AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES - PowerPoint PPT Presentation

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AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES

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Title: Diapositive 1 Author: Jean-Loup Neyrinck Last modified by: Monique Capron Created Date: 3/4/2002 8:24:36 AM Document presentation format: Diapositives 35 mm – PowerPoint PPT presentation

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Title: AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES


1
AUTOIMMUNITE-MECANISMESPHYSIOPATHOLOGIQUES
Introduction - existence de récepteurs pour
auto AG dans notre génome - éducation
thymique élimination des clones très auto-
réactifs (apoptose) - différences entre T et B
( mais rôle des T helper)
Professeur Monique Capron Pharma IV 2008
2
AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
(clones Lc T autoréactifs de faible affinité)
3
4fonda
4
Augmentation de la prévalence des maladies
autoimmunes Un problème majeur de Santé Publique
3ème de cause de morbidité dans les pays
développés (6 à 7 )
Pour 100 000 habitants
Diabète de type 1 200 à 400 Lupus
100 Polyarthrite rhumatoïde 800 Sclérose en
plaque 10 Thyroïdite 1000 Maladie de Basedow
200-100
Très forte augmentation dans les Pays En
Développement (diabète)
5
CLASSIFICATION DES MAI
Selon les organes - cibles
  • MAI spécifiques dorganes (S.O.)

La RI est dirigée contre un Ag cible spécifique
dun seul organe ou dune seule glande ( ex
thyroide ou pancréas)
  • MAI non spécifiques dorganes ou systémiques
  • (N.S.O.)

La RI est dirigée contre des Ags cibles présents
dans de nombreux organes et implique donc
plusieurs organes et tissus (ex noyaux
cellulaires)
6
5fonda
7
Comparaison entre les maladies spécifiques et non
- spécifiques dorgane
Spécifique dorgane
Non - spécifique dorgane
Surtout situé dans des organes spécifiques
Dispersé au travers de lorganisme
Antigène
Lantigène dans lorgane est la cible dune
attaque immunitaire
Dépôt de complexes immuns Systémiques, notamment
dans les reins, articulations et peau
Lésions
Avec dautres maladies spécifiques dorgane
Avec dautres maladies non - spécifiques dorgane
Superposition
8
Maladies non - spécifiques dorgane
Maladies spécifiques dorgane
9
CLASSIFICATION DES MAI
Selon les organes - cibles
- MAI spécifiques dorganes
- MAI non spécifiques dorganes
Selon les mécanismes pathogènes
  • MAI à autoAc (type II)
  • anémie hémolytique auto-immune/thyroidite
  • MAI à immuncomplexes (type III)
  • Lupus erythémateux disséminé/PR
  • MAI à Lc T (type IV)
  • Diabète insulinodépendant/psoriasis/SEP

10
et Immuncomplexes
AUTO-AC
MAI5
IMMUN COMPLEXES
11
MAI6
12
CLASSIFICATION DES MAI
- MAI associées à HLA classe I (SA/Psoriasis)
- MAI associées à HLA classe II (DID/PR)
13
MAI MULTIFACTORIELLES
- modèles animaux/études familiales
- association HLA/maladie
- agents pathogènes
- médicaments
- UV
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Prédisposition génétique
Formes familiales et concordance de maladies chez
jumeaux monozygotes Différences ethniques Modèles
animaux (souris NOD, NZB.)
  • Haplotype HLA (CMH classe I et classe II)
  • présentation dépitopes auto-immuns augmentée
  • présentation inefficace dautoAgs dans le thymus

Notion de composante génétique sans gène
anormal Transmission dun facteur de risque, pas
dune maladie
15
Association entre HLA et maladies autoimmunes
25
Risque relatif
Spondylarthrite ankylosante
90-100
HLA-B27
16
Prédisposition génétique
  • Polymorphisme de gènes impliqués dans la
    régulation immunitaire
  • gène AIRE
  • gène Foxp3 (IPEX, syndrôme lié à X)
  • CTLA4 (Maladie de Graves (Basedow), Diabète de
    type 1)
  • gènes des composants du complément (déficit en
    C1q, C2, C4)
  • gène lpr déficit en Fas (modèle murin)

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Prédisposition hormonale
Association entre sexe et maladies autoimmunes
Incidence du ratio Femme / Homme
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Facteurs de lenvironnement
Médicaments, Stress, exposition UV..
  • Le métabolisme des médicaments est susceptible
    de modifier les composants du soi

