Hepatotoksycznosc lek

1
Hepatotoksycznosc leków antyretrowirusowych
Elzbieta Mularska
2
Zwiekszone ryzyko zgonów z powodu zaawansowanej
choroby watroby u osób HIV.
3
LEKI HEPATOTOKSYCZNE

• HAART wszystkie 3 grupy leków
• Leki przeciwgruzlicze
• Leki przeciwgrzybicze
• antybiotyki
• Niesterydowe leki przeciwzapalne
• Leki psychiatryczne
• Ziola
• Narkotyki

Kombinacje tych leków moga nasilac toksyczne
dzialanie.
4
Pozalekowe przyczyny uszkodzenia watroby u
pacjentów HIV .

• Zapalenie watroby typu B
• Zapalenie watroby typu C
• Zapalenie watroby typu A
• Inne wirusowe zapalenia watroby
• Stluszczenie watroby
• Alkoholowa choroba watroby
• Stwardniajace zapalenie dróg zólciowych
• Nowotwór watroby

5
Mechanizm uszkodzenia watroby zwiazany z HAART i
innymi czynnikami.
6
Czy leki HAART sa hepatotoksyczne?

• NRTI powoduja kwasice mleczanowa i stluszczenie
  watroby - najczesciej powyzej 6 miesiaca
  leczenia
• NNRTI reakcja nadwrazliwosci - najczesciej do
  12 tygodnia leczenia - nevirapina 15 z 3-4
  toksycznosci - efavirenz 8
• PI - okolo 6 pacjentów ma wzrost ALTgt3xULN-
  ritonavir do 30- indinavir, atazanavir
  powoduje hiperbilirubinemie
• - Wszystkie PIs hamuja cytochrom p450 3A4

7
Inhibitory proteazy (PI)a hepatotoksycznosc

• Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir/r - wzrost
  poziomu transaminaz - zapalenie watroby -
  zwykle bezobjawowe lub nieznaczne objawy (brak
  apetytu, spadek masy ciala, zóltaczka)

8
HIPERBILIRUBINEMIA

• INDINAVIR, ATAZANAVIR - hamuja enzym UDP
  glucuronosylotransferaze - wzrost niezwiazanej
  bilirubiny - do 47 leczonych pacjentów - do 2
  przerywa ATZ (Busti2004)- gdy BILIRUBINA lt 3
  mg/dl kontynuowac leczenie

9
Wszystkie 3 klasy leków antyretrowirusowych moga
powodowac uszkodzenie watroby.
10
Rekomendacje diagnostyczne.

• W chwili wykrycia zakazenia HIV
• AlAT, AspAT, bilirubina,
• HCVAb,
• HBsAg (jesli dodatni HBeAg, HBeAb, HBVDNA) HBcAb
  lub HBsAb (jesli pacjent szczepiony przeciwko WZW
  B),
• HAVAb.
• 2. W chwili rozpoczecia leczenia ART - AlAT,
  AspAT, bilirubina, GGTP, fosfataza alk.

11
Monitorowanie parametrów watrobowych u pacjenta z
HAART.
Kontrola AlAT, AspAT, bilirubiny.
Przed leczeniem 2 tydzien 1 miesiac Dalej
ART bez nevirapiny X X Co 3-4 miesiace
ART z nevirapina X X X Co miesiac przez 3 miesiace, nastepnie co 3 miesiace

12
Monitorowanie parametrów watrobowych u pacjenta z
HAART.
Przy wspólistniejacych chorobach watroby wskazana
jest czestsza kontrola parametrów watrobowych.

13
Hepatotoksycznosc.
Piorunujace zapalenie watroby /niewydolnosc
watroby
Odwracalne objawy kliniczne wywolywane przez leki
Bezobjawowe gt5X ULN ALT/AST
Inne przyczyny HCV/HBV/HIV, alkohol, zakazenia,
inne leki
Bezobjawowe 5X ULN ALT/AST
Adapted from Dieterich DT. Hepatic Safety and
HAART Conference June 79, 2000 Santa Barbara,
Calif.
14
Postepowanie u osób z objawami uszkodzenia
watroby.

• PACJENT OBJAWOWY
• Znalezc i usunac inne niz HAART przyczyny
  uszkodzenia watroby.
• przerwac leki ARV.
• UWAGA - jesli pacjent HBV leczony 3TC, FTC lub
  TDF
• Po ustapieniu objawów i normalizacji transaminaz
  powrót do leczenia ARV.

15
Postepowanie u osób z objawami uszkodzenia
watroby.

• PACJENT BEZOBJAWOWY
• Znalezc i usunac inne niz HAART przyczyny
  uszkodzenia watroby.
• jesli ALT gt 5 - 10 X ULN przerwac leki ARV LUB
  kontynuowac, ale scisle monitorujac.
• Po ustapieniu objawów i normalizacji transaminaz
  powrót do leczenia ARV.
• jesli ALT lt 5 - 10 X ULN kontynuowac leczenie.

