LE NUOVE VACCINAZIONI

1
LE NUOVE VACCINAZIONI

• Dottor Roberto Cionini
• Modena 17 Ottobre 2009

2

• HPV

3
Distribuzione percentuale dei carcinomi del collo
dellutero, per tipo di HPV in Europa
8 tipi di HPV sono responsabili del 90 dei
cancri del collo dellutero

Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai
genotipi di HPV ()
Smith JS, Lindsay L, Hoots B et al. Int J Cancer
2007121621-32
4
Dati OMS 2008

• Nel mondo 288.000 morti/anno per cancro cervicale
• 510.000 nuovi casi/anno di cui
• - Africa 68.000
• - America Latina 77.000
• - Asia 245.000

5
Altri TUMORI GENITALI Tumori Vulva e Vagina
1.900 / anno
CANCRO DEL COLLO DELLUTERO 33.400 diagnosi /
anno 15.000
decessi / anno
Parkin DM, et al. Cancer incidence in five
continents (CIS). Volume VIII. P606-611.
Daling JR, et al.. Gynecol Oncol 200284263-70.
Madeleine
MM,. J Natl Cancer Inst 1997891516-23.
Ferlay et al, Globocan 2002 IARC Cancer Base
No.5. Version 2.0 ARC Press, 2004.
LESIONI CERVICALI PRECANCEROSE (CIN
2/3) 163.000 CIN2/3 / anno
LESIONI GENITALI PRECANCEROSE
VIN e VAIN 24.000 / anno
Daling JR, et al. Gynecol Oncol
200284263-70. Madeleine MM, J Natl Cancer Inst
1997891516-23. Dodge JA, Gynecol Oncol
200183363-69. Van Beurden et al. Cancer
1995752879-84. Hording U, Gynecol Oncol
199556276-9. Jones RW. Eur J Gynaecol Oncol
200122393-402.
Insinga RPAm J Obstet Gynecol 2004191105-13.
Smith J Int J Cancer 2007121621-32.
LESIONI CERVICALI POTENZIALMENTE PRECANCEROSE
(CIN 1) 554.000 CIN1 / anno
Clifford GM Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2005141157-64.
CONDILOMI GENITALI Diagnosi di MST più
frequente (1 diagnosi su 3 di MST)
(). http//www.dors.it/cmfocus/alleg/iss20mst.pd
f?PHPSESSIDa05d57d1e6259c0e9965c6251cdd0a9a
6
La piramide degli esiti delle infezioni da HPV ad
alto rischio
7
Quadrivalent Human Papillomavirus
VaccineRecommendation of the Advisory Committee
on Immunization Practices (ACIP)

• In Usa la raccomandazione di vaccinare i
  soggetti di sesso femminile di età compresa fra 9
  e 26 anni con preferenza per la fascia 11-12
  anni.
• Catch-up vaccinazione è raccomandata per donne
  di età compresa fra 13 e 26 anni non
  precedentemente vaccinate
• La vaccinazione non rappresenta una alternativa
  allo screening routinario che deve essere
  eseguito anche dalle donne vaccinate
• Markowitz LE,Dunne EF,Saraiya M et all.Centers
  for Disease Contro and Prevention.
• MMWR Recomm.Rep.2007 Mar 2356(RR-2)1-24

8
Induction of immune memory following
administration of prophylactic quadrivalent human
papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1
virus-like particle (VLP) vaccine

• La schedula a 3 dosi è in grado di determinare
  livelli anticorpali alti,efficaci e stabili per
  almeno 5 anni,superiori a quelli osservati a
  seguito dellinfezione naturale.
• Essendo in grado di determinare una robusta
  memoria immunitaria è verosimile che titoli
  anticorpali alti si mantengano per un tempo più
  lungo.
• Sven-Eric Olsson et all.Vaccine 25,Issue
  26,Pages 4931-4939,21 June 2007

9
Long term efficacy of Human Papillomavirus
vaccination

• Presenza di anticorpi sierici a livelli elevati
  dopo ciclo completo,a 5 anni per il quadrivalente
  (Gardasil)a 6,4 anni per il bivalente (Cervarix)
• Ault KA Ginecol.Oncol2007 Nov 107 (2
  Suppl-1)527-530

10
a 6.4 anni Risposta Immune elevata e sostenuta
contro HPV-16 e 18
Risposta Anticorpale ELISA
Anti-HPV-16
Infezione naturale
98 delle donne sieropositive per entrambi
HPV-16/18 a 6.4 anni
Anti-HPV-18
Infezione naturale
ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109
(2008) 158159
11
Elevata correlazione tra anticorpi nel sangue e
nella cervice, sito dellinfezione1

• Più anticorpi nel sangue, più anticorpi a livello
  della cervice

1. S. Poncelet et al., 24th International
Papillomavirus Conference and Clinical Workshop
PS19-25, (2007).
12
Sicurezza Generale a 6.4 anni
Follow up esteso
Vaccino (N393) n Controlli (N383) n
Eventi avversi Eventi avversi Eventi avversi
Donne con almeno un evento avverso riportato 110 (28) 126 (32.9)
Numero di eventi avversi riportati 149 202
Malattia Cronica di Nuova Insorgenza(NOCD) Malattia Cronica di Nuova Insorgenza(NOCD) Malattia Cronica di Nuova Insorgenza(NOCD)
Donne con almeno un NOCD riportato 18 (4.6) 21(5.5)
Numero di NOCD riportati 21 23
Eventi avversi seri (SAE) Eventi avversi seri (SAE) Eventi avversi seri (SAE)
Donne con almeno un SAE riportato 31 (7.9) 39 (10.2)
Numero di SAEs riportato 36 46
ex. diabete mellito, malattia autoimmune
ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109
(2008) 158159
ITT analisi
N numero di soggetti inclusi in
ogni gruppo n numero di soggetti riportanti
almeno un evento in ogni gruppo
13
Sicurezza nella Riproduzione
Follow up esteso
Gravidanze/Esiti in Gravidanza CervarixTM N130 CervarixTM N130 Controlli N131 Controlli N131
Gravidanze/Esiti in Gravidanza n n
Gravidanza in corso 4 3.1 9 6.9
Neonato sano 104 80.0 90 68.7
Aborto spontaneo 10 7.7 15 11.5
Interruzioni di Gravidanza 6 4.6 5 3.8
Gravidanze anomale 1 0.8 3 2.3
Nati morti 1 0.8 1 0.8
Neonati con malformazioni 1 0.8 5 3.8
Prematuri 2 1.5 2 1.5
Il totale non include gravidanze ectopiche.
ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109
(2008) 158159
N numero di donne gravide incluse in ogni
gruppo n numero di soggetti riportanti almeno
un evento in ogni gruppo
ITT analisi
14
Effetti collaterali (VEARS)

