CONCEI

1
CONCEIÇÃO A. TURINIESTEFÂNIA GASTALDELLO
MOREIRAcci_at_uel.br
CURSO DE TOXICOLOGIA
FUNDAMENTOS DE DE TOXICOLOGIA
2
FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA
CONTEÚDO

• ÁREAS DA TOXICOLOGIA
• CONCEITOS BÁSICOS
• FASES DA INTOXICAÇÃO
• - FASE I Exposição
• - FASE II Toxicocinética
• Absorção
• Distribuição
• Biotransformação
• Excreção
• - FASE III Toxicodinâmica
• - FASE IV - Clínica

3
FUNDAMENTOS DE TOXICOLOGIA

• OBJETIVOS
• Caracterizar as condições de exposição ao agente
  tóxico
• Identificar os processos envolvidos na absorção,
  distribuição, biotransformação e exceção dos
  agentes tóxico
• Reconhecer os principais mecanismos de interação
  dos toxicantes com o sistema biológico
• Reconhecer o espectro de efeitos apresentados
  pelo organismo exposto

4
CONCEITO DE TOXICOLOGIA

É o estudo da interação entre agentes químicos e
sistemas biológicos com o objetivo de determinar,
quantitativamente, o potencial dos agentes
químicos em produzir danos que resultam em
efeitos adversos em organismos vivos (BALLANTYNE,
1999)
5
Áreas de Atuação
ASPECTOS
Clínico
Analítico
Legislação
Investigação
6
Áreas de Atuação
Toxicologia Ambiental Estuda os efeitos nocivos
causados pela interação entre os agentes químicos
contaminantes do ambiente água, solo, ar - com
o organismo
7
Áreas de Atuação
Toxicologia Ocupacional Estuda os efeitos
nocivos produzidos pela interação entre os
agentes químicos e os contaminantes do ambiente
de trabalho com o indivíduo exposto
8
Áreas de Atuação

• Toxicologia de Alimentos
• Estuda as condições em que os alimentos podem ser
  ingeridos, sem causar danos ao organismo

9
Áreas de Atuação
Toxicologia de Medicamentos e Cosméticos Estuda
os efeitos nocivos produzidos pela interação de
medicamentos ou cosméticos com o organismo,
decorrentes de uso inadequado ou da
suscetibilidade individual
10
Áreas de Atuação
Toxicologia Social Estuda os efeitos nocivos
decorrentes do uso não médico de drogas ou
fármacos, causando prejuízo ao próprio indivíduo
e à sociedade
11
(No Transcript)
12
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Agente tóxico ou toxicante Substância química
capaz de causar dano a um sistema biológico,
alterando uma função ou levando-o à morte, sob
certas condições de exposição.
Xenobiótico Termo usado para designar substâncias
químicas estranhas ao organismo. Não possuem
papel fisiológico conhecido.
Toxina Refere-se à substância tóxica produzida
por um sistema biológico (plantas, animais,
fungos e bactérias).
13
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

Veneno
Termo de uso popular utilizado para designar a
substância química, ou mistura de substâncias
químicas, que provoca a intoxicação ou a morte
com baixas doses. Segundo alguns autores, é um
termo utilizado especificamente para designar
substâncias provenientes de animais e plantas,
nos quais teriam importantes funções de
autodefesa ou de predação. Ex. animais veneno
de cobra, de abelha plantas
comigo-ninguém-pode, saia branca
14
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Fármaco Toda substância de estrutura química
definida capaz de modificar ou explorar o
sistema fisiológico ou estado patológico, em
benefício do organismo receptor
Droga Toda substância capaz de modificar ou
explorar o sistema fisiológico ou estado
patológico, utilizada com ou sem intenção de
benefício do organismo receptor. A palavra droga
tem aceitação popular para designar fármacos,
medicamentos, matéria-prima de medicamentos,
alucinógenos e agentes tóxicos
15
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Toxicidade Capacidade inerente a um agente
tóxico de produzir um efeito deletério no
organismo. Ou seja, é a medida relativa do
potencial tóxico da substância.
16
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

Dose Letal 50 (DL50)
Dose, obtida estatisticamente, em mg/kg, de uma
determinada substância, necessária para matar 50
de uma população de animais
AGENTE DL50 (mg/kg)
Etanol 10.0002
Cloreto de sódio 4.000
Sulfato ferroso 1.500
Morfina 900
Estricnina 2
Nicotina 1
Dioxina (TCDD) 0,001
Toxina botulínica 0,00001
17
TOXICIDADE AGUDA
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

• CLASSIFICAÇÃO
• Extremamente tóxica DL50 lt ou 1 mg/kg
• Altamente tóxica DL50 gt 1 a 50 mg/kg
• Moderadamente tóxica DL50 gt 50 a 500 mg/kg
• Levemente tóxica DL50 gt 0,5 a 5 g/kg
• Relativamente não tóxica DL50 acima de 5 g/kg

