NAJWAZNIEJSZE IZOENZYMY CYTOCHROMU P450 BIORACE UDZIAL W METABOLIZMIE LEK

1
Dr Jaroslaw Woron
DZIALANIA NIEPOZADANE I NIEKORZYTSNE INTERAKCJE
LEKÓW W ANTYBIOTYKOTERAPII ZAKAZEN
Zaklad Farmakologii Klinicznej UJ CM Kraków
Uniwersytecki Osrodek Monitorowania i Badania
Niepozadanych Dzialan Leków w Krakowie Centrum
Monitorowania Jakosci w Ochronie Zdrowia
2
PRZYCZYNY WYSTAPIENIA NIEPOZADANYCH DZIALAN
LEKÓW

• Ordynacja i wydawanie leków 58,4
• Blad pacjenta, brak stosowania sie do zalecen
  lekarza 21,1

Gurwitz, JAMA, 2003, 289,1107
3
NIEPOZADANE DZIALANIA LEKÓW

• 30 40 niepozadanych dzialan leków mozna
  uniknac.

Gurwitz, JAMA, 2003, 289,1107
4
PRZYCZYNY POWIKLAN W ANTYBIOTYKOTERAPII

• - przypadkowy wybór antybiotyku
• - brak wiedzy na temat ADR
• - polifarmakoterapia
• - lekcewazenie ograniczen i przeciwwskazan do
  podawania antybiotyków
• - brak indywidualizacji farmakoterapii

5
POPULACJE PACJENTÓW O NAJWIEKSZYM NARAZENIU NA ADR

• - niemowleta i dzieci
• - kobiety ciezarne
• - kobiety karmiace
• - pacjenci w podeszlym wieku

6
BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE-CZYNNIKI RYZYKA

• - podeszly wiek
• - powtarzajaca sie antybiotykoterapia
• - mocznica
• - zabiegi operacyjne w jamie brzusznej
• - pacjentki po cieciu cesarskim
• - niedokrwienie jelit

7
BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE- PRZYCZYNY

• - drazniace dzialanie antybiotyków na przewód
  pokarmowy
• - zaburzenia ekosystemu jelit
• - zaburzenia metabolizmu weglowodanów i kwasów
  zólciowych
• - alergizujace dzialanie antybiotyków na blone
  sluzowa jelit
• - efekt motylinopodobny - makrolidy

8
BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE

• - czestotliwosc biegunek po leczeniu
  antybiotykami 5 39(Dzierzanowska 2005)
• - biegunka wystepuje u 10-25 pacjentów leczonych
  amoksycylina z klawulanianem oraz u 2-5
  pacjentów przyjmujacych cefalosporyny, makrolidy,
  azalidy, fluorochinolony oraz ko-trimoksazol
• - u 10 pacjentów z biegunka poantybiotykowa
  dochodzi do rozwoju rzekomobloniastego zapalenia
  jelit, które rozwija sie w okresie 1-2 tygodni od
  rozpoczecia leczenia, ale moze sie takze pojawic
  w pierwszym dniu stosowania antybiotyków

9
BIEGUNKI POANTYBIOTYKOWE- PREWENCJA I LECZENIE

• - probiotyki i prebiotyki najwiecej badan dla
  S.boulardi oraz dla L. rhamnosus GG
• - leki przeciwdrobnoustrojowe i przeciwgrzybicze
  np. metronidazol, wankomycyna, ryfaksymina,
  nystatyna, azolowe leki przeciwgrzybicze

10
ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE

• - najniebezpieczniejsze ADR- reakcje
  nadwrazliwosci- 3 typy- natychmiastowa ,
  przyspieszona, pózna (wstrzas, hipotonia, obrzek
  glosni , skurcz oskrzeli, wysypka)
• - brak testów, które jednoznacznie wykluczaja
  uczulenie na penicyliny
• - za reakcje nadwrazliwosci moze byc
  odpowiedzialna zarówno determinanta glówna jak i
  drugorzedowa

11
ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE

• - osutki polekowe- glównie po aminopenicylinach
• - obrzek naczynioruchowy
• - mozliwosc wystepowania reakcji krzyzowych u
  osób z nadwrazliwoscia na penicyliny z
  cefalosporynami, karbapenemami, najrzadziej z
  aztreonamem

12
ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE

• - Zespól Hoignea
• - Zespól Nicolau- omylkowe wstrzykniecie
  penicyliny do tetnicy posladkowej górnej- nagly
  ból konczyny, zmiana zabarwienia skóry, obrzek
• - zaburzenia hematologiczne- neutropenia
  (cefotaksym , latamoksef)
• - karbenicylina i tikarcylina hamuja agregacje
  plytek krwi- wzrost ryzyka krwawien

13
ANTYBIOTYKI BETA-LAKTAMOWE

• - grupa metylotiotetrazolowa- utrudnia aktywacje
  czynników krzepniecia VII, IX, X- wzrost ryzyka
  krwawien ( cefotaksym, cefetamet, cefpodoksym,
  cefiksym)