Néo-antigènes
Pas de tolérance
Exemple apparition de lupus après exposition à
la procaïnamide
  • UV (lupus)
  • Poussières minérales, produits chimiques

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ANOMALIES DU SYSTEME IMMUNITAIRE
  • altération de léducation thymique
  • (anomalies de lapoptose)
  • rôle inducteur des Ags (autoAg)
  •  soi  ignoré

20
6fonda
21
7fonda
Fas apoptose Bcl2 apoptose
22
9fonda
23
8fonda
24
10fonda
25
11fonda
26
Diagnostic des MAI
- Immunofluorescence indirecte
AutoAcs marqueurs MAI
- Immunoprécipitation en gélose (Ouchterlony)
- ELISA
- ImmunoTransfert (Western Blot)
- RIA (Test de Farr)
Valeurs pronostics
Evolution
Sensibilité
Spécificité
VARIABLES
Dialogue clinico-biologique
Diagnostic délicat
27
Anticorps spécifiques dorgane (SO)
SO
28
Anticorps non spécifiques dorgane (NSO)
NSO
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Traitement des maladies autoimmunes
Objectifs
Prévenir les poussées de la maladie Sopposer à
lévolutivité des atteintes viscérales Préserver
linsertion socioprofessionnelle Guérir la
maladie en évitant effets indésirables
30
TRAITEMENT DES MAI
31
(No Transcript)
32
16fonda
33
Mécanismes dinduction des réponses autoimmunes
Lésion tissulaire
34
LES MALADIES AUTOIMMUNES (MAI) Genéralités
Emmanuel Hermann- EC-pharma 2007
35
Comparaison entre les maladies spécifiques et non
- spécifiques dorgane
Spécifique dorgane
Non - spécifique dorgane
Surtout situé dans des organes donnés
Dispersé au travers de lorganisme
Antigène
Lantigène dans lorgane est la cible dune
attaque immunitaire
Dépôt de complexes immuns Systémiques, notamment
dans les reins, articulations et peau
Lésions
Avec dautres maladies spécifiques dorgane
Avec dautres maladies non - spécifiques dorgane
Superposition
36
5fonda
37
MAI5
38
MAI6
39
Mécanismes physiopathologiques des maladies
auto-immunes
Historique
Début 1900 Paul Erlicht description de la
notion d Horror autotoxicus Années 1950
Macfarlane Burnett description de la séléction
clonaleélimination des clones autoréactifs Aujou
rdhui chaque individu contient des cellules
autoréactives reconnaissant des autoantigènes
nécessité de mécanismes de contrôle
Maladie auto-immune rupture de la tolérance
immunitaire qui contrôle lactivité des
lymphocytes T et B vis-à-vis dautoantigènes
exprimés par les organes et les tissus de
lorganisme
AutoAntigène Ag du soi AutoAnticorps Acs
contre AutoAgs, anticorps naturels (Facteurs
rhumatoïdes)
40
Mécanismes physiopathologiques des maladies
auto-immunes
Un potentiel auto-immun existe chez tous les
individus
Les acteurs de la tolérance du soi
  • Moelle osseuse (LcB) sélection négative,
    anergie
  • Education thymique (Lct)
  • Sélection négative
  • Expression dAgs de la périphérie (AIRE)
  • Elimination des clones autoréactifs
  • Echappement à la tolérance
  • Pas dAg du soi présenté
  • Faible avidité
  • Sélection de lymphocytes T régulateurs
  • (CD4CD25Foxp3)

Centrale
Tolérance aux auto Ags
  • Ignorance (absence de CMH ou de costimulation)
  • Anergie et apoptose (Fas et Bcl2) pour LcB et
    LcT
  • Rôle des cellules dendritiques
  • Lymphocytes régulateurs
  • CD4CD25
  • Lc T CD4 Th3 production TGF-b
  • Lc T CD4 Tr1 production IL-10