18
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

Risco Toxicidade X Exposição
Termo que traduz a probabilidade estatística de
uma substância química provocar efeitos nocivos
em condições definidas de exposição
Substância com alta toxicidade mas baixa
exposição ? baixa probabilidade de causar
intoxicações
19

CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Ação tóxica Maneira pela qual um agente tóxico
exerce sua atividade sobre as estruturas
teciduais
Efeito tóxico Alteração anormal, indesejável ou
nociva, decorrente da exposição a substâncias
potencialmente tóxicas
20
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Antídoto e Antagonista Agente capaz de
neutralizar ou reduzir os efeitos de uma
substância potencialmente tóxica
21
CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
Antídoto mecanismos de ação neutralização -
antígeno-anticorpo impedir absorção - adsorção
(carvão ativado, Terra de Füller) - ligação com
proteína (albumina, clara de ovo) quelação -
metais (Pb-EDTA)
22
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

• Características químicas
• aminas aromáticas, hidrocarbonetos halogenados,
  
• álcoois
• Características físicas
• sólidos, líquidos, gases, vapores, partículas
• Estabilidade ou reatividade química
• explosivo, inflamável, oxidante, radioativo

23
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

• Ação tóxica
• local - irritantes
• sistêmica - asfixiantes, depressores,
• hepatotóxicos,
  carcinogênicos
• Potencial de toxicidade
• extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos
• Usos
• praguicidas, solventes, aditivos alimentares

24
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

• Efeitos tóxicos
• carcinogênicos, mutagênicos, teratogênicos
• hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos
• Mecanismo de ação
• anticolinesterásicos, metemoglobinizantes

25
COMPORTAMENTO CINÉTICO DO AGENTE TÓXICO NO
ORGANISMO
TOXICANTE
DINÂMICA
CINÉTICA
Vias de introdução
Absorção
DISTRIBUIÇÃO (SANGUE) Tóxico livre
Tóxico combinado
Produto de biotransformação
SÍTIO DE AÇÃO (receptores)
ACUMULAÇÃO Combinado Livre
Interação
Efeitos
Eliminação
Biotransformação
Fonte Azevedo Lima, 2003
26

FASES DA INTOXICAÇÃO
Fonte Moraes et al., 1991
27
FASE I EXPOSIÇÃO


Fase de contato das superfícies externas ou
internas do organismo que entram em contato com o
toxicante
Depende

• Dose ou concentração
• Vias de introdução
• Duração e freqüência da exposição
• Propriedades físico-químicas das substâncias
• Fatores relacionados à suscetibilidade individual

28
FASE I EXPOSIÇÃO

• Dose é a quantidade de um agente administrado
  para um indivíduo e expressa em unidades de massa
  por massa (mg de toxicante/Kg de peso corpóreo)

• Dose efetiva 50 (DE50)
• Dose letal média (DL50)

29
FASE I EXPOSIÇÃO

• Concentração aplica-se à exposição do indivíduo
  a uma determinada concentração de um agente
  presente em um compartimento (ex. solo, água e
  ar). É expressa em unidades de massa por volume
  do meio (ex. mg de toxicante/m3 de ar mg de
  toxicante/L de água mg de toxicante/m3 de solo
  ou em ppm e ppb)

• Concentração efetiva 50 (CE50)
• Concentração letal média (CL50)

30
FASE I EXPOSIÇÃO

• Via de introdução
• ... Via Respiratória
• ... Via Oral
• ... Via Dérmica

superior a
31
DURAÇÃO E FREQÜÊNCIA DA EXPOSIÇÃO


Aguda Sobreaguda Subcrônica Crônica
Administração única (repetida lt
24 h)
Exposição repetida lt 1 mês
Exposição repetida gt 3 meses
Exposição repetida gt 1 mês e lt 3 meses
32
FASE I EXPOSIÇÃO

• Propriedades físico-químicas das substâncias

• Solubilidade
• Pressão de vapor
• Constante de ionização
• Tamanho da partícula
• Reatividade química
• Estabilidade
• Coeficiente de partição

33
FASE I EXPOSIÇÃO

• Fatores relacionados ao organismo

Peso Diferenças genéticas Estado de
saúde Estado nutricional Condições metabólicas
Absorção Distribuição Biotransformação
Espécie Idade Sexo
34
FASE II TOXICOCINÉTICA
Inclui todos os processos envolvidos na relação
entre a disponibilidade química e a concentração
do toxicante nos diferentes tecidos do organismo
Intervêm nesta fase Absorção
Distribuição Biotransformação Excreção
35
PASSOS DA ABSORÇÃO
EXTERIOR
FLUIDO INTERSTICIAL
Membrana capilar
PLASMA
Membrana capilar
FLUIDO INTERSTICIAL
Membrana capilar
FLUIDO INTRACELULAR
36
FATORES QUE INFLUENCIAM
Vias de introdução
Característica da membrana
Fatores relacionados à substância química
Fatores relacionados ao organismo
37
CARACTERÍSTICA DA MEMBRANA
Fonte Repetto, 1997
38
TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA

