Biosynthese und Abbau der Nucleotide

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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Der Purinring wird aus verschiedenen Vorstufen
zusammengebaut
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Der Purinring wird am Ribosephosphat
aufgebaut Die Bildung von 5-phosphoribosyl
1-amin ist die Schrittmacherreaktion bei der de
novo-Synthese von Purinnucleotiden
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Der sukzessive Aufbau des Purinrings resultiert
in der Bildung des Nucleotids Inosinat
5-monophosphat (IMP) Aus IMP werden Adenosin
5-monophosphat (AMP) und Guanosin
5-monophosphat (GMP) gebildet
Hinweis IMP wird normalerweise nicht in
Nucleinsäuren eingebaut. Da sich Inosin
aber mit Cytosin und Thymin paaren kann,
wird es oft bei der Synthese von
degenerierten Oligonucleotiden verwendet.
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Die Synthese der Purinnucleotide wird durch
Feedback-Hemmung reguliert
PRPP-Synthetase wird durch grosse Mengen an
Purinnucleotiden teilweise gehemmt
kumulative Feedback Kontrolle
Glutamin-PRPP-Amidotransferase wird über einen
Feedback-(Rückkopplungs) mechanismus gehemmt.
Hierbei wirken AMP und GMP synergistisch. Die
vom IMP ausgehenden Reaktionen sind durch
Feedback-Hemmung reguliert GTP ist ein
Substrat bei der AMP-Synthese, ATP bei der
GMP-Synthese. Diese reziproke
Substratbeziehung reguliert das Gleichgewicht der
Produkte
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Konzept Salvage pathways Beim hydrolytischen
Abbau von Nucleinsäuren und Nucleotiden enstehen
freie Purinbasen. Die Wiederverwertung dieser
freien Basen ist einfacher und weniger
aufwending Im salvage pathway wird eine
Ribosephosphateinheit vom PRPP auf das Purin
übertragen
Für den Purinbasen salvage pathway stehen zwei
Enzyme zur Verfügung Adenin-Phosphoribosyltran
sferase (APRT) AMP Hypoxanthin-Guanin
-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) IMP oder
GMP
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Synthese des Pyrimidinringes Im Gegensatz zur
de novo-Synthese des Purinringes wird der
Pyrimidinring zuerst aus zwei Bausteinen
zusammengefügt
Anschliessend wird der Pyrimidinring mit
einer Ribosephosphatgruppe verknüpft und
decarboxyliert zum Uridin 5-monophosphat
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Synthese von Deoxyribonucleotiden
22-8b_RiboReductase
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Die Synthese von Deoxythymidin ist ein wichtiger
Angriffspunkt in der Krebschemotherapie
Dihydrofolat/Tetrahydrofolat hat eine
Schlüsselrolle in der Synthese von dTMP und der
Purinsynthese
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Die Synthese von Deoxythymidin ist ein wichtiger
Angriffspunkt in der Krebschemotherapie
Krebszellen brauchen besonderns viel dTTP zur
DNA Synthese Fluoruracil ist ein
Suizidinhibitor da es von TS in F-dUMP
umgewandelt wird, welches das Enzym
irreversibel hemmt Aminopterin und
Methotrexat sind Dihydrofolat-Analoga welche
DR kompetitiv (Ki lt 10-9 M) inhibieren
Besonders wirksam bei schnell- wachsenden
Tumoren, jedoch sind die Substrat-analoga auch
sehr toxisch da sie auch gesunde Zellen mit
hohen Teilungsraten abtöten (z.B. Knochen-
markstammzellen, Darmepithelzellen)
22-16_DHFReductase
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Purinabbau Unter physiologischen Bedingungen
sind Purinsynthese, Purinreutilisation und
Purinabbau so reguliert dass das
Purinnucleotidangebot genau der metabolischen
Situation angepasst ist Täglicher Bedarf
400 - 700 mg, weitgehend durch Reutilisation
gedeckt Purine werden zu Harnsäure abgebaut.
Tägliche Produktion ca. 1 gm
Xanthine Oxidase
Purin Nucleosid Phosphorylase
AMP Deaminase
Xanthine Oxidase
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Biosynthese und Abbau der Nucleotide
Störungen im Purinabbau sind genetisch bedingt
und haben erhebliche klinische Folgen
Hyperurikämie Erhöhte Serumkonzentration von
Urat (bis zu 30 g oder mehr, normal 1 g in
Körperwasser). Führt zu Gicht, die Ablagerung
von Natriumuratkristallen in Gelenken, Nieren und
Sehnenscheiden. Kann z. T. auch durch falsche
Ernährung bedingt sein.
Lesch-Nyhan-Syndrom (X-linked recessive) Ca.
1 in 100000 Kinder sind betroffen. Bedingt
durch ein völliges Fehlen des Enzyms
Hypoxanthin- Guanin-Phosphoribosyltransferase
(HGPRT). Erhöhte PRPP Konzentration und
de-novo Purinbiosynthese. Klinische Symptome
beinhalten zwanghafter Hang zur
Selbstzerstümmlung, Agression, geistige
Behinderung, und Gicht in frühem Alter.