• Al 30 Giugno 2008 VEARS ha ricevuto un totale di
  9749 segnalazioni di potenziali reazioni avverse
  dopo vaccinazione HPV.
• Nel 94 dei casi si trattava di eventi non seri
• Nel 6 si trattava di eventi seriper VEARS il
  limite è compreso fra 10-15pertanto gli eventi
  avversi seri sono minori di quelli riscontrabili
  per gli altri vaccini

15
(No Transcript)
16
(No Transcript)
17
Anaphylaxis following quadrivalent human
papillomavirus vaccination

• Anafilassi2,6 casi/100.000 dosi
• CMAJ.2008 Sep9179(6)525-533.Epub 2008.Sep-1
• Brotherton JM MdMphetall

18
(No Transcript)
19
In conclusion, the HPV-16/18 AS04-adjuvanted
vaccine provided protection against CIN2 lesions
that were associated with HPV-16 and HPV-18 as
well as lesions that were associated with
non-vaccine types HPV-31,HPV-33, and HPV-45
together, these fi ve types are responsible for
about 82 of all cervical cancers


Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al
20
Lancet. 2009 Jul 25374(9686)301-14. .
Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al
21
Lancet. 2009 Jul 25374(9686)301-14. .
La proporzione di donne con avventi avversi seri,
patologie importanti , malattie croniche di nuova
diagnosi e nuova insorgenza di malattie
autoimmuni è risultata comparabile nei gruppi
delle soggette vaccinate con HPV 16/18 vaccine e
nei controlli
Paavonen J, Naud P, Salmerón Jet al
22
Descamps D, Hardt K, Spiessens B, et al. Safety
of human papillomavirus (HPV)-16/18
AS04-adjuvanted vaccine for cervical cancer
prevention. A pooled analysis of 11 clinical
trials. Human Vaccines 2009
The safety profi le of the HPV-16/18
AS04-adjuvanted vaccine was generally similar to
that of the control vaccine. In a pooled analysis
of data from almost 30 000 girls and women
participating in phase II and III trials
(including our trial), the vaccine was shown to
be generally well tolerated, with a favourable
safety profile in women of all ages.
23
Immunogenicity and safety of HPV-16/18
AS04-adjuvanted vaccine up to 7.3y
The HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine offers high
and sustained antibody levels and 100
seropositivity against both HPV-16 and HPV-18 up
to 7.3 years after vaccination with a favourable
safety profile. This is the longest follow-up
reported for any licensed HPV vaccine.
De Carvalho et al
24
Comparison of the immunogenicity and safety
of CervarixTM and Gardasil human papillomavirus
(HpV) cervical cancer vaccines in healthy women
aged 1845 years
Einstein MH, Human Vaccines 510, 705-719
October 2009
25
Comparison of the immunogenicity and safety
of CervarixTM and Gardasil human papillomavirus
(HpV) cervical cancer vaccines in healthy women
aged 1845 years
Einstein MH, Human Vaccines 510, 705-719
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Comparison of the immunogenicity and safety
of CervarixTM and Gardasil human papillomavirus
(HpV) cervical cancer vaccines in healthy women
aged 1845 years
Einstein MH, Human Vaccines 510, 705-719
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Comparison of the immunogenicity and safety
of CervarixTM and Gardasil human papillomavirus
(HpV) cervical cancer vaccines in healthy women
aged 1845 years

• Discussione
• Currently, no serologic correlate has been
  defined for protection
• afforded by HPV vaccines. Preclinical data
  suggest that
• transudation of neutralizing antibodies to the
  site of infection constitutes the primary
  mechanism for protection against HPV- 16/18
  infection following vaccination with HPV L1 VLPs.

Einstein MH, Human Vaccines 510, 705-719
October 2009
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Comparison of the immunogenicity and safety
of CervarixTM and Gardasil human papillomavirus
(HpV) cervical cancer vaccines in healthy women
aged 1845 years

• Discussione
• Although the clinical importance of these
  differences
• in immune response is unknown, they may represent
• determinants of duration of protection against
  HPV-16 and -18.
• Long-term follow-up studies evaluating the
  duration of immune response and efficacy in
  disease prevention for both vaccines are
  necessary to determine the clinical relevance, if
  any, of the immunological differences observed
  between vaccination with
• Cervarix and Gardasil .

Einstein MH, Human Vaccines 510, 705-719
October 2009
29
I vaccini sono nuovi, per cui non vi sono dati
globali di certezza.Lunica certezza è che ogni
anno si perdono circa 1500 donne. Se
aspettassimo il 2020 (studio finlandese),
perderemmo 30.000 donne
30
Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08 Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08 Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08 Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08 Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08 Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08 Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08

Vaccino dopo 18 mesi dopo 18 mesi dopo 33-38 mesi dopo 33-38 mesi dopo 51 - 60 mesi dopo 51 - 60 mesi
Vaccino HPV 16 HPV 18 HPV 16 HPV 18 HPV 16 HPV 18
Gardasil (1) 100 86 100 76 98,80 65
Cervarix (2) 100 99,70 99 99 100 100
51-53 mesi con Cervarix 60 mesi per Gardasil 1) con Luminex test 2) con Elisa Test 51-53 mesi con Cervarix 60 mesi per Gardasil 1) con Luminex test 2) con Elisa Test 51-53 mesi con Cervarix 60 mesi per Gardasil 1) con Luminex test 2) con Elisa Test 51-53 mesi con Cervarix 60 mesi per Gardasil 1) con Luminex test 2) con Elisa Test 51-53 mesi con Cervarix 60 mesi per Gardasil 1) con Luminex test 2) con Elisa Test 51-53 mesi con Cervarix 60 mesi per Gardasil 1) con Luminex test 2) con Elisa Test 51-53 mesi con Cervarix 60 mesi per Gardasil 1) con Luminex test 2) con Elisa Test