• 1.Transporte passivo
• ? Difusão simples
• Filtração
• 2. Transportes especializados
• ? Transporte ativo
• ? Difusão facilitada
• ? Endocitose

39
MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Passivo

Difusão simples

• contínuo movimento de moléculas e íons em
  líquidos ou gases
• depende da lipossolubilidade, gradiente de
  concentração, coeficiente de partição óleo-água e
  grau de ionização

Ex álcoois, medicamentos
40
MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Passivo
Filtração
extracelular
intracelular

• depende do tamanho, carga e forma das partículas

41
MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Especializado
Transporte Ativo
? Requer um transportador ? Realiza-se
contra gradiente de concentração ? Implica
gasto de energia (ATP) ? Utilizado apenas por
substâncias de peso molecular elevado,
hidrossolúveis ou ionizadas ? Mecanismo
utilizado por ácidos e bases fortes
42
Fonte http//sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2
/index.html
43
MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte Especializado

Difusão facilitada

• a favor de um gradiente de concentração,
• depende de transportador que torna a substância a
  ser transposta solúvel em lipídios.

44

Fonte http//sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2
/index.html
45
MECANISMOS DE TRANSPORTE Transportes
Especializados

Endocitose

• ocorre por quebra da tensão superficial de
  vacúolos e formação de vesículas fagocíticas ou
  pinocíticas
• Ex proteínas de alto peso molecular

46
ENDOCITOSE

Fonte http//sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2
/index.html
47

FATORES RELACIONADOS À SUBSTÂNCIA QUÍMICA
Solubilidade

• Hidrossolubilidade OH, COOH, NH2 , SH, CO
• Lipossolubilidade alquílicos, fenílicos,
  naftílicos, halogênios, acetila
  (CH3COO-)

48
FATORES RELACIONADOS À SUBSTÂNCIA QUÍMICA
Grau de ionização do toxicante

• valores de pKa (logaritmo negativo da constante
  de dissociação) do toxicante
• pH do meio (plasma, estômago, intestino, urina
  etc.)

determinarão a proporção entre formas Ionizadas
(I) e Não Ionizadas (NI) nos compartimentos
49
(No Transcript)
50
Composto ácido AAS (pKa 3,4)
Plasma (pH 7,4) R-COOH R-COO- H
NI I
Suco gástrico (pH 1,4) R-COOH
R-COO- H NI
I
M E M B RA N A
51

PASSAGEM DE UM COMPARTIMENTO A OUTRO SEGUNDO O pH
pH alto pH baixo
M E M B R A N A
BASES
ÁCIDOS
Fonte Repetto, 1997
52
VALORES APROXIMADOS DE pKa DE ALGUNS ÁCIDOS E
BASES
53
FASE II TOXICOCINÉTICA

• ABSORÇÃO
• Conceito é o processo de transferência do agente
  químico do local de administração para a
  circulação geral. Esse processo se dá através das
  membranas biológicas

54
VIAS DE INTRODUÇÃO
55
ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL

• Fatores que influenciam
• ? Relacionados ao toxicante
• - lipossolubilidade
• - dissociação
• - propriedades irritativas
• e eméticas
• - resistência ao pH estomacal,
• enzimas digestivas e enzimas
• da microflora intestinal
• ? Estado de plenitude ou vacuidade GI
• ? Interação físico-química entre compostos no
  conteúdo intestinal

56
EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM OU ELIMINAÇÃO
PRÉ-SISTÊMICA

• 100 via oral
• 50 via retal
• 0 via sublingual

57
ABSORÇÃO PULMONAR

• Extensa área de absorção
• área alveolar 90 m2
• Rápida intoxicação
• pulmão ? coração
• Absorção
• Gases
• Vapores
• Partículas sólidas e líquidas

58
ABSORÇÃO PULMONAR
P ar alveolar gt P sangue absorção P ar alveolar
lt P sangue eliminação
59
ABSORÇÃO PULMONAR DE GASES E VAPORES

• Solubilidade no sangue
• propriedades físico-químicas do soluto
• Equilíbrio sangue-alvéolo
• rápido para substâncias pouco solúveis no sangue
• lento para substâncias muito solúveis no sangue
• Fatores limitantes da absorção
• circulação equilíbrio rápido
• respiração equilíbrio lento

60
ABSORÇÃO PULMONAR MATERIAL PARTICULADO
Partículas gt 5 ?m ? remoção mecânica
Partículas 1-5 ?m ? remoção mucociliar
Partículas lt 1 ?m ? absorção
Alvéolos
61
ABSORÇÃO CUTÂNEA

