonfatal bleeding 81 (2) 38 (1) 1.15  
Symptomatic intracranial hemorrhage 40 (1) 25 (1) 0.40  
Primary intracranial hemorrhage 32 (1) 17 (lt1) 0.40  
Major bleeding 73 (2) 22 (1) 1.36 lt0.0001
Minor bleeding 120 (3) 39 (1) 2.16 lt0.0001

All symptomatic (and thus primary) intracranial
hemorrhages were life-threatening bleeds.
Diener HC et al. Lancet 2004 364 331-337.
50
(No Transcript)
51
CARESS

• Avaliar eficácia do AASClopidogrel, comparado
  com aspirina, na prevenção de embolização
  assintomática em pactes com estenose carotídea
  assintomática
• Estenose carotídea gt 50, sintomática

Circulation.2005 11 2233-2240
52
CARESS
Circulation.2005 11 2233-2240
53
CARESS resultados
Microembolias (MES) Clopidogrel aspirin Aspirin Red Risco Relativo p
MES presente dia 7 ( pactes) 43.8 72.7 39.8 0.005
MES presente dia 2 ( pactes) 56 74.1 24.4 0.065
Média frequência MES/h, dia 7 1.8 5.9 61.4 0.001
Média frequência MES/h, dia 2 3.3 9.5 61.6 lt0.001
Circulation 2005 11 2233-2240
54
(No Transcript)
55
Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and
Ischemic Stabilization, Management and
Avoidance(CHARISMA)
Deepak L. Bhatt M.D., Keith A. A. Fox M.B.Ch.B.,
Werner Hacke M.D., Peter B. Berger M.D., Henry R.
Black M.D., William E. Boden M.D., Patrice Cacoub
M.D., Eric A. Cohen M.D., Mark A. Creager M.D.,
J. Donald Easton M.D., Marcus D. Flather M.D.,
Steven M. Haffner M.D., Christian W. Hamm M.D.,
Graeme J. Hankey M.D., S. Claiborne Johnston
M.D., Koon-Hou Mak M.D., Jean-Louis Mas M.D.,
Gilles Montalescot M.D., Ph.D., Thomas A. Pearson
M.D., P. Gabriel Steg M.D., Steven R. Steinhubl
M.D., Michael A. Weber M.D., Danielle M. Brennan
M.S., Liz Fabry-Ribaudo M.S.N., R.N., Joan Booth
R.N., Eric J. Topol M.D., on behalf of the
CHARISMA Investigators
56
CHARISMA
Clopidogrel 75 mg/dia (n7802)
Pactes 45 anos com alto risco de eventos
aterotrombóticos
AAS 75?162 mg/dia
R
Tratamento duplo-cego para acima de 1040 eventos
primários de eficácia
(n15603)
AAS 75?162 mg/dia
Placebo 1 cp/dia (n7801)
Visita final
Visitas cada 6 meses
1-mês visita
3-meses visita
IM (fatal or não-fatal), AVC (fatal or
não-fatal), ou morte cardiovascualar
Bhatt DL et al. Am Heart J 2004 148 263268.
57
Desfechos Principais

• Eficácia
• Ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos
   IAM (Fatal or Não-fatal)
•  AVC (Fatal or Não-fatal de qualquer etiologia)
•  Morte cardiovascular
• Segurança
• Sangramento severo (definição GUSTO 1), incluindo
  sangramento fatal ou hemorragia intracraniana

Bhatt DL et al. Am Heart J 2004 148
263268. 1GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993
329 673682.
58
Desfechos Secundários

• Principal em Eficácia
• Primeira ocorrência de IAM (fatal ou não-fatal),
  AVC (fatal or não-fatal), morte cardiovascular,
  ou hospitalização por UA, AIT ou
  revascularização
• Outros desfechos de eficácia
• Componentes individuais dos desfechos primários e
  secundários
• Outros desfechos de Segurança
• Sangramento fatal
• Hemorragia intracraniana primária
• Sangramento moderado (definição GUSTO) 1

