NAJWAZNIEJSZE IZOENZYMY CYTOCHROMU P450 BIORACE UDZIAL W METABOLIZMIE LEK

1
Dr Jaroslaw Woron
FARMAKOTERAPIA BÓLU JAK
ZMINIMALIZOWAC RYZYKO WYSTAPIENIA DZIALAN
NIEPOZADANYCH
Zaklad Farmakologii Klinicznej Katedry
Farmakologii CM UJ Kraków Uniwersytecki Osrodek
Monitorowania i Badania Niepozadanych Dzialan
Leków
2
Czy ból pooperacyjny jest skutecznie leczony w
polskich szpitalach?
ból pooperacyjny jest niewlasciwie usmierzany u
ponad polowy pacjentów

• glówne kryterium wyboru leku przeciwbólowego
• cena
• przyzwyczajenie
• dostepnosc leków
• przeciwbólowych

(wg Polskiego Towarzystwa Badania Bólu, 2008)
3
Czynniki, które nalezy uwzglednic podczas
wyboru leku przeciwbólowego INDYWIDUALIZACJA
FARMAKOTERAPII
rodzaj bólu
niekorzystne interakcje leków
wiek pacjenta zmiany w farmakokinetyce
leku róznice w czestosci wystepowania dzialan
niepozadanych ograniczenia wiekowe do stosowania
leków
dzialania niepozadane - ryzyko wystapienia w
okreslonej populacji pacjentów wywiad co do
dzialan niepozadanych w przeszlosci
schorzenia wspólistniejace przeciwwskazania
(ciaza, okres karmienia) interakcje lek - choroba
4
ADR - koszty
USA ADR sa 6 przyczyna zgonów koszty 3 mld
/rok 0,3 PKB przeznaczonego na ochrone
zdrowia (Venulet, 1999)
Niemcy 1 mld marek/rok (Hasford 1998)
Francja 3,2 przyjec do szpitala zwiazanych jest
z ADR (Reactions 2000, 798)
Polska ?
5
Uproszczony schemat wyboru leków
przeciwbólowych ze wzgledu na charakter
bólu Zmodyfikowane wg Pharmacotherapy Principles
Practice, ed. MA Chisholm-Burns, McGraw-Hill,
2007.
BÓL
Ból ostry
Ból przewlekly
O malym/srednim nasileniu
O duzym nasileniu
trzewny
neuropatyczny
zapalny
funkcjonalny
W bólu o duzym nasileniu Opioidy
NLPZ lub Paracetamol
TCA lub Tramadol
obwodowy
osrodkowy
NLPZ lub Paracetamol
Opioidy
Opioidy oraz NLPZ lub Paracetamol
Ewentualnie Opioidy oraz AED lub TCA
Opioidy (preparaty dlugodzialajace)
SSRI/SNRI Pregabalin
TCA lub AED
Opioidy
Lidokaina
Klonidyna lub Baklofen
SSRI selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego
serotoniny SNRI inhibitory wychwytu serotoniny
i noradrenaliny TCA trójcykliczne leki
przeciwdepresyjne AED leki przeciwpadaczkowe
SSRI lub SNRI
Opioidy (preparaty dlugodzialajace)
6
NIEPOZADANE DZIALANIA NLPZ
wzrost ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych ?
PG Gastrotoksycznosc ? PG
Hamowanie gojenia sie zlaman PG ?
Hepatotoksycznosc Indukcja stresu
oksydacyjnego reakcje nadwrazliwosci
Nadwrazliwosc na NLPZ
Nefrotoksycznosc ? PG reakcje nadwrazliwosci
postac skórna
astma aspirynowa PG ? Tx ?
7
PODZIAL LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH
Preferencyjne inhibitory COX-1 Aspiryna Indometacy
na Ketoprofen
Leki przeciwbólowe pozbawione dzialania
przeciwzapalnego Paracetamol Metamizol Nefopam
Preferencyjne inhibitory COX-2 Nimesulid Meloksyka
m
Leki o podobnym
dzialaniu na COX-1 i COX-2 Naproksen Ibuprofen Pir
oksykam Diklofenak Nabumeton
Selektywne inhibitory COX-2 Celekoksyb Waldekoksyb
Etorikoksyb Parekoksyb Lumirakoksyb
8
Uklad rozrodczy
Efekt przeciwplytkowy Uklad sercowo-naczyniowy
Uklad krwiotwórczy
PROSTAGLANDYNY
Przewód pokarmowy - dzialanie protekcyjne
w stosunku do sluzówki przewodu
pokarmowego
Nerki nefroprotekcja
9
wzrost ryzyka poronienia
wzrost ryzyka wystapienia incydentów wiencowych
i mózgowych u osób
z czynnikami ryzyka
mielotoksycznosc
NLPZ
uszkodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego
i jelit
nefrotoksycznosc
10
Koszty leczenia uszkodzen górnego odcinka
przewodu pokarmowego u pacjentów stosujacych
NLPZ(Vonkeman HE et al. , Drugs Aging 2007, 24,
681)
Badanie holenderskie populacja 152 989
przyjetych do szpitala w okresie od listopada
2001 do grudnia 2003 z powodu powiklan ze strony
górnego odcinka przewodu pokarmowego. Smiertelnos
c 10,6 Koszty leczenia powiklan 42 750 000
Euro
11
METAMIZOL
agranulocytoza w mechanizmie idiosynkrazji
nieznane sa czynniki ryzyka Czestosc wystepowania
agranulocytozy w Polsce, które pozostaja w
zwiazku przyczynowo-skutkowym ze stosowaniem
metamizolu badania MET I, MET II, MET III
brak rejestracji leku np. Anglia stosunek
korzysc/ryzyko nieakceptowany
wykreslenie metamizolu z lekospisu np. USA,
Szwecja stosunek korzysc/ryzyko nieakceptowany
brak rejestracji leku u dzieci
stosowanie off-label
12
Metamizol a ryzyko agranulocytozy
Metamizol
4-metyloaminofenazon
4-aminofenazon
wiaze sie z miejscem lizynowym na neutrofilach, w
wyniku czego powstaje nowa determinanta
antygenowa i dochodzi do
uszkodzenia neutrofilów oraz komórek
progenitorowych w szpiku.
(Garcia S. et al. Pharmacotherapy 2006, 26, 440)
13
STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO
AGRANULOCYTOZY