• Dificultada pelo extrato córneo

62
ABSORÇÃO CUTÂNEA

• Fatores que influenciam
• Ligados ao agente
• lipossolubilidade, grau de dissociação, peso
  molecular, volatilidade, viscosidade
• Ligados ao indivíduo
• região da pele, integridade da pele, pilosidades
  locais, vascularização
• Ligados às condições de contato ou da exposição
• duração e tipo do contato, temperatura local da
  pele e do ambiente

63
FASE II TOXICOCINÉTICA

• DISTRIBUIÇÃO

• FATORES LIGADOS AO AGENTE TÓXICO
• lipossolubilidade - quanto maior a
  lipossolubilidade ? mais rápida a chegada aos
  órgãos-alvo
• grau de ionização quanto menor a ionização ?
  maior a absorção
• afinidade com moléculas orgânicas quanto maior
  a afinidade ? mais lenta a distribuição aos
  órgãos-alvo
• Ex CO e Hb, chumbo e ossos, clorados e tecido
  adiposo,
• metais e grupos SH
• grau de oxidação do toxicante
• Ex As3 (cumulativo) e As5 (eliminado)

64
FASE II TOXICOCINÉTICA

• DISTRIBUIÇÃO

• FATORES LIGADOS AO ORGANISMO
• Fluxo sangüíneo (fígado, baço, rins, pulmões)
• Conteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do
  órgão
• Capacidade de biotransformação
• integridade do órgão

65
FASE II TOXICOCINÉTICA

• SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO

• 1 - AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS
• Ligação às proteínas plasmáticas
• ? competição entre toxicantes
• ? condições patológicas
• ? concentração do agente
• ? concentração protéica
• ? pH
• ? idade

66
FASE II TOXICOCINÉTICA

• SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO

• 1 - AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS
• Ligações celulares
• ? tecido adiposo
• ? tecido ósseo
• ? leite materno

67
COMPLEXAÇÃO DE AGENTES TÓXICOS COM PROTEÍNAS

Fonte Repetto, 1997
68
FASE II TOXICOCINÉTICA

• SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO

• 2- PRESENÇA DE MEMBRANAS OU BARREIRAS DE
  EXCLUSÃO
• Barreira hematoencefálica
• Barreira placentária

69
FASE II TOXICOCINÉTICA

• PRINCIPAIS SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO

• fígado
• rins
• SNC
• ossos
• cabelos
• leite materno, etc.

70
Fase II Toxicocinética
FASE II TOXICOCINÉTICA

• BIOTRANSFORMAÇÃO
• Conceito
• Conjunto de alterações químicas (ou estruturais)
  que as substâncias sofrem no organismo,
  geralmente por processos enzimáticos, para
  formar derivados mais polares e mais
  hidrossolúveis, e facilitando a excreção renal.

71
BIOTRANSFORMAÇÃO
72
METABÓLITOS TÓXICOS

• Natureza química
• eletrofílicos
• nucleofílicos
• radicais livres
• Moléculas celulares alvos
• DNA
• proteínas
• lipídios

73
METABÓLITOS TÓXICOS
74
BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO PARACETAMOL
Glicunonidação Paracetamol
Sulfatação
Metabólito eletrofílico
reativo
Glutationa Proteínas
hepáticas Destoxificação
Morte celular
Citocromo P450
75
REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO

• Etapas sucessivas
• Diferentes enzimas
• estrutura química do substrato
• Classificação das reações
• Reações de fase I (não sintéticas)
• Reações de fase II (sintéticas)

76
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
FASE I
FASE II
-OH
-OSO3H
BENZENO FENOL FENIL
SULFATO
77
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
78
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO

• Fase I
• grupo funcional inserido ou exposto
• (-OH, -NH2, -SH, -COOH)
• pequeno aumento da hidrofilicidade
• metabólito quimicamente mais reativo ? substrato
  para a fase II
• Fase II
• combinação com um doador endógeno
• grande aumento da hidrofilicidade

79
REAÇÕES DE FASE I

• Oxidação (perda de e-)
• Adição de oxigênio
• hidroxilação
• epoxidação
• sulfoxidação
• Desidrogenação
• Desaminação
• Dessulfuração
• Desalquilação

• Redução
• Azo-redução
• Nitro-redução
• Desalogenação redutora
• Redução de carbonila
• Hidrólise

80
ENZIMAS OXIDATIVAS

• Citocromo P-450
• Álcool desidrogenase
• Aldeído desidrogenase
• Xantina oxidase
• Monoamina oxidase
• Diamina oxidase
• Flavina monooxigenases

81
CITOCROMO P-450

• Conjunto de cerca de 50 enzimas (hemeproteínas)
  no homem localizadas nos microssomos
• CYP 2D6 (família, subfamília, gene)
• Metabolizam a maioria dos xenobióticos
  lipossolúveis
• Várias reações enzimáticas distintas
• epoxidação, hidroxilação, desalquilação,
  oxidação, dessulfuração, desalogenação,
  desaminação