31
Gardasil Seropositivity Rates for Anti-HPV 6,
11, 16, and 18 (N2818)ultimo dato di
immunogenicità presentato allFDA dalla Merck
HPV type Seropositivity rate at Month 24 (95 CI)
Anti-HPV 6 95.7 (94.5, 96.6)
Anti-HPV 11 97.6 (96.8, 98.3)
Anti-HPV 16 99.6 (99.2, 99.9)
Anti-HPV 18 73.9 (71.8, 75.9)
Vaccinated Women 18-26 years
US FDA review of the Gardasil License Application
32
A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente
verso HPV-18
Anticorpi Neutralizzanti
Anti-HPV-18
Natural infection
Sieropositività 98
33
a 6.4 anni protezione crociata mantenuta verso le
infezioni incidenti dai tipi HPV- 45 e 31
Analisi combinata dello studio iniziale di
efficacia e dello studio di follow-up esteso
Tipi HPV Cervarix Controlli Efficacia Vaccinale Efficacia Vaccinale
Tipi HPV n n 95 CI
HPV-45 5 21 78 39.3-93.4
HPV-31 13 30 60 20.5-80.7
HPV-16, 18, 45 e 31 Responsabili di ?80 dei
carcinomi squamosi di gt80 degli adenocarcinomi
ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109
(2008) 158159
n numero di soggetti riportanti almeno un
evento in ogni gruppo
ATP analisi
34
AS04 improving immune response
Adapted from Giannini SL, Hanon E, Moris P, et
al. Vaccine 200624 5937-5949
35
AS04 and B cell production
statistically significant (plt0.05, Wilcoxons
test)
36
Serum and mucosal antibodies
Anti-HPV-16
Anti-HPV-18
3
R 0.9114
15-25 years
R 0.8235
26-45 years
2.5
46-55 years
R 0.9328
2
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in CVS
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in CVS
1.5
1
0.5
0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum
Presentazione di T. Schwarz Eurogin 2007 M.
Stanley, D. R. Lowy, I. Frazer, Vaccine 24 Suppl
3, S106 (2006) S. L. Giannini et al., Vaccine
24, 5937 (2006)
37
Eficacia,immunogenicità e sicurezza del vaccino
ricombinante quadrivalente contro il
Papillomavirus umano (tipi 6,11,16,18)in donne di
24-45 anniuno studio randomizzato in doppio
ciecoN.Munoz et all. Lancet 20093731949-57

• Nella popolazione PPE lefficacia è stata
• 90,5 nei confronti del 1 endpoint
  co-primario (incidenza combinata dellinfezione
  di durata superiore o uguale a 6 mesi e della
  malattia cervicale e genitale esterna correlate
  allHPV 6,11,16,18
• 83,1 nei confronti del 2 endpoint co-primario
  (incidenza combinata dellinfezione di durata
  superiore o uguale a 6 mesi e della malattia
  cervicale e genitale esterna correlate allHPV
  16,18
• Nella popolazione ITT lefficacia è stata
• 74,6nei confronti dellinfezione e 30,9 nella
  malattia cervicale esterna da HPV 6,11,16,18.

38
A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente
verso HPV-16
Anticorpi Neutralizzanti
Anti-HPV-16
Natural infection
Sieropositività 98
39

• VARICELLA

40
Varicella ... in Italia
1 caso di varicella Al minuto
Circa 1440 casi Dalle 7 alle 11
ospedalizzazioni Al giorno
Circa 42 mila casi di varicella Al mese
41
Varicella ... in Italia
540.000 casi anno
42
LETALITÀ PER VARICELLA IN SOGGETTI SANI
Numero di morti per 100.000 casi
lt 1
1-14
15-19
20-29
gt 30
anni
43
Ospedalizzazioni per varicella per classi di età
numero di casi/anno
Lombardia
Toscana
Lazio
Puglia
0-14 anni
15-64 anni
gt 65 anni
44
Encefalite post-varicella per classi di età
numero di casi/anno
Lombardia
Toscana
Lazio
Puglia
0-14 anni
15-64 anni
gt 65 anni
45
Encefaliti postvaricella 2002158
82.3
www.ministerosalute.it
46
varicella confronto tra meningiti batteriche e
encefaliti varicellose 2002
GVR fimp 2004
http//www.simi.iss.it/dati.htm
47
varicella confronto tra meningiti meningococciche
ed encefaliti varicellose 2002
GVR fimp 2004
http//www.simi.iss.it/dati.htm
48
Varicella complicanze

• Dipartimento di Pediatria, Firenze
• Dimissioni tra 1 gennaio 2002 - 15 giugno 2006 in
  bambinilt 18 anni
• 349 bambini ricoverati di cui 13 (3.7) avevano
  comorbilità significative
• 261 bambini (74.8) di età media 41 mesi con
  complicanze di varicella di cui
• Disturbi neurologici in 100 bambini (38,3),
• Infezioni della cute e dei tessuti molli in 63
  bambini (24,1),
• Infezioni delle basse vie respiratorie in 57
  bambini (21,8)
• Anomalie ematologiche in 24 bambini (9,2)
• Mortalità 0.4 (1/261 bambini)
• La varicella è associata a potenziali
  complicanze gravi ed ospedalizzazioni anche in
  soggetti sani senza fattori predisponenti

Marchetto S et al Acta Paediatr. 2007
Oct96(10)1490-3
49
Sieroprevalenza della varicella nelle donne in
età fertile
Indagine condotta in Toscana tra gennaio 2001 e
dicembre 2002 728 donne di età compreso tra 17 e
42 anni
Suscettibilità alla varicella
Età (anni)
Complessivamente 20 donne in età fertile sono
suscettibili alla varicella
Alfonsi V et al, Vaccine 2007 25(32)6086-6088
50
Quanto costa un caso di varicella?
Bambino
Adulto
Costi diretti ()
23
15
visite
8.2
47.2
ricoveri
14
20.6
farmaci
80-120
710
Costi indiretti ()
11 giorni in media di assenza dal lavoro
Coudeville e Giaquinto, Pharmacoeconomics,
2004 Giaquinto C, Studio Pedianet 2001 Fornaro,
Pediatr Infect Dis J. 1999 Coudeville Vaccine.
1999
51
Impatto della vaccinazione anti-varicella
sullutilizzo del sistema sanitario in USA
Zhou F et al., JAMA 2005294797-802
Livello in epoca pre-vaccinale
120
100
pre-vaccino
80
post-vaccino
60
40
Inizio della vaccinazione 1995
20
0
52
Ricoveri per varicella come diagnosi principale
(Italia)
1648 ricoveri
N ospedalizzazioni
Varicella diagnosi principale (COD.052)
http//www.ministerosalute.it/programmazione/sdo/r
ic_informazioni/default.jsp
53
Vaccini