Périphérique
Contrôle du répertoire immunitaire auto agressif
41
Mécanismes de déclenchement de lauto-immunité (mu
ltifactorielles)
Hypothèses sur les mécanismes de rupture de la
tolérance naturelle
1) Activation des cellules autoréactives
ignorantes a) Rupture des barrières
naturelleslibération des autoAgs séquestrés
(chambre antérieur de lœil, cerveau,
spermatozoïdes) b) Antigènes cryptiques
présentés par CMH c) Mécanismes
dapoptose
2) Activation des cellules autoréactives
anergiques a) Le mimétisme moléculaire - Ag du
streptocoque/myosine (Rhumatisme articulaire
aigüe) - Mycobactéries/protéines du stress
(Polyarthrite rhumatoïde) - Virus Coxsackie/GAD
(Glutamate décarboxylase diabète de type I) b)
Activation des cellules présentatrices dAg c)
Stimulation polyclonale non spécifique - Lc B
(LPS, motifs nucléiques/récepteurs Toll,
complexes immuns (IgG2a et FR) - Lc T (IFN-a)
3) Défaut de délétion des cellules autoréactives
4) Rupture de tolérance induite par les cellules
T régulatrices
5) Soi mimémodification du soi par les
médicaments - Méthyldopa (anémies hémolytiques
autoimmunes) - procaînamide (Lupus)
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Mécanismes dinduction des réponses autoimmunes
Lésion tissulaire
Présentation de lautoantigène
43
Mécanismes physiopathologiques des maladies
auto-immunes
Conclusion
Les maladies auto-immunes sont multifactorielles
Anomalie de léducation des Lc T Anomalies des
LcB Anomalies des mécanismes de
régulation Expression inappropriée des molécules
de CMH
Fond génétique
Environnement
soi exclu séquestrations  soi ignoré 
absence de présentation soi modifié
médicaments soi mimé infections
Rôle inducteur des autoAgs
44
Anticorps spécifiques dorgane (SO)
SO
45
Anticorps non spécifiques dorgane (NSO)
Sclérodermie systémique
Anti U1RNP
LED Connectivite mixte
ribonucléoprotéines
ribonucléoprotéines
46
Traitements des maladies autoimmunes
Stratégies
  • Suppression des auto-anticorps
  • Plasmaphérèses
  • Mécanismes non spécifiques sur lactivation des
    Lc et sur les cytokines
  • Corticoïdes (Prednisolone)
  • Cyclosporine A (LcT)
  • Azathioprine (division cellulaire LcT et B)
  • Méthotrexate (anti-inflammatoire, Lc T)
  • Cyclophosphamide (LcB et LcT)
  • Modification de la réponse immunitaire
    Immunothérapie
  • Inhibition des Lc T (anti-CTLA4, anti-CD3)
  • inhibition des Lc B (anti-CD20rifluximab
    neutralisation de BAFFbelilumab,
  • CD40L)
  • Inhibition des cytokines (Anti-TNF-ainfluximab)
  • Immunoglobulines polyvalentes

47
16fonda
48
EXEMPLES DE MAI
- Auto Ac
anti-surface ( ICSA)
anti-insuline (16 - 30 )
anti-récepteur de linsuline
- CTL
- HLA DR3, DR4
49
II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE (1 à 3)
- facteurs hormonaux - facteurs génétiques -
facteurs environnementaux
50
II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
- auto-Ac (FR, AAN, AC antikératine)
- complexes immuns pathogènes
- cytokines proinflammatoires
51
II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
- clinique (radiologique)
  • Immunologique FR
  • peu dAC anti ADN

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- retrouvés dans PR
- souvent IgM (IgG, IgA)
- présence dans autres pathologies
- agglutination Latex
- R. de Waaler Rose
- ELISA ou RIA en phase solide
- atteinte articulaire
- manifestations extraarticulaires
- efficacité traitement
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II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
AINS
Antirhumatismaux
Anti-inflammatoires stéroïdiens
IS
Anticytokines
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III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE (0.5 à 1.5 )
Cellules de Hargraves
55
III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
Dépôt dimmuncomplexes HS type III
coagulation (Syndrome des antiphospholipides)
lupus anticoagulant
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Anticorps antiphospholipides (APL)
APL
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III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
AINS
CS IS
antimalariques
58
EVENTAIL DES MALADIES AUTOIMMUNES
Spécifique dorganes
Thyroïdite de Hashimoto
Myxoedème primaire
Anémie pernicieuse
Maladie dAddison
Diabète sucré insulino-dépendant
Pemphigoîde
Sclérose en plaques
Anémie hémolytique autoimmune
Purpura thrombocytopénique
Hépatite (HBs Ag négatif) chronique active
Polyarthrite rhumatoïde
Sclérodermie
Non - spécifique dorganes
Lupus érythémateux disséminé
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