82
CICLO OXIDATIVO DO CITOCROMO P-450
1. Cit P450 oxidado xenobiótico 2. Doação de
um e- pelo NADPH para a flavoproteína, que reduz
o complexo cit P-450 xenobiótico 3. Complexo
citP-450 xenobiótico liga-se ao O2 e capta mais
um e-. Ambos os e- são transferidos ao O2
desmembrando-o 4. Um O liga-se ao substrato e o
outro entra na produção de uma H2O. Enzima se
oxida novamente
83
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO ADIÇÃO DE O2
hidroxilação
sulfoxidação
84
OXIDAÇÃO POR ADIÇÃO DE O2
epoxidação
85
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
desidrogenação
desaminação
86
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
dessulfuração
desalquilação
87
REAÇÕES DE REDUÇÃO

• Substrato ganha elétrons
• Enzimas do citocromo P-450 são mais importantes,
  mas também existem enzimas citosólicas e da
  microflora intestinal
• Citocromo P-450 transfere e- direto ao substrato
  ao invés de ativar o O2
• Geralmente são reações de bioativação

88
REAÇÕES DE REDUÇÃO
89
REAÇÕES DE HIDRÓLISE

• Adição de uma molécula de água
• Grupo -OH inserido em um metabólito e -H em outro
• Xenobióticos que apresentem ligação éster ou
  amida
• Biotransformação de moléculas grandes (ésteres,
  amidas, hidrazinas, carbamatos)
• Enzimas não microssomais

90
REAÇÕES DE HIDRÓLISE
91
REAÇÕES DE FASE II

• Enzimas citosólicas (principalmente)
• sintetases
• transferases
• Doadores
• ác. glicurônico (glicuronidação)
• sulfato (sulfatação)
• acetil-CoA (acetilação)
• S-adenosilmetionina (metilação)
• glicina (conjugação com glicina)
• glutationa (conjugação com glutationa)

92
FASE II glicuronidação

• Ocorre no RE
• Reação mais importante em mamíferos
• Substratos contendo
• -OH, -SH, -NH2, -COOH,
• -CH
• Excreção biliar
• ?-glicuronidase
• (microflora)
• reabsorção

93
FASE II sulfatação

• Ocorre no citosol
• Importante em mamíferos
• Substratos contendo
• -OH aromático,
• -NH2 aromático, álcoois
• Excreção renal

94
FASE II conjugação peptídica

• Reação entre um aminoácido endógeno (glicina) e
  um ácido carboxílico aromático

95
FASE II conjugação com glutationa

• Citoplasma e RE
• Importante para metabólitos eletrofílicos
  (epóxidos, oxiarenos, hidroxilaminas)

Glutationa S-transferase
Glutâmico, cisteína, glicina
96
CONSEQÜÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO

• Favorecer a excreção por formação de compostos
  mais polares
• Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais
  freqüente)
• Transformar o produto original em compostos mais
  ativos

97
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO

• constitucionais
  espécie, gênero,
• variabilidade genética,
  idade
• FATORES
• INTERNOS condicionais dieta e estado
• nutricional, estado
  patológico

98
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO

• indução
  enzimática
• FATORES EXTERNOS
• inibição enzimática

99
FASE II TOXICOCINÉTICA

• EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO
• Conceito
• Excreção - processo pelo qual uma substância é
  expulsa do organismo
• ?
• Eliminação por biotransformação - processo pelo
  qual as substâncias mudam de estrutura, mas
  continuam no organismo sob a forma de metabólitos

100
FASE II TOXICOCINÉTICA

• EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO

• VIAS
• ? Renal (através da urina)
• ? Pulmonar (através do ar expirado)
• ? Biliar (através da bile)
• ? Suor
• ? Saliva
• ? Leite
• ? Gastrintestinal (pelas fezes)

101
EFEITO DO pH URINÁRIO SOBRE A REABSORÇÃO E
EXCREÇÃO DE UMA SUBSTÂNCIA IONIZADA
Á C I D O S
F R A C O S
Fonte Repetto, 1997
102
Ativação metabólica
Degradação metabólica
Efeito terapêutico ou tóxico
PRODUTOS NOCIVOS
Forma de transporte
Forma ativa
Forma ativa
Relação estímulo efeito
XENOBIÓTICO
Fluido extracelular Drogas em forma
ativa Drogas em forma de transporte Produtos
inativos
Local de ação principal
Estímulo
Ligado a proteínas
Relação estímulo efeito
Absorção
Local de ação secundário
Estímulo
Efeitos colaterais
Fonte Repetto, 1997
103
FASE III TOXICODINÂMICA
Compreende os mecanismos de interação entre as
moléculas do toxicante e os sítios de ação,
específicos ou não, dos órgãos e,
conseqüentemente, o aparecimento de desequilíbrio
homeostático
104
(No Transcript)
105
DESENCADEADORES DO EFEITO TÓXICO