• VARILRIX (GSK) virus vivo attenuato
  (OKA-rit),ottenuto per diffusione virale in
  colture di cellule diploidi umane
• VARIVAX (MERK) ceppo vivo attenuato OKA
  coltivato su cellule diploidi umane

54
Decline in Mortality Due to Varicella after
Implementation of Varicella Vaccination in the
United StatesNguyen H. Q., Jumaan A. O., Seward
J. F. N Engl J Med 2005 352450-458, Feb 3,
2005.
Programma vaccinazione
mortalità/100.000 0,041
mortalità/100.000 Bianchi 0,037
66
mortalità/100.000 0,014
mortalità/100.000 Negri 0,066
55
M. Lo Giudice
56
(No Transcript)
57
M. Lo Giudice
58
(No Transcript)
59
Sieronegatività stratificata per classi di età in
11 Paesi (ESEN) 1995-2003
Belgio Classi di età Classi di età Classi di età Classi di età Classi di età
Belgio lt 5 anni 5-9 anni 10-14 anni 15-19 anni 20-29 anni
Belgio 48,8 12,6 5,8 5,1 3,3
Finlandia 69,1 22,9 6,9 3,3 3,0
Germania 67,4 13,8 4,4 5,9 2,3
Irlanda 58,7 18,3 8,1 5,7 6,2
Israele 51 9,4 4,7 10,8 4,9
Italia 78,3 38,9 18,3 18,1 11,2
Lussemburgo 27 9,9 3,4 2,8 3,2
Olanda 49,3 2,2 1,2 ,3 0,0
Regno Unito 52,4 21,7 10,3 8,1 7.1
Slovacchia 67,1 30,1 8,8 4,9 3,7
Spagna 66,8 24,1 8,3 6,2 6,9
Gabutti G, 2009
60
La vaccinazione anti-VVZ nel mondo

• vaccinazione universale contro la varicella a 1
  anno
• di età in tutti i nuovi nati negli Stati Uniti
  (1996),
• Canada, Brasile, Giappone, Corea, Australia,
• Uruguay, Germania, Finlandia

• in Italia, vaccinazione universale a 1 anno di
  età
• in Sicilia (2002), nel Veneto, in Puglia, in
  Toscana
• e in altre Regioni con vaccino monocompotente
• o con MPRV

• in Italia vaccinazione a 12 anni per i
  suscettibili,
• in quasi tutte le Regioni italiane

61
Incidenza di varicella per gruppi di età e per
anno. Sicilia 2003-2007
62
Copertura vaccinale in USA per varicella
Anno Tasso di copertura
1996 15
1997 25,9
1998 43,2
1999 57,5
2000 67,8
2001 76,3
2002 80,6
2003 84,8
2004 87,5
2005 87,9
MMWR 2004, 53658-61 / 2005, 54272-4/ 2005,
54717-21 55988-93, 2006
63
Incidenza di casi di varicella per 1000abitanti,
per età 1995-2000, Antelope Valley
Età 1995 2000 Valore di p
lt 1 anno 19.7 4.8 0.001
1-4 anni 48.8 7.5 0.002
5-9 anni 54.9 20.5 0.2
10-14 anni 10.8 3.4 0.001
15-19 anni 3.1 0.4 0.01
20 anni e più 0,8 0.2 0.007
Totale 10.3 2.5 0.002
Seward J.F. et al. (CDC), JAMA 287606-11, 2002
64
Le criticità

• relativa benignità della varicella

• temuto trasferimento del virus vaccinico dal
  vaccinato
• al convivente suscettibile

• frequenza della varicella breakthrough dopo 1
  dose

• dubbi sulla durata dellimmunità anche dopo 2
  dosi

• effetti collaterali spiacevoli

• rapporto fra vaccinazione contro la varicella e
• frequenza dellherpes zoster

65
Trasmissione del virus vaccinale

• la trasmissione del virus Oka da un vaccinato a
  un
• suscettile è eccezionale
• solo 5 volte, con 6 casi secondari, su centinaia
  di
• milioni di dosi nel mondo
• il rischio è presente solo se sviluppa un
  esantema
• varicelloso in un soggetto vaccinato
• nella pratica è possibile non tener alcun conto
  della
• trasmissibilità del virus vaccinale

Red Book, 28 ed., 2009, pag. 724
66
Varicella breakthrough

• comparsa di varicella a distanza di tempo dalla
• vaccinazione contro la varicella
• la varicella breakthrough è tanto più frequente
• quanto maggiore è il tempo dalla vaccinazione
• nel 50 dei casi si tratta di una forma lieve
  con
• meno di 50 elementi
• la contagiosità di una forma lieve è inferiore a
• quella di una forma di media entità o grave

67
Varicella breakthrough

• comparsa di varicella a distanza di tempo dalla
• vaccinazione contro la varicella
• la varicella breakthrough è tanto più frequente
• quanto maggiore è il tempo dalla vaccinazione
• nel 50 dei casi si tratta di una forma lieve
  con
• meno di 50 elementi
• la contagiosità di una forma lieve è inferiore a
• quella di una forma di media entità o grave

68
Efficacia delle due dosi
Pediatr Infect Dis J 2009 28678-81

• In una scuola elementare con 880 studenti sono
• vaccinati con una dose il 97 e con due dosi il
  39
• 53 bambini, che avevano ricevuto una dose, e 25
  bambini
• che avevano ricevuto due dosi, si ammalano di
  varicella
• tutti quelli che avevano ricevuto una dose e
  l80 di
• quelli che avevano ricevuto due dosi si
  ammalano di
• una forma lieve varicella, con meno di 50
  elementi

