Vrednotenje terapevtske ekvivalence genericnih biotehnolo

1
Vrednotenje terapevtske ekvivalence genericnih
biotehnoloških zdravil

• Klemen Naveršnik, Mojca Ploštajner, Iztok Grabnar
• Fakulteta za farmacijo

2
Biotehnološka zdravila

• Humalin - prvi rekombinantni humani insulin
  (dovoljenje za promet leta 1982)
• Trg biotehnoloških zdravil raste zelo hitro (22
  milijard leta 2002 43 milijard ocena za leto
  2007)
• Trenutno vrednost prodaje predstavlja 10 vse
  prodaje zdravil, rast je bistveno hitrejša kot
  rast klasicnih kemicnih zdravil
• V ZDA ima dovoljenje za promet vec kot 50
  biotehnoloških zdravil

3
Biogeneriki
protein originator potek patenta biogeneriki (neregulirani trgi) indikacija
interferon alfa 2a Roferon (Roche) lt2005 Biopartners levkemija
interferon alfa 2b Intron A (Schering) lt2005 Reaferon (Sicor Biotech) hepatitis, levkemija, melanom, limfom
rh-HGH (somatropin) Genotropin (Genzyme), Humatrope (Lily) lt2005 Somategen-L (Sicor Biotech) pomanjkanje rastnega hormona
epoetin alfa Epogen (Amgen), Procrit (JJ) lt2005 Pliva, Dragon, Riketsuhou (Kirin), Chugai, Wockhardt anemija
rh-GCSF (filgrastim) Neupogen (Amgen) 2006 Keijiketsu (Kirin), Chugai, Teva, Genemedix nevtropenija ob kemoterapiji
hr-Insulin Humulin (Lilly), Novolin (Novo Nordisk) lt2005 LG Chemicals sladkorna bolezen
pegilirani interferon Pegasys (Roche), Pegintron (Schering) ?
urokinaza Abbokinase (Abbott) ? Tromboclear (Microbix)
4
Proizvodnja biotehnološkega zdravila

• Priprava genetsko spremenjenega organizma
• Izbor optimalnega klona
• Priprava celicne linije
• Fermentacija
• Izolacija in cišcenje produkta

5
Struktura proteinov

• Primarna
• Sekundarna
• Terciarna
• Kvartarna
• Glikozilacija

Aktivnost bioloških zdravil doloca njihova
konformacija
6
(No Transcript)
7
Glikozilacija

• Izoforme oblike istega proteina z razlicnim
  vzorcem glikozilacije
• Velika heterogenost zdravila
• Vpliv na imunogenost
• Vpliv na FK (izlocanje, porazdeljevanje)
• Vpliv na FD (vezava na receptorje)
• Biološko zdravilo je pogosto bolj ali manj
  definirana zmes razlicnih oblik

8
Biogenerik

• EUSimilar biological medicinal
  productBiosimilar product
• ZDAFollow-on biologic

Namesto bioequivalent se uporablja biosimilar ali
biocomparable
9
Biogenerik

• Biotehnološka biološka zdravila (neglikozilirani
  in glikozilirani rekombinantni proteini,
  pegilirani proteini,fuzijski proteini,
  monoklonska protitelesa)Biogeneriki
• Biološka biološka zdravila(toksini, cepiva,
  virusi, plazemski proizvodi, maticne celice,
  tkiva in organi)Ni biogenerikov (koncni
  proizvod je mocno odvisen od izhodnega materiala
  in manj od proizvodnega procesa)

10
Regulativa EU

• Guideline on similar biological medicinal
  products (CHMP/437/04)
• Biosimilarity, biotehnološka/biološka biološka
  zdravila, Case by case approach
• Guideline on comparability of medicinal products
  containing biotechnology-drerived proteins as
  active substance
• Non-clinical and clinical issues (CPMP/3097/02)
• Quality issues (CPMP/BWP/3207/00/Rev 1)
• Comparability exercise, majhne razlike v
  kakovosti, oz. identiteti so sprejemljive, ce so
  utemeljene, klinicna študija primerljivosti, FK,
  FD, surogatni marker

11
Regulativa EU

• Product class specific guidelinesrh-GH, rh-EPO,
  rh-insulin, rh-GCSF

12
FK ? FD ? klinicni izid
Ucinkovina Surogatni marker Klinicni izid
somatropin IGF-1 rast
GCSF število nevtrofilcev krvna slika
interferon 25 oligoadenilat sintaza Koncentracija HCV
13
Nivoji vrednotenja podobnosti
Fiz/Kem lastnosti Biološke lastnosti Študije na
živalih FK/FD študije na ljudeh Klinicne študije
Obcutljivost
Klinicni pomen
14
Fizikalno/kemijske lastnosti

• Struktura
• Molekulska masa
• Naboj
• Velikost
• Hidrofobnost
• Imunološke lastnosti
• Glikozilacija
• Vsebnost
• Necistote

15
Biloška aktivnost

• Vezava na receptorje in vitro
• Celicne kulture (KIRA kinase receptor
  activation, PACE proliferacija/nekroza celic)
• In vivo biološka aktivnost

16
Predklinicni živalski modeli

• Akutna/subkronicna toksicnost
• Lokalna toleranca
• Imunogenost
• Študij na transgenih imunotolerantnih miših

17
Klinicne študije

• Faza 1FK/FD na omejenem številu ljudi (klasicna
  biološka uporabnost, surogatni marker) FK/FD
  parametri
• Faza 3
• Potrditev enake klinicne ucinkovitosti
• Potrditev varnosti
• Imunogenost (postmarketinška farmakovigilanca)

18
Terapevtska ekvivalenca

• EMEA
• A medicinal product is therapeutically equivalent
  with another product if it contains the same
  active substance or therapeutic moiety and,
  clinically, shows the same efficacy and safety as
  that product, whose efficacy and safety has been
  established.
• FDA
• Drug products are considered to be therapeutic
  equivalents only if they are pharmaceutical
  equivalents and if they can be expected to have
  the same clinical effect and safety profile when
  administered to patients under the conditions
  specified in the labeling.