• Xenobiótico original
• chumbo, tetrodotoxina, cianeto
• Metabólito do xenobiótico
• fluoroacitrato (fluoracetato), ácido oxálico
  (etilenoglicol)
• Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio
• OH? (diquate, doxorubicina)
• Compostos endógenos
• bilirrubina deslocada da albumina pela
  sulfonamida

106
CLASSIFICAÇÃO DOS TÓXICOS QUANTO AOS SEUS MODOS
DE AÇÃO

• Inespecíficos
• efeito depende de suas propriedades
  físico-químicas
• ácidos ou bases que são irritantes e corrosivos
  nos tecidos de contato
• Específicos
• efeito mais seletivo pois atuam em uma
  estrutura-alvo (enzimas, moléculas
  transportadoras, canais iônicos, ácidos
  nucleicos, etc)

107
FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE DE AÇÃO DE
UM TÓXICO

• Ligação seletiva do tóxico a um determinado
  componente celular ou bioquímico
• bloqueador de canais de Na influenciará células
  excitáveis

108
FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE DE AÇÃO DE
UM TÓXICO

• Distribuição seletiva
• Porosidade do endotélio capilar
• favorece acúmulo e ação de xenobióticos nos rins
  e fígado
• Transporte de membrana especializado
• paraquate entra no pneumócito através de uma
  proteína carreadora
• Ligação a compostos intracelulares
• ligação do MPTP à melanina presente na substância
  negra

109
"SOMENTE A DOSE CORRETA DIFERENCIA O VENENO DO
REMÉDIO.
Paracelsus (1493-1541)
110
RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA OU CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA

• Quanto maior a dose, maiores são os efeitos
• Existem níveis de exposição seguros para a saúde
  humana (exceção para substâncias mutagênicas)

111
RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA

• Quantitativa
• Maior a dose, mais intenso o efeito
• Ex hipertrofia hepática, freqüência cardíaca
• Quantal
• Maior a dose, maior o número de indivíduos que
  respondem
• Ex morte, convulsão

112
CURVAS DOSE-RESPOSTA

• Para efeitos que apresentam limiar de segurança
  (threshold)

• Para efeitos que não apresentam limiar de
  segurança

113
MECANISMOS DE TOXICIDADE

• Alteração da expressão gênica
• Alteração química de proteínas específicas
• Alteração do funcionamento de células excitáveis
• Prejuízo da síntese de ATP
• Aumento de Ca2 intracelular
• Estresse oxidativo

114
EXPRESSÃO GÊNICA
115
EXPRESSÃO GÊNICA
Genes
Região estrutural
Região reguladora
Codifica aa
Modula expressão
Alteração
Alteração
Alteração estrutura protéica
Níveis inadequados proteínas
116
EXPRESSÃO GÊNICA
Extracelular
Citoplasma
Ligante (hormônios)
Núcleo
Citoplasma
117
ALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA

• Influência na produção de sinais externos
• herbicida amitrole ? TSH ? tumores tireoidenanos

• Influência na transdução de sinais
• estímulo de PK ? efeito proliferativo
• forbolester mimetiza diacilglicerol
• inibição de fosfatase ? efeito proliferativo
• arsenito
• inibição de PK ? efeito anti-proliferativo
• estaurosporina induz apoptose

• Alteração da transcrição
• interação com fatores de transcrição
• Cd substitui Zn no fator MTF1
• dietilestibestrol substitui estrógeno na ligação
  ao receptor de estrógeno
• interação com a região reguladora
• compostos genotóxicos que se ligam à região
  alterando transcrição

118
ALTERAÇÃO QUÍMICA DE PROTEÍNAS ESPECÍFICAS

• Metais complexam-se com -SH ? inibição
• Hg proteínas do citoesqueleto ? prejuízo da
  migração neuronal durante o desenvolvimento ?
  desalinhamento de neurônios corticais
• Pb proteínas envolvidas na síntese do heme ?
  anemia

• Organofosforados fosforilam enzima
  acetilcolinesterase

119
CÉLULAS EXCITÁVEIS E CONTROLE
120
NEUROTRANSMISSÃO

• Liberação do
• neurotransmissor (NT)

Término da ação do NT

• 1) Recaptura
• 2) Metabolização
• 3) Difusão sangüínea

Fonte Silverthorn D. U. Fisiologia Humana uma
abordagem integrada. SP Manole, 2003
121
ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE CÉLULAS EXCITÁVEIS

• Alteração da disponibilidade do NT
• alteração da liberação
• toxina botulínica ? Ach
• anfetamina ? DA, 5-HT, NA
• alteração da metabolização
• organofosforados inibem AChE
• alteração da recaptura
• cocaína inibe recaptura de DA, 5-HT, NA

122
ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE CÉLULAS EXCITÁVEIS

• Interação com o receptor
• Agonista
• LSD em receptores 5HT2A
• THC em receptores canabinóides
• Antagonista
• curare em receptores nicotínicos
• estricnina em receptores glicinérgicos
• aldrin em receptores GABA-A