69
Convulsioni febbrili dopo ProQuad

• dopo MPRV (prima dose) il rischio relativo per
• convulsioni in corso di febbre è di 2,2 volte
  superiore
• in confronto alluso di MPR V (p lt 0,05).
• questo rischio è concentrato fra il 5 e il 12
• giorno dopo la vaccinazione
• dopo 0-30 giorni il rischio è simile
• il rischio non è più presente alla seconda dose
• LACIP ha tolto la preferenza per il vaccino
  MPRV
• nelle raccomandazioni 2008

Un fenomeno simile non è stato descritto dopo
la vaccinazione con Priorix tetra
CDC, MMWR 2008, 57258-60 Jacobsen SJ et al,
Vaccine 2009, 274656-61
70
Varicella versus herpes zoster

• la varicella è la manifestazione primaria in un
  soggetto
• suscettibile lherpes zoster è dovuto alla
  riattivazione
• del VVZ, latente nei gangli nervosi

• lherpes zoster può insorgere in soggetti
  vaccinati
• con VVZ con una frequenza minore che dopo la
• varicella

• è possibile comunque che in un futuro lontano i
  casi
• di herpes zoster possano aumentare per la
  riduzione
• dei richiami esogeni asintomatici, legati alla
  diminuzione
• del numero dei casi di varicella, grazie alla
  vaccinazione

71
Ped.Infec.Dis.J. June 2009 Civen R. et all

• Riduzione dellincidenza di H.Z. in soggetti
  vaccinati per varicella rispetto ai soggetti che
  avevano contratto la malattia naturale.

72
Ped.Inf.Dis.J. 2009 Aug28(8)746-8Angelini P.et
all

• Segnalato un caso di Anemia Aplastica insorta 3
  settimane dopo la vaccinazione in un soggetto
  immunocompetente.
• Si tratta di un evento possibile,raro,che deve
  essere sempre tenuto in considerazione dai medici

73
Vaccine 2009 Mar 18,27 (13)1970-3Acute
Cerebellar Ataxia in the Netherlandsa study on
the association with vaccination and varicella
zoster infection

• Incidenza di ACA (Atassia Cerebellare Acuta) in
  bambini di età inferiore a 5 anni
• - 0,15100.000 dosi di vaccino
• - 5100.000 casi di VZV infezione

74
Modelling the impact of varicella vaccination on
varicella and zosterKarhunen M,Leino
TEpidem.Infect.2009 Oct 21-13

• La vaccinazione determinerà nei prossimi 50 anni
  un aumento di casi di varicella in giovani adulti
  (35 anni)
• Tuttavia la schedula a 2 dosi sarà in grado di
  ridurre drasticamente la trasmissione del virus
  della varicella nella popolazione

75

• ROTAVIRUS

76
THE FACE OF ROTAVIRUS

• Diarrhea
• Vomiting
• Dehydration
• Shock
• Death

77
Rotavirusogni anno sono responsabili a livello
mondiale di circa 1/3 degli episodi di diarrea
acuta
Lincidenza di RVGE è simile nei paesi
industrializzati ed in quelli in via di sviluppo1
1Parashar et al, Emerg Infect Dis
19984(4)561570 FigureKapikian AZ, Chanock RM.
Rotaviruses. In Fields Virology 3rd ed.
Philadelphia, PA Lippincott-Raven 19961659
78
Il Virus
I
A
Sotto-gruppo (2)
II
Reoviridae
Gruppo
B
VP6
C, D, E, F, G
(7)
Famiglia
Tipo
Le due proteine strutturali VP7 (G protein) e VP4
(P protein) inducono la produzione di Ab
neutralizzanti
VP4
VP7
G
P
(1-14 )
(1-14)
G1P8
G2P4
G3P8
G4P8
G9P8
Modificato da 1Parashar et al, Emerg Infect Dis
19984(4)561570 2Santos N, Hoshino Y. Rev Med
Virol 20051529-56
79
Nomenclatura dei ceppi di rotavirus
G1 P8
Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il
sierotipo\genotipo G1
Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il
genotipo P 8
G2 P4
Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il
sierotipo\genotipo G2
Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il
genotipo P 4
80
Nomenclatura dei ceppi di rotavirus
G1 P1A8
Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il
sierotipo\genotipo G1
Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il
sierotipo P1 (sottotipo P1A) ed il genotipo P 8
G2 P1B4
Questo ceppo contiene una proteina VP7 con il
sierotipo\genotipo G2
Questo ceppo contiene una proteina VP4 con il
sierotipo P1 (sottotipo P1B) ed il genotipo P 4
81
Protezione fornita dallinfezione naturale

• La maggior parte dei bambini sono infettati più
  di una volta
• Linfezione naturale attenua la severità delle
  infezioni successive
• I bambini diventano immuni dopo 13 infezioni
• Infezioni ripetute sostenute dallo stesso ceppo
  sono generalmente rare
• 2 infezioni conferiscono virtualmente il 100 di
  protezione contro le diarree moderate/severe da
  rotavirus, indipendentemente dal sierotipo
• Limmunità produce una guarigione accelerata da
  una infezione successiva
• Non protegge da una re-infezione o da una forma
  lieve di malattia

Bernstein et al, J Infect Dis 1991 164 277283
Ward and Bernstein, J Infect Dis 1994 169
900904 Velazquez et al, N Eng J Med 1996 335
10221028 Offit Pa, J Infect Dis 1996 Vesikari,
Lancet 1997 350 15381541 Velazquez et al, J
Infect Dis 2000 182 16021609 Offit, Novartis
Found Symp 2001 238 106113 Jiang B et al. Clin
Infect Dis 2002 Anderson EJ et al, Lancet Infect
Dis 2004
82
ROTAVIRUS SEGMENTED RNA VIRUS WITH A WHEEL SHAPE
VP2 Core VP1, VP3 Subcore
VP6 Subgroup antigen
VP4Neutralization antigen (P serotype)
VP7Neutralization antigen (G serotype)

• Double-shelled capsid outer (VP4, VP7) and inner
  (VP6)
• Genome 11 segments of dsRNA

83
Modalità di trasmissione - 1

• Principale Feco-orale
• Altre possibili modalità
• Secrezioni respiratorie (droplets)
• Contatto persona-persona (mani)
• Superfici ambientali contaminate
• La trasmissione avviene independentemente dal
  livello igienico-sanitario

Fischer et al Vaccine 2004 22SS49-S54 Dennehy
Pediatr Infect Dis J 200019S1035 Linhares
and Bresee, Pan Am J Public Health
20008(5)30530 Parashar et al, Emerg Infect
Dis 19984(4)56170
84

