Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson

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Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus
Parkinson
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Übersicht

• Beschreibung der Krankheit
• Rolle des Dopamin im Körper
• Rolle des Dopamin bei Morbus Parkinson
• Genetische Prädisposition
• Diagnostik und Therapie

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Allgemeines

• Häufige neurologische Krankheit
• Prävalenz weltweit gt 6 Millionen
• Willkürliche/Unwillkürliche Bewegungs-abläufe
  gestört
• Beginn 55 - 65
• Häufigkeit altersabhängig (1 über 60J/ 2 über
  70J)
• Äthiologie Idiopathisch/Familiär/Sekundär

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Geschichte

• Schon B.C. beschrieben
• 1817 offiziell beschrieben (James Parkinson)
• Genannt Shaking Palsy (Schüttellähmung)

"Involuntary tremulous motion, with lessened
muscular power, in parts not in action and even
when supported with a propensity to bend the
trunk forwards, ..."  
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Symptome

• Hauptsymptome
• Akinese/ Hypokinese z. B. Mimik/
• physiol. Mitbewegung/ Haltung/
• Augen/ Mikrographie
• Rigor z.B. Nacken
• Ruhetremor z.B. Hände/ Arme/ Augenlider/ Zunge/
  Lippe
• Weitere Symptome
• z.B. Depressionen/ Demenz/ Schlafstörung/
  Schmerzen

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Beginn der Krankheit

• Frühstadium
• Unspezifisch (Rheuma/ Verspan-nungen/ Müdigkeit/
  Verstopfung)
• erste Bewegungsstörungen
• Probleme mit Feinmotorik
• Beeinträchtigte Koordination
• kleinschrittiger vorgebeugter Gang, starre Arme
• Zeitweise Ruhetremor
• Mimik, Stimme

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Verlauf der Krankheit

• Fortgeschrittenes Stadium
• Akinese
• Rigor
• Körperhaltung wird instabil
• Ständiger Ruhetremor
• weitere Beschwerden Blasenschwäche, Seh-,
  Geruchs- und Schluck, Gedächtnisstörungen,
  Depressionen
• Spätstadium
• Patient unselbständig
• Tod
• meist Infektionen der Atemwege/ Stürze/
  Schluckbeschwerden

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Neuropathologie

• Degeneration doperminerger Neuronen (Substantia
  nigra/ Mittelhirn)
• keine Reproduktion
• Zellulär Lewy-Körper proteinhaltige
  Zytoplasma-Einschlüsse (Ubiquitin, a-Synuclein,
  Neurofilament)

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Dopamin als biogenes Amin

• Entstehung Decarboxylierung von Aminosäuren (?
  Tyrosin)
• Organische Basen/ Protonenakzeptoren
• Geschmacks- und Aromastoffe
• Hormon-/ Alkaloidvorstufen/ Coenzym-/ Vitamin-/
  Phospholipidbausteine

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Physiologische Amine
Biogene Amine Aminosäure Funktion
Adrenalin Tyrosin Regulation des Blutdruckes, Steuerung der Atmung
Noradrenalin Tyrosin Blutdrucksteigerung
Dopamin Tyrosin Willkürmotorik, psychische Prozesse
Serotonin Tryptophan Regulation der Schmerzhemmung und Körpertemperatur
y-Aminobuttersäure Glutaminsäure hemmender Transmitter in Interneuronen
Histamin Histidin Allergische Reaktionen
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Dopamin als Catecholamin

• Derivate des 1,2 Dihydroxybenzols (Catechol)
• Vorläufer von Adrenalin/Noradrenalin
• Anregende Wirkung auf Herz und Kreislauf

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Dopamin als Neurotransmitter

• Gebildet in Substantia nigra (Mittelhirn)
• Motorik
• Psychische Prozesse

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Rezeptorinteraktion
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Wechselwirkung mit Acetylcholin