123
ALTERAÇÃO DO FUNCIONAMENTO DE CÉLULAS EXCITÁVEIS

• Ação em canais iônicos
• bloqueio
• tetrodotoxina em canais de Na no músculo
  esquelético
• antidepressivos tricíclicos em canais de Na
  cardíaco
• abertura
• batracotoxina e organoclorados em canais de Na
• Alteração da fluidez da membrana
• solventes

124
SÍNTESE DE ATP
Citoplasma
Matriz mitocondrial
Cristas mitocondriais
Fonte Lehninger A.L. et al. Princípios de
Bioquímica. SP Sarvier, 1996.
125
Esta figura ilustra a força próton-motora. Note
que, à medida que e- vão passando pelas proteínas
da cadeia respiratória, H vão sendo colocados
para fora. Como a membrana mitocondrial interna é
impermeável aos íons H, cria-se um gradiente
eletroquímico no espaço intramembrana. A proteína
ATP-sintase permite a passagem desses íons H e,
quando os mesmos atravessam por ela, a energia
eletroquímica impulsiona esta proteína a
catalisar a incorporação de um fosfato ao ADP,
formando o ATP.
Fonte Silverthorn D. U. Fisiologia Humana uma
abordagem integrada. SP Manole, 2003
126
ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP

• Inibição da formação de acetil-CoA
• depletores da Co-A
• etanol
• inibidores da glicólise
• iodoacetato
• inibidores da oxidação de
• ácidos graxos
• ácido 4-pentenóico
• inibidores da piruvato desidrogenase
• arsenito

127
ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP

• Inibição do ciclo do ácido cítrico
• inibidores da aconitase
• fluoroaceato
• inibidores da isocitrato desidrogenase
• diclorovinilcisteína
• inibidores da ?-cetoglutarato desidrogenase
• etanol
• inibidores da succinato desidrogenase
• diclorovinilcisteína, fungicidas

128
ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP

• Inibição do transporte de e-
• aceptores de e-
• CCl4, doxorrubicina
• inibidores dos complexos transportadores
• I rotenona, paraquate
• III antimicina-A
• IV cianeto, CO
• inibidores de múltiplos
• locais MPP, dinitroanilina

Fonte Lehninger A.L. et al. Princípios de
Bioquímica. SP Sarvier, 1996.
129
ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP

• Inibição da chegada de oxigênio à cadeia
  transportadora
• agentes que causam paralisia respiratória
• depressores SNC, convulsivantes
• agentes que causam isquemia
• alcalóides do ergot, cocaína
• agentes que inibem o transporte de oxigênio pela
  hemoglobina
• CO, agentes metemoglobinizantes (nitrito)

130
ALTERAÇÃO DA SÍNTESE DE ATP

• Inibidores da fosforilação do ADP
• Inibidores da ATP sintase
• oligomicina, DDT, clordecona
• Inibidores do transportador de fosfato
• p-benzoquinona
• Desacopladores (prejudicam potencial de membrana
  mitocondrial)
• ionóforos pentaclorofenol, herbicidas, amiodarona

131
CÁLCIO INTRACELULAR

• Importante para várias funções celulares
• Excesso ? citotoxicidade
• Mecanismos de controle dos níveis intracelulares
  de Ca2
• Bomba de Ca2 e Ca2/Na
• Seqüestro pelo retículo endoplasmático e pelas
  mitocôndrias

132
AUMENTO DO CA2 INTRACELULAR

• Aumento do influxo
• Abertura de canais iônicos
• glutamato
• Dano à membrana plasmática
• ionóforos clordecona, metilmercúrio
• enzimas hidrolíticas fosfolipases ofídicas
• peroxidação lipídica CCl4

• Diminuição do efluxo
• Inibição dos transportadores de Ca2 na membrana
  celular, retículo ou mitocôndria
• ligantes covalentes paracetamol, clorofórmio,
  CCl4
• diminuição da síntese de ATP cianeto

133
AUMENTO DO CA2 INTRACELULAR

• Mobilização de reservatórios intracelulares
• Dano à membrana mitocondrial
• hidroperóxidos, MPP, ROS
• Ação no retículo endoplasmático
• lindano (agonista de receptor IP3)

134
ESTRESSE OXIDATIVO
RL radicais livres ROS espécie reativa de
oxigênio RNS espécie reativa de nitrogênio
135
INDUÇÃO DE ESTRESSE OXIDATIVO PORAGENTES TÓXICOS

• Geração de radicais livres
• paracetamol, paraquate, doxorrubicina, Cr, Pb
• Redução da atividade do sistema de defesa
  antioxidante
• inibição da atividade dos componentes
• Pb, Hg
• depleção dos componentes por excesso de produção
  de RL