A DEMOCRATIC VIRUS
100 80 60 40 20 0
India Myanmar Mexico Japan Taiwan Spain USA
Cumulative of Rotavirus positive infants
0 12 24 36 48 60 Age, months
85
Modalità di trasmissione - 2

• Contagiosità elevata
• Dose minima infettante bassa 10 PFU
• Elevata concentrazione nelle feci gt1010
  virioni/g
• Eliminazione prolungata (8-10 gg)
• Elevata resistenza su mani, superfici, acqua

Fischer et al Vaccine 2004 22SS49-S54 Dennehy
Pediatr Infect Dis J 200019S1035 Linhares
and Bresee, Pan Am J Public Health
20008(5)30530 Parashar et al, Emerg Infect
Dis 19984(4)56170
86
Epidemiologia

• I Rotavirus sono i principali agenti etiologici
  della gastroenterite acuta (GE) nei bambini di
  tutto il mondo
• Globalmente ogni anno causano gt 135 milioni di
  casi di GE acuta infantile
• Ogni anno determinano circa 600.000 decessi,
  soprattutto nei Paesi in via di sviluppo

Distribuzione dei circa 600.000 decessi da
rotavirus stimati ogni anno in bambini lt5aa. di
età 1 punto 1000 decessi
1Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998 4(4)
561570 2Linhares and Bresee, Pan Am J Public
Health 2000 8(5) 305331 3Parashar et al, Emerg
Infect Dis 2003 9(5) 565572 Parashar UD et al,
Emerg Infect Dis 2006 12304-6
87
RVGEIncidenza globale stimata
Evento
Rischio
1 205
610.000 decessi
1 50
2,4 milioni ospedalizzazioni
24 milioni visite ambulatoriali
1 5
114 milioni episodi a domicilio
1 1
Figure Glass et. al., The Lancet.
2006368323-332
88
I soggetti più giovani sono i più colpiti da RVGE

• RVGE può colpire a qualsiasi età
• MA
• Le conseguenze cliniche sono fortemente
  influenzate dalletà
• - I neonati di età inferiore a 12 mesi hanno
  difficoltà a correggere lequilibrio
  idro-elettrolitico
• Il peso maggiore della malattia si registra nei
  soggetti lt12 mesi di età
• Il picco di incidenza delle forme sintomatiche si
  registra nei soggetti di 6-24 mesi di età

Bishop RF. Arch Virol 1996 Clark HF et al. In
Vaccines, 2004
89
Picchi epidemici di malattia da rotavirus in EU
picco epidemico 6-24 mesi
N di pazienti Con infezione da rotavirus
Ryan et al, J Infect Dis 1996 174 S12-S18
90
Rotavirus GEImpatto epidemiologico nei Paesi
industrializzati ed in via di sviluppo
ospedalizzazioni
decessi
Basso
Medio-basso
Medio-alto
Alto
Livello socio-economico
Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5)
565572
91
(No Transcript)
92
Epidemiologia Punti chiave
Epidemiology
Paesi in via di sviluppo Paesi sviluppati
Incidenza Praticamente universale1 Praticamente universale1
Età della prima infezione clinicamente rilevante Bassa lt1 aa di età1 Più elevata 6 mesi2 aa1
Stagionalità Poco marcata2 Inverno2
Sierotipi G1G4 ma anche sierotipi inusuali3,4,5 G1G43
Costi Spesso non definiti6 Alti6
Mortalità Elevata 440.000 decessi/aa7 Bassa lt1.000 decessi/aa7
1Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health 2000
8(5) 305-331 2Cook et al, Bull WHO 1990 68
171-177 3Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998
4(4) 561570 4Ramachandran et al, J Clin
Microbiol 1996 34 436439 5Leite et al, Arch
Virol 1996 141 23652374 6Tucker et al, JAMA
1998 279 13711376 7Parashar et al, Emerg
Infect Dis 2003 9(5) 565572
1Linhares and
93
EuropaIncidenza stimata di RVGE (25 Paesi)
RVGE è la patologia infettiva prevenibile
mediante vaccinazione più frequente in ambito
pediatrico si stimano circa 3.6 milioni di RVGE
tra i 23.6 milioni di bambini di età lt5aa ogni
anno
End-point
Rischio
1 14 000
231 decessi
1 54
87 000 ospedalizzazioni
700 000 visite ambulatoriali
1 7
2.8 milioni di casi a domicilio
1 1
Soriano-Gabarro M et al. Pediatr infect Dis J
25(1)S7-S11.
94
EuropaOspedalizzazioni da RV

• La lunghezza della degenza varia nei diversi
  paesi
• Francia1 and Spagna2 4 gg
• UK3 2 gg
• Rischio cumulativo di ospedalizzazione da RV in
  bambini di età lt5aa
• 1/40 in UK3
• 1/33 in Finlandia4
• 1/20 in Polonia5
• 1/17 in Irlanda6

1Marie-Cardine et al.. Clin Infect
Dis 200234(9)1170-8 2Gil et al. Abstract,
ESPID annual meeting, May 2002 3M.J. Ryan et al,
Journal of Infectious Diseases 1996174(suppl
1)S12-8 4Vesikari et al, Acta Pediatr
1999S42624-30 5Mrukowicz et al. Abstract JPGN
2003 6M. Lynch et al, Pediatr Infect Dis J
200120693-8
95
RVGEPeso sociale

• I Rotavirus sono altamente contagiosi e si
  trasmettono efficacemente in comunità chiuse,
  come guardia pediatrica, centri di diagnosi e
  cura ed abitazioni1
• GE rappresenta uno stress per il bambino ed
  impegna pesantemente la famiglia
• Soprattutto nei casi di severa disidratazione, si
  rendono necessari ospedalizzazione e monitoraggio
  per numerosi giorni2

96
RVGEPeso economico

• RVGE ha un impatto significativo su
• Famiglia1
• Perdita di produttività per chi accudisce il
  bambino
• Sistemi sanitari2,3
• Competizione per le scarse risorse, posti-letto
  inclusi
• Sovraccarico delle strutture durante i mesi
  invernali in UE 1
• Società1
• Perdita di produttività
• Consumo di risorse sanitarie
• I costi per ospedalizzazione e cure mediche sono
  alti nei paesi industrializzati4