• mechanizmy
• idiosynkrazja
• wytwarzanie przeciwcial przeciwko neutrofilom
• wysoka chorobowosc smiertelnosc 10
• nieprzewidywalne czynniki ryzyka
• ciezszy przebieg zakonczony zgonem u
  chorych, którzy po metamizolu rozwijaja cytopenie
  dwu- lub trzyliniowa

14
STOSOWANIE METAMIZOLU A
RYZYKO AGRANULOCYTOZY
Holenderskie badanie kohortowe prowadzone
w szpitalach w latach 1987 - 1990
LEK WZGLEDNE RYZYKO NEUTROPENII (95 Cl)
leki przeciwtarczycowe 114,8 (60,5 218,6)
NLPZ 2,5 (1,3 4,9)
paracetamol 2,4 (1,1 4,9)
salicylany 3,6 (1,3 9,3)
metamizol 26,4 (4,4 111, 1)
(Klauw, Arch. Int. Med. 1999, 159, 369)
15
STOSOWANIE METAMIZOLU A
RYZYKO AGRANULOCYTOZY
Badanie prowadzone w 17 osrodkach
hematologicznych w Hiszpanii prezentujace
obserwacje 78,73 milionów pacjento-lat. Wykazano,
ze czestosc wystepowania neutropenii w populacji
ogólnej wynosi 3, 46/1mln osób. Najciezsze ryzyko
charakteryzowalo nastepujace leki
LEK ILORAZ SZANS (95 Cl)
tiklopidyna 103,23 (12,73 837,44)
dobesylan wapnia 77,84 (4,5 1346,2)
metamizol 25,76 (8,39 179,12)
spronolakton 19,97 (2,27 175,89)
(wg Ibanez, Arch. Int. Med. 2005,165, 869)
16
Wspólczynniki raportowania wybranych
hematologicznych dzialan niepozadanych
(Proportional Reporting Ratio PRR) dla
nienarkotycznych leków przeciwbólowych obliczone
na podstawie danych z bazy raportów dzialan
niepozadanych WHO dla leków dostepnych w Polsce
LEK AGRANULOCYTOZA (PRR) NEUTROPENIA (PRR)
kwas acetylosalicylowy 2,15 0,17
ibuprofen 2,66 0,22
metamizol 56,42 6,69
paracetamol 2,25 0,63
17
Nadwrazliwosc na pochodne pirazolonu