136
ALVOS DOS RADICAIS LIVRES
137
MECANISMOS DE TOXICIDADE CONSIDERAÇÕES FINAIS

• Muitos são os mecanismos de toxicidade e eles
  podem ocorrer
• Concomitantemente
• Pb altera quimicamente proteínas específicas,
  mobiliza Ca2 intracelular, leva a estresse
  oxidativo
• Seqüencialmente
• geração de RL pelo paraquate lesará membrana e
  então haverá ? de Ca2 intracelular

138
MECANISMOS DE TOXICIDADE CONSIDERAÇÕES FINAIS

• Existem agentes com mecanismos mais seletivos e,
  portanto, efeito mais localizado
• curare
• Outros têm múltiplos mecanismos e induzem
  múltiplos efeitos
• Pb
• efeitos hematológicos por inibir enzimas com
  grupamento -SH
• efeitos centrais por alterar neurotransmissão
• hipertensão por estresse oxidativo e alteração de
  Ca2

139
MECANISMOS DE TOXICIDADE CONSIDERAÇÕES FINAIS

• Alguns efeitos resultam de múltiplos mecanismos
• hipertensão induzida pelo Pb
• ROS são vasoconstritores
• Inibição da NO sintase ? NO, que é vasodilatador
• ? Ca2 na musculatura lisa ? tônus vascular
• ? Ca2 nas células justaglomerulares libera
  renina

140
INTERAÇÕES
141
MECANISMOS DE INTERAÇÕES

• Toxicocinético
• fenilbutazona e varfarina
• bicarbonato e barbituratos
• Toxicodinâmico
• álcool e benzodiazepínicos
• opióides e naloxona
• Químico
• metais e quelantes

142
(No Transcript)
143
ILUSTRAÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE INTERAÇÕES
Interação Efeito do agente A Efeito do agente B Efeito de A B
Adição 20 30 50
Sinergismo 20 30 100
Potenciação 0 30 50
Antagonismo 20 30 5
Fonte modificado de http//www.sis.nlm.ni
h.gov/enviro/toxtutor/Tox1/a42.htm
144
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO COMPETITIVO
Antagonista competitivo
Agonista

• O antagonista compete com o agonista pelo
  receptor
• O antagonismo pode ser revertido aumentando-se a
  concentração do agonista

145
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO NÃO COMPETITIVO

• A ligação do antagonista altera o sítio de
  ligação do agonista, impedindo-o de se ligar
• O antagonismo não pode ser revertido
  aumentando-se a concentração do agonista

146
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO FUNCIONAL

• Agentes atuam em diferentes receptores
  produzindo efeitos opostos que se contrabalançam
• DDT e benzodiazepínicos
• DDT ? fechamento canais Na ? hiperexcitabilidade
  neuronal
• Benzodiazepínicos ? ação do GABA ? depressão
  neuronal

147
ANTAGONISMO QUÍMICO

• Interação química direta entre dois agentes
• metais e quelantes

148
FASE IV CLÍNICA


É a fase em que há evidências de sinais e
sintomas, ou ainda alterações patológicas
detectáveis mediante provas diagnósticas,
caracterizando os efeitos nocivos provocados pela
interação do toxicante com o organismo
149

INTOXICAÇÃO
Processo patológico causado por substâncias
químicas e caracterizado por desequilíbrio
fisiológico secundários a modificações
bioquímicas no organismo. Processo evidenciado
por sinais e sintomas ou mediante exames
laboratoriais
150
PROCESSO DE ALCANCE DO SÍTIO DE AÇÃO PELO
TOXICANTE
Absorção Distribuição para o alvo Reabsorção Ativa
ção
Eliminação pré-sistêmica Distribuição longe do
alvo Excreção Destoxificação
X X X X
Fonte Gregus Klaassen (2001)
151
ESPECTRO DOS EFEITOS TÓXICOS

• Efeito local
• Efeito sistêmico
• efeito reversível
• efeito irreversível
• Efeito imediato
• Efeito tardio
• alterações genéticas
• mutagênicos
• carcinogênicos
• teratogênicos

152
FIGURA-BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS
EFEITOS TÓXICOS
VIA DE EXPOSIÇÃO
ABSORÇÃO
SUBSTÂNCIA TÓXICA
PELE OU MUCOSA
TECIDO CELULAR ÓRGÃO
TOXICIDADE LOCAL
TOXICIDADE SISTÊMICA
Fonte Ballantyne et al., 1999 apud Paoliello,
2003
153
CLASSIFICAÇÃO E EVOLUÇÃO DA INTOXICAÇÃO EM FUNÇÃO
DO TEMPO
Fonte Repetto, 1997
154
INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO ACUMULAÇÃO DO
TOXICANTE NO ORGANISMO

Fonte Lauwerys Lauenne apud Chasin Azevedo,
2003
155
INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO SOMA DOS EFEITOS DO
TOXICANTE

Fonte Lauwerys Lauenne apud Chasin Azevedo,
2003