1Carabin et al, Pediatrics 1999103(3)556564
2Arredondo, Health Policy 199742(1)3948
3Avendano et al, Ped Infect Dis J 199312(11)
897902 4Glass R et al. Abstract 3rd WSPID
Santiago, Chile, Nov 19-23 2002
97
RVGE in UEImpatto economico sulla Sanità
Pubblica

• Non ben definito, perchè
• Gli studi a disposizione sono pochi e sono stati
  condotti in pochi paesi europei
• Sono focalizzati sulle ospedalizzazioni
• Forniscono pochi dati sulle cure primarie
• Impossibilità di trarre conclusioni o
  estrapolazioni
• Metodologie differenti per
• Indagini epidemiologiche
• Indagini di laboratorio
• Differenze sostanziali tra i sistemi sanitari nei
  diversi paesi

98
Impatto dei RV sulla Sanità Pubblica in
EUlesempio francese

• Ogni anno si registrano
• 300.000 casi in bambini lt 5 aa
• 138.000 visite ambulatoriali
• 18.000 ospedalizzazioni
• ? se nosocomiale incremento medio della
  durata della degenza 4.9 gg
• 9 decessi
• Costo medio di un caso 1930
• Costi diretti 28 milioni
• I costi indiretti possono costituire il 60-70
  del costo totale

Melliez H et al, RICAI,2003 Piednoir E et al,
Journal of Hospital Infection,2003
99
Impatto dei RV sulla Sanità Pubblica in
EUlesempio austriaco

• Costo medio di un caso 2442
• Costi annuali 6.2 M

Fruhwirth et al. Paediatr Infect Dis J 2001

100
Impatto RVGE in Italia nei bambini lt5aa di età
Soriano-Gabarro M et al. Pediatr infect Dis J2005
101
EpidemiologiaConclusioni

• Lintervento preventivo contro i rotavirus
  rappresenta una priorità considerato limpatto
  epidemiologico che questi agenti etiologici hanno
  nel mondo industrializzato ed in via di sviluppo
• Le attuali misure preventive hanno una valenza
  limitata
• Il miglioramento del livello igienico-sanitario,
  della qualità dellacqua e lapproccio
  terapeutico non garantiscono il controllo su
  larga scala dellinfezione rotavirale
• Rimane lesigenza di approfondire lepidemiologia
  molecolare dei rotavirus, ancora troppo poco
  conosciuta e sicuramente importante per attuare
  un adeguato piano di prevenzione.

102
Obiettivi della vaccinazione anti-rotavirus

• Mimare la risposta immune conseguente
  allinfezione naturale per
• Proteggere contro le forme di malattia
  moderate/severe
• Prevenire le ospedalizzazioni e le morti
• Attenuare la severità e la durata di malattia
• Ridurre i costi socio-economici

103
Storia dei vaccini RV

• Vaccini contenenti ceppi non umani ? approccio
  Jenneriano
• RIT4237, ceppo bovino
• WC-3, ceppo bovino
• RRV, ceppo rhesus
• LLR, ceppo agnello, licenziato in Cina
• Vaccini riassortanti uomo-animale
• Umano Animale
• Rotashield (BioVirx) G1, G2, G4 RRV
• Rotateq (SanofiP MSD) G1, G2, G3,
  G4 P18WC-3
• Vaccino riassortante uomo-bovino UK, NIH
• Vaccini contenenti ceppi umani
• - Ceppi comuni attenuati
• Rotarix (GSK), G1P18
• - Ceppi isolati occasionalmente da neonati
  asintomatici
• RV3
• Ceppo neonatale indiano

104
Trial clinici di fase IIIgt 60.000 soggetti
Nessun incremento di rischio per IS tra
Rix4414 e placebo1
1Ruiz-Palacios GM et al. New Engl J Med
2006354(1)11-22
105
Efficacia clinica nelle GA gravi da RV
N soggetti conRV GE severa
Vaccinati n9009
Placebo n8858
Efficacia Vaccino (95 CI)
P-value
84.7(71.7 - 92.4) 84.8 (71.1 92.7)
12 11
77 71
Clinica Scala Vesikaripunteggio ?11
lt 0.001 lt 0.001
Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno
di vita
Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006
354 11-22
106
Efficacia clinica nelle GA gravi da RV classi
gt11 - gt 19
84.8
87.3
100
Efficacia vaccino ( CI)
?19
?15
?11
Scala Vesikari Punteggio
Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno
di vita
Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006
354 11-22
107
Efficacia clinica nelle GA gravi da RV sierotipi
prevalenti
Efficacia vaccino ()
In una meta-analisi presentata allICACC 2006
lefficacia di RIX4414 verso il sierotipo G2P4
risulta gt 70
Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006
354 11-22Velazquez et al, 46th ICAAC, 2006 abs
G-617
108
Efficacia clinica nelle GA gravi da RV
ospedalizzazioni
Efficacia verso lospedalizzazione per GE da
qualsiasi causa 42
Da 2 settimane post-vaccinazione fino ad 1 anno
di vita
Ruiz-Palacios G. et al N. Engl. J. Med. 2006
354 11-22
109
Efficacia del vaccino 95 CI
87 8092
96 9099
100 82100
Efficacia vaccino ()
95 7899
100 45100
100 65100
96 86100
75 -386100
Efficacia vaccino ()
Vesikari T et al. ESPID, Basel, Switzerland May
3-5, 2006 Abstract 75
110
(No Transcript)
111
RIX 4414Conclusioni

• Il vaccino anti-rotavirus con ceppo umano
  attenuato, RIX4414, si è dimostrato efficace
  verso i sierotipi G1 e non G1, sicuro e ben
  tollerato nei neonati
• 2 dosi somministrate a partire dalla 6a
  settimana hanno il potenziale di prevenire le GE
  da RV e le ospedalizzazioni
• Può essere co-somministrato con gli altri vaccini
  dellinfanzia DTPa, HBV, Hib, IPV, Meningococco
  coniugato e Pneumococcco coniugato
• E stato registrato in 97 Paesi

112
PRV

• Vaccino vivo attenuato pentavalente umano-bovino
  (WC3) riassortante
• 3 dosi per os a partire dalla 6a-12a settimana
  (intervallo tra le dosi 1-2 mesi)