• Dopamin
• Inhibiert Muskelkontraktion
• Acetylcholin
• Stimuliert Muskelkontraktion
• Parkinson
• Dopaminmangel
• gtAkinese
• Effekt von Dopamin geringer als Effekt von
  Acetylcholin
• gtZittern und Rigor

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Dopamin-Biosynthese

• L-tyrosine THFA O2 Fe2 ? L-dopa DHFA
  H2O Fe2

Tyrosin-Hydroxylase

• Essentiell L-Tyrosin, THFA, Eisen
• Zu geringe Mengen Tyrosinhydroxylaseaktivität
  verringert
• Toxische Nebenreaktionen möglich
• L-tyrosine Fe2 O2 ? L-tyrosine Fe3 O-2
  (superoxid anion)

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Dopamin-Biosynthese

• L-dopa pyridoxal phosphate ? dopamine
  pyridoxal phosphate CO2

L-dopa pyridoxal phosphate ? dopamine
pyridoxal phosphate CO2

• Essentiell L-Dopa, Pyridoxalphosphat
• Pyridoxin (Vitamin B6)? pyridoxal ? pyridoxal 5-
  
• phosphat, Zink als Cofaktor nötig
• Zu geringe Mengen Enzymaktivität stark
• verringert

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Dopaminabbau

• MAO in Mitochondrien, Abbau durch Desaminierung
• COMT inhibiert Catecholamie durch Methylierung

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Genetik

• Lange umstritten wg. langer subklinischer Phase
• 11 Genorte gemapped, 5 identifiziert
• Familiäre Form selten
• Einblick in Neuropathologie /Identifiktation von
  Therapietargets

Locus Gen Chromosom Vererbung
PARK1 a-synuclein 4q21-23 dominant
PARK2 Parkin 6q25.2-27 rezessiv
PARK5 UCH-L1 4p14 dominant
PARK6 PINK1 1p35-36 rezessiv
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PARK1 a-Synuklein

• Identifiziert in griechischer Familie
• Funktion unbekannt
• Primärer Bestandteil von Lewy-Körpern
• Pathogene Mutationen z.B. Ala53?ThrAla30?Pro,
  Glu46?Lys
• Fibrillenbildung/ Interaktionen gestört

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Park 2 Parkin

• Punkt-/Missensemutationen/Deletionen/Duplikationen
  
• Klinisch wichtig (49 familiär, 19 sporadisch)
• E3-Ubiquitin-Ligase Aktivität
• Substrat u. a. O-glycosylierte Form von
  a-Synuclein
• Störung der Ubiqitin-vermittelten Proteinabbau

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Proteindegeneration
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Überblick
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Diagnostik

• Frühstadium schwierig
• L-Dopa verbessert Symptomatik
• Spätstadium auf den 1. Blick (Akinese/Rigor/Tremo
  r/Instabile Körperhaltung)
• MRT, PET, SPECT
• Es gibt keinen endgültigen Beweis

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Therapieansätze
Ziel Dopaminmangel ausgleichen

• Levodopa und periphere
• Dopa-decarboxylase-
• Antagonsiten
• Dopaminagonisten (Ropirinol)
• MAO B-Hemmer (Selegilin)
• COMT-Hemmer (Entacapton)
• Anticholinergika (Biperiden)

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Alternativ

• Physiotherapie
• Neurochirurgie Tiefenhirnstimulation
• Stammzelltherapie Pigmentzellen der Retina/
  Embryonale dopaminerge Vorläuferzellen
• Behandlung mit Neurotrophen Faktoren (GDNF)
• Sonden im Dünndarm
• Reparaturgene

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Quellen

• http//viartis.net/parkinsons.disease/
• http//deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn97318182
  6dok_vard1dok_extpdffilename973181826.pdf
• http//de.wikipedia.org/wiki/Parkinson-Krankheit
• The genetics of Parkinsons disease von HA
  Rohan de Silva et al. (2000), Curr. Op. Genet.
  Dev. 10, 292-298
• Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in
  Families with Parkinsons Disease von Mihael H.
  Polymeropoulos et al. (1997), Science 276,
  2045-2047