Bhatt DL et al. Am Heart J 2004 148
263268. 1GUSTO Investigators. N Engl J Med 1993
329 673682.
59
População Total Resultados de Eficácia
Primários e Secundários (IM/AVC/Morte
CV/Hospitalização)
Clopidogrel Placebo ASA ASA Endpoint
- N () (n7802) (n7801) RR (95 CI) p
value Endpoint Prim Eficácia 534 (6.8) 573
(7.3) 0.93 (0.83,1.05) 0.22 Mortalidade
total 371 (4.8) 374 (4.8) 0.99 (0.86,
1.14) 0.90 Mortalidade Cardiovascular 238
(3.1) 229 (2.9) 1.04 (0.87, 1.25) 0.68 Infarto
Miocardio (não-fatal)? 146 (1.9) 155 (2.0) 0.94
(0.75, 1.18) 0.59 AVC Isquêmico (não-fatal) 132
(1.7) 163 (2.1) 0.81 (0.64, 1.02) 0.07 AVC
(não-fatal)? 150 (1.9) 189 (2.4) 0.79 (0.64,
0.98) 0.03 Endpoint secundário principal 1301
(16.7) 1395 (17.9) 0.92 (0.86, 0.995) 0.04 Hospita
lização 866 (11.1) 957 (12.3) 0.90 (0.82,
0.98) 0.02
Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.
60
Toda população Desfecho de Eficácia Primário
(IM, AVC, ou Morte CV)
Primeira ocorrência de IM, AVC, ou morte
cardiovascular Todos pacientes receberam AAS
75-162 mg/dia Ocorreram somente 21 eventos
primários de eficácia ao longo do seguimento (13
clopidogrel e 8 placebo)
Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.
61
Subpopulação com Doença CV(DAC, DCV ou DAP)
Desfecho primário de eficácia (IM/AVCS/Morte CV )

N12,153
Placebo AAS 7.9
Clopidogrel AAS 6.9
RRR 12.5 95 CI 0.2, 23.2 p0.046
Todos os pactes receberam AAS 75-162 mg/dia
Bhatt DL. Presented at ACC 2006.
62
População Total Desfecho Secundário de Eficácia
(IM/AVC/Morte CV/Hospitalização)
Placebo AAS 17.9
Clopidogrel AAS 16.7
RRR 7.7 95 CI 0.5, 14.4 p 0.04
Ocorreram omente 38 eventos de eficácia
secundários (23 clopidogrel and 15 placebo)

Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. NEJM 2006.
63
Subpopulação com Doença CV(DAC, DCV ou DAP)
Desfecho secundário de eficácia (IM/AVCS/Morte
CV )
Placebo AAS 19.2
N12,153
Clopidogrel AAS 17.6
Taxa de eventos Cumulativa ()
RRR 9.5 95 CI 1.7, 16.7 P0.02
Seguimento
Bhatt DL. Presented at ACC 2006.
64
Subpopulação com Múltiplos Fatores de Risco
Desfecho Primário de eficácia (IM/AVC/Morte CV)
Clopidogrel AAA 6.6
Placebo AAA 5.5
RRR -20 95 CI -58.8, 9.3 p0.20
Bhatt DL. Presented at ACC 2006.
65
Subpopulação com Múltiplos Fatores de Risco
Desfecho Secundário de eficácia (IM/AVC/Morte CV)
Clopidogrel ASA 13.5
N3284
Placebo AAS 13.3
Taxa cumulativa de eventos, ()
RRR -1.4 95 CI -22.2, 15.9 P0.88
Seguimento
Bhatt DL. Presented at ACC 2006.
66
Implicações Clínicas Dupla antiagregação

• Na fase aguda, estudos prévios haviam demonstrado
  benefícios da dupla antiagregação no período de 1
  ano pós angioplastia e uso de stent
• Para pacientes estáveis, o estudo CHARISMA sugere
  efeitos diferenciais na terapia dual a longo
  prazo conforme o tipo de paciente
• NÃO Recomendado para Prevenção Primária
• Benefício na prevenção Secundária (CAD, CVD, or
  PAD)
• Morte CV/IM/AVC - 9 eventos prevenidos por 1000
  pacientes tratados
• Importante 2 sangramentos severos GUSTO por
  1000 pacientes tratados

67
Prevenção Primária

• Recomendação do EUSI (European Stroke Initiative,
  2003)

Terapia com estatinas é recomendado para
pacientes de alto-risco
Nível I
68
Prevenção Secundária

• Recomendação do EUSI (European Stroke Initiative,
  2003)

RRR 25
Terapia com estatinas é recomendado para todos
os pacientes
Nível I
69
Melhor???
70
Mensagem principal
Quanto menor o LDL-C, MELHOR
71

• OBRIGADA!