113
Studio REST Rotavirus Efficacy and Safety Trial
114
Trial clinici di fase IIIgt70.000 soggetti
Nessun incremento di rischio per IS tra PRV e
placebo
N59.210 lattanti sani di età compreso tra 6-12
settimane di vita al momento della prima dose
hanno ricevuto 3 dosi di vaccino o placebo con un
intervallo di 4-10 settimane tra le
dosi N56.310
Vesikari T et al. New Engl J Med
2006354(1)11-22
115
PRVSicurezza e tollerabilità nel trial clinico
di fase III (gt68.000 soggetti)
Vaccino N34035 Placebo N34003
Eventi Avversi Gravi 803 (2.4) 859 (2.5)
Vesikari T et al, N Engl J Med, 2006
116
PRVSicurezza e tollerabilità nel trial clinico
di fase III (gt68.000 soggetti)

• di febbre, vomito, diarrea ed ematochezia,
  entro 42 gg dopo qualsiasi dose, sovrapponibili
  tra vaccinati e placebo

43.0
40.9
Incidencza()
19.7
19.1
13.4
12.8
0.6
0.6
Febbre
Vomito
Diarrea
Ematochezia
Eventi avversi
1Vesikari et al N Engl J Med 200635423-33.
117
PRV efficacia vs placebo

• PRV è efficace nel prevenire RVGE sostenuta da
  ceppi G1-G41
• 74 (95 CI 66.8-79.9) efficacia verso RVGE di
  qualsiasi severità
• 98 (95 CI 83.3-100.0) efficacia verso RVGE
  severa

1Vesikari et al N Engl J Med 200635423-33.
118
PRVRiduzione di ospedalizzazioni ed accessi al PS
100 67.4-100
100 lt0-100
95 91.6 97.1
93 49.499.1
100
89 52.0-97.5
88 lt0-98.5
90
80
70
60
Efficacia vaccino
50
40
30
20
10
0
G1
G2
G3
G4
G12
G9
Ceppo
1Vesikari et al N Engl J Med 200635423-33.
119
PRVConclusioni

• Il vaccino vivo attenuato pentavalente
  umano-bovino riassortante si è dimostrato
  efficace, sicuro e ben tollerato nei neonati
• 3 dosi somministrate a partire dalla 6a settimana
  hanno il potenziale di prevenire le GE da RV e le
  ospedalizzazioni
• Può essere co-somministrato con gli altri vaccini
  dellinfanzia DTPa, HBV, Hib, IPV, Pneumococco
  coniugato
• Licenziato da FDA e d EMEA (registrato in 56
  paesi)
• Raccomandato dai CDC per limmunizzazione di
  routine dei bambini negli USA

120
ACIP 2006Analisi farmaco-economica

• Un programma vaccinale con 3 dosi a 2, 4 e 6 mesi
  permetterebbe di evitare ogni anno nei bambini
  lt5aa
• 255.000 visite
• 137.000 accessi al PS
• 44.000 ospedalizzazioni
• 13 decessi

121
La vaccinazione rappresenta la migliore opzione
per il controllo delle RVGE

• RVGE acuta è una malattia universale che
  colpisce tutti i bambini lt5aa
• Non esiste un fattore di rischio noto che
  permetta di predire un decorso grave (diarrea
  severa e disidratazione)
• Nessun trattamento specifico disponibile
• Problema etico legato ai decessi
• Non sono identificabili gruppi a rischio

122
(No Transcript)
123
Calendario FIMP 2008
Vaccino 3mese(1) 4 mese 5 mese 6 mese 11 mese 13 mese 5 anni 11-12 annI 14-15 anni
ESA (2) ESA   ESA   ESA dTpa (3a) dTpa (3a)
TETRA (3)     tetra
MPR     MPR MPR
PCV PCV PCV PCV
Men C (4) Men C Men C Men C Men C (4a)
Varicella   Varicella Varicella Varicella (5)
Rotavirus (6) Rota Rota Rota
Epatite A In aree endemiche 2 dosi In aree endemiche 2 dosi In aree endemiche 2 dosi In aree endemiche 2 dosi
Influenza Influenza (7) Influenza (7) Influenza (7) Influenza (7) Influenza (7) Influenza (7)
HPV HPV (8) HPV (9)
124
Impatto della vaccinazione in Belgio
125
Safety and efficacy of human Rotavirus Vaccine
during the first 2 years of life in Asian
Infant.Randomised,double-bind,controlled study
K.B. Phua et all. Vaccine 2009 (in press)

• Efficacia
• G1P8 100
• non G1 93,6
• G3P8 94,5
• G9P8 91,7 (sierotipo emergente)
• Sicurezza
• 1. Nessun caso di IS (intussuscezione) è stato
• riportato entro 31giorni dalla vaccinazione
• 2. 12 casi (8 con RIX 4414 e 4 nel gruppo
  placebo) sono
• stati riportati compresi fra la prima dose
  e i due anni di
• vita.Tutti i casi si sono verifati fra il
  57e 561giorno dopo la
• vaccinazione.
• 3. Tutti i casi si sono risolti favorevolmente
  e non è stato trovato alcun
• rapporto di correlazione con la
  vaccinazione

126
WHO

• Dimostrata efficacia del Vaccino Rotavirus in
  USA,Europa ed America Latina.
• Viene raccomandata linclusione della
  vaccinazione nei Piani Nazionali Vaccini,laddove
  la malattia rappresenti un impatto significativo
  sulla pubblica salute e siano presenti adeguate
  risorse economiche

127
Finland introduces Rotavirus Vaccine into the
National Vaccination Programme in September
2009H.Nohynek et all.

• Rapporto costo-efficacia favorevole
• Assenza di relazione con IS e M.di Kawasaki
• Monitoraggio sistematico per la rilevazione degli
  eventi avversi e delleventuale mutamento nella
  prevalenza dei sierotipi circolanti nel 2011

128
OGNI STUDIOSO USA IL METTERE IN DUBBIOMA IN
CERTI CASI MI VIENE IN MENTE UNA FRASE DI SIR
FRANCIS BACON, UNO DEI PADRI DEL METODO INDUTTIVO
E DELLA LOGICA SCIENTIFICASe luomo vuole
cominciare con certezze, allora finirà con
lavere dei dubbi ma se sarà contento di
cominciare con dei dubbi, allora finirà per avere
delle certezze
129

• Grazie per lattenzione