• reakcje anafilaktyczne
• skórne reakcje nadwrazliwosci
• astma aspirynowa reakcje krzyzowe
  z aspiryna i innymi NLPZ
• agranulocytoza
• goraczka

(Levy M., Thorax 2000, 55, s.72)
18
Aktualne poglady American Heart Association na
stosowanie NLPZ (Circulation 2007, 115, 1634)

• COX-2 inhibitory prowadza do zmniejszenia
  produkcji prostacykliny i nasilonego efektu
  proagregacyjnego
• NLPZ podwyzszaja cisnienie tetnicze oraz
  zwiekszaja ryzyko niewydolnosci krazenia
• Ryzyko efektów niepozadanych NPLZ jest wysokie,
  zwlaszcza u pacjentów z chorobami ukladu krazenia
• NLPZ powinny byc stosowane tylko przy braku innej
  alternatywy w najmniejszych dawkach, mozliwie
  najkrócej.

19
NLPZ a choroby ukladu krazenia (Patrignani et
al., Heart 2008, 94395)

• wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jest efektem
  podawania wszystkich NLPZ z wyjatkiem aspiryny
• NLPZ antagonizuja dzialanie aspiryny
• wydaje sie, ze stosunkowo bezpieczny w tej
  populacji jest naproksen
• stosowanie diklofenaku wiaze sie z wiekszym
  ryzykiem powiklan sercowo-naczyniowych niz w
  przypadku stosowania rofekoksybu
• wzrost ryzyka powiklan sercowo-naczyniowych dla
  ketoprofenu i ibuprofenu jest umiarkowany

20
DZIALANIA NIEPOZADANE
OPIOIDY nudnosci wymioty skurcz
zwieraczy zaparcia sedacja depresja oddechowa
NEFOPAM nudnosci nadmierne pocenie zawroty glowy
niepokój pobudzenie tachycardia suchosc w jamie
ustnej
TRAMADOL nadmierne pocenie nudnosci wymioty splat
anie psychiczne
21
Grupy ryzyka wystapienia dzialan niepozadanych
indukowanych przez leki przeciwbólowe

• dzieci
• kobiety ciezarne
• kobiety karmiace
• osoby w podeszlym wieku

22
FARMAKOTERAPIA BÓLU POOPERACYJNEGO U DZIECI
Analgetyki nieopioidowe Paracetamol Ibuprofen
Analgetyki opioidowe Morfina Fentanyl
(Matthews M, Pesaturo AK, US Pharm, 2008, 33, 10)
23
FARMAKOTERAPIA BÓLU U KOBIET CIEZARNYCH
I trymestr szczególnie niebezpieczny okres
4-8 tygodniem tworzenie narzadów zarodka nie
stosowac NLPZ wzrost ryzyka poronienia nie
stosowac metamizolu w przypadku koniecznosci
podania leku przeciwbólowego podac Paracetamol
II trymestr w przypadku koniecznosci mozna podac
Diklofenak do 75 mg/dobe lub Ibuprofen do 600
mg/dobe preferowany Paracetamol
III trymestr nie stosowac metamizolu, NLPZ
przedluzaja okres ciazy, porodu, zmniejszaja
ilosc plynu owodniowego ryzyko przedwczesnego
zamkniecia przewodu tetniczego Preferowany jako
lek przeciwbólowy - Paracetamol
(Chambers DC, Andrews EB, Drug Safety Pregnancy,
Willey Sons, 2007)
24
FARMAKOTERAPIA BÓLU A KARMIENIE PIERSIA

• Metamizol przeciwskazany
• Ibuprofen tak, gdyz tylko 1-2 leku podanego
  matce przechodzi do mleka
• Paracetamol preferowany
• Opioidowe leki przeciwbólowe z wyjatkiem petydyny
  stosowanie krótkotrwale (1-2 dni) jest
  bezpieczne

25
Farmakoterapia bólu u pacjentów w podeszlym wieku
Polekowe dzialanie niepozadane
Dekompensacja ukladu
Kolejny objaw niepozadany
26
(No Transcript)