16
NNRTI a Hepatotoksycznosc

• Retrospektywne badanie na 272 HIV pacjentach
• Wyniki
• u 1,1 pacjentów ? ALT gt 3 lub 4 toksycznosci
• brak róznic miedzy EFV, NVP, DLV

Palmon et al.. J AIDS 2002

• Prospektywne badanie na 568 HIV pacjentach
• Wyniki
• NVP - u 15,6 pacjentów ? ALT gt 3 lub 4
  toksycznosci
• EFV- u 8 pacjentów ? ALT gt 3 lub 4 toksycznosci

Sulkowski et al.. Hepatology 2002
17
Hepatotoksycznosc Nevirapiny

1. Najwieksze ryzyko w ciagu 8-12 tygodni od
   rozpoczecia leczenia.
2. Objawy grypopodobne, nudnosci, wymioty, ból
   brzucha, zóltaczka, goraczka, wysypka.
3. Piorunujace zapalenie watroby.
4. Czynniki ryzyka - HBV, HCV - C2H5OH -
   Stluszczenie watroby - wysoka liczba CD4
   (gt400/µl u mezczyzn gt250/µl u kobiet) - plec
   zenska oraz ciaza - podwyzszone wartosc ALT i
   AST przed leczeniem

18
Hepatotoksycznosc a CD4.
pts. with symptomatic hepatic events
0,9
1,2
19
Postepowanie w przypadku hepatotoksycznosciu
osób stosujacych Nevirapine.
Monitorowanie aktywnosci ALT i AST ( gt5X
ULN) Ocena stanu klinicznego.
objawowy
bezobjawowy
Przerwac leczenie definitywnie
Mozna kontynuowac
Nie powracac do NVP
20
Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnoscia
watroby.

• Lek skala Child-Pugha dawkowanie
• Amprenavir 5-8 450 mg BID 9-12 300 mg
  BID
• Amprenavir syrop niezalecany
• Atazanavir 7-9 300 mg qd
• gt9 niezalecany
• Fosamprenavir 5-8 700mg BID
• 9-12 niezalecany
• Indinavir 5-9 600mg q8h

Klasyfikacja Child-Pugh - klasa A 5-6pkt
klasa B 7-9pkt. Klasa C gt 9 w przebiegu
marskosci
21
Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnoscia
watroby. (2)

• Lek skala Child-Pugha dawkowanie
• Ritonavir 5-6 dawka bez zmian gt7 niezale
  cany
• Tipranavir 5-6 brak danych
• gt7 niezalecany
• Lopinavir/r brak danych
• Nelfinavir stosowac uwaznie
• Nevirapine gt7 niezalecany
• Efavirenz brak danych
• Delaviridine stosowac uwaznie
• NRTI dawkowanie bez zmian

22
Wnioski

• Wszyscy pacjenci HIV powinni miec przed
  rozpoczeciem leczenia ART oznaczona aktywnosc
  transaminaz.
• Podwyzszone wartosci transaminaz wymagaja dalszej
  diagnostyki
• Podwyzszone wartosci transaminaz przed leczeniem
  zwiekszaja ryzyko powiklan watrobowych w czasie
  leczenia ARV
• Pacjenci obciazeni chorobami watroby wymagaja
  bardzo dokladnego monitorowania trakcie leczenia
  ARV i dobrania leków potencjalnie najmniej
  hepatotoksycznych.

23
chronic hepatitis
cirrhosis
HCC
24
Hepatotoksycznosc u pacjentów zakazonych HIV.

• Pacjenci HIV biora wiele róznych leków, o
  których wiadomo, ze powoduja uszkodzenie watroby
• Pacjenci HIV moga miec ukryta chorobe
  watroby
• Piorunujace zapalenie watroby jest rzadkie.
• Hepatotoksycznosc przeszkadza w prawidlowym
  leczeniu.

25
Czy leki HAART sa hepatotoksyczne?

• Badanie retrospektywne pacjentów HIV
  zaczynajacych HAART (N394)
• - 7 HBsAg
• - 15 HCVAb
• 12 bez PWZW vs 37 z PWZW wzrost ALT gt 5xULN
• RR 2,78 dla HBsAg
• RR 2,46 dla HCVAb

• Badanie prospektywne pacjentów HIV zaczynajacych
  HAART (N298)
• - 71 PIs
• 10 pacjentów - wzrost transaminaz gt3-4
  toksyczno. (30 bralo RTV)
• RR 3,7 dla HIV/PWZW (95Cl,1,0-11,8)

Den Brinker et al. AIDS 2000
Sulkowski et al. JAMA 2000
26
Czy leki HAART sa hepatotoksyczne?

• Pacjenci HIV rozpoczynajacy HAART (N208)
• RR 8,8 dla HBsAg
• RR 4,9 dla terapii z d4T

• Badanie prospektywne pacjentów HIV
  rozpoczynajacy HAART (N1255)
• - 7,2 HBsAg
• - 46,5 HCVAb
• 7,9 pacjentów ? transaminaz gt5 x ULN
• RR 4,01 dla HCV
• RR - 5,29 dla ? ALT przed rozpoczeciem HAART

Monforte et al.. J AIDS 2001
Prometheus study Gisolf et al.. Clin Inf. Diseas
2001
27
Czy leki HAART sa hepatotoksyczne?
Badanie retrospektywne (N10011) 6,2 - ALT 3
lub 4 toksycznosci ddI400 10,3 ddI 250
6,2 AZT/d4T 5,4 NVP 8,9 EFV-
10,8 Smiertelnosc 0,4

• Badanie retrospektywne
• 6,3 - wzrost ALT gt10 x ULN
• Czynniki ryzyka
• - ? ALT/AST przed rozpoczeciem HAART,
• - HCV, HBV
• - NVP lub RTV (hd)
• - odstawienie 3TC u HBSAg

Reisler et al.. AIDS. 2001
Wit et al.. J Infect Dis. 2002