14
KWAS KLAWULANOWY

• - reakcje hepatotoksyczne- glównie cholestatyczne
• - biegunki, nudnosci- okolo 10 leczonych
• - reakcje alergiczne- okolo 3 leczonych

15
CZYNNIKI RYZYKA HEPATOTOKSYCZNOSCI PO KWASIE
KLAWULANOWYM

• - plec meska
• - wiek powyzej 60 roku zycia
• - okres leczenia ponad 10 dni
• - wczesniejsza terapia antybiotykiem z kwasem
  klawulanowym
• - czynniki genetyczne

16
MAKROLIDY- dzialania niepozadane

• - bóle brzucha, nudnosci, wymioty, biegunki
• - hepatotoksycznosc o mechanizmie
  cholestatycznym- zwykle po okolo 2 tygodniach od
  rozpoczecia terapii nudnosci, wymioty, ciemne
  zabarwienie moczu , wysypka (najmniejsze ryzyko
  klarytromycyna i azytromycyna)
• - przy stosowaniu erytromycyny i klarytromycyny-
  ryzyko wydluzenia QT

17
MAKROLIDY- dzialania niepozadane

• - wysypki skórne
• - bóle i zawroty glowy
• - zespól Stevensa-Johnsona
• - owrzodzenia jamy ustnej, ból jezyka, przerost
  dziasel- erytromycyna
• - obrzek twarzy- azytromycyna

18
TETRACYKLINY- dzialania niepozadane

• - zaburzenia zoladkowo-jelitowe- dzialanie
  drazniace na przewód pokarmowy
• - uszkodzenie przelyku- doksycyklina
• - dzialanie hepatotoksyczne- zahamowanie
  transportu lipidów
• - u chorych z niewydolnoscia nerek- nasilenie
  azotemii
• - uszkodzenie zawiazków zebów
• - reakcje alergiczne

19
LINKOSAMIDY- dzialania niepozadane

• - biegunki- 10-20 leczonych- clindamycin colitis
• - wysypki skórne
• - zóltaczka
• - idiosynkrazja- neutropenia, agranulocytoza,
  trombocytopenia

20
GLIKOPEPTYDY- dzialania niepozadane

• - reakcje alergiczne- wysypki skórne- antybiotyki
  te, a w szczególnosci wankomycyna maja zdolnosc
  do uwalniania histaminy
• - zespól czerwonego karku- wankomycyna- zwiazany
  z uwalnianiem histaminy
• - przy stosowaniu ponad 14 dni wzrost ryzyka
  nefro- i ototoksycznosci oraz wystapienia
  neutropenii, teikoplanina rzadziej wywoluje
  dzialania niepozadane

21
AMINOGLIKOZYDY- dzialania niepozadane

• - ototoksycznosc (slimak, blednik)- w perylimfie
  okres póltrwania aminoglikozydów 5 krotnie
  dluzszy niz w osoczu
• - neomycyna i amikacyna sa czestsza przyczyna
  gluchoty
• - streptomycyna i gentamicyna czesciej wywoluja
  zaburzenia równowagi

22
AMINOGLIKOZYDY dzialania niepozadane

• CZYNNIKI ZWIEKSZAJACE RYZYKO WYSTAPIENIA
  OTOTOKSYCZNOSCI
• PODCZAS STOSOWANIA
• AMINOGLIKOZYDÓW
• - podeszly wiek
• - choroby nerek
• - dlugotrwaly okres leczenia
• - wysoka goraczka
• - choroby watroby

23
AMINOGLIKOZYDY dzialania niepozadane

• - nefrotoksycznosc- nawet u 10-25 leczonych
  aminoglikozydami ( aktywnosc fosfatazy
  alkalicznej, stezenie kreatyniny)
• - czynniki ryzyka- choroby nerek, zaawansowany
  wiek pacjenta, czas leczenia ponad 10 dni,
  choroby watroby, hipoproteinemia, hiperkaliemia,
  stosowanie innych leków nefrotoksycznych

24
AMINOGLIKOZYDY- dzialania niepozadane

• - porazenie miesni ( hamowanie uwalniania
  acetylocholiny w plytce nerwowo-miesniowej)
• - zaburzenia wodno-elektrolitowe potas , wapn
• - rzadko reakcje alergiczne

25
FLUOROCHINOLONY- dzialania niepozadane

• - nudnosci, wymioty, bóle brzucha
• - rzadko biegunka- dobre wchlanianie z p.
  pokarmowego, niewielki wplyw na flore beztlenowa
• - objawy ze strony OUN (1-2 leczonych)- bóle
  zawroty glowy, zaburzenia widzenia, bezsennosc
  lub nadmierna sennosc, drgawki ( interakcje z
  NLPZ i teofilina)

26
FLUOROCHINOLONY- dzialania niepozadane

• - wzrost aktywnosci aminotransferaz i fosfatazy
  alkalicznej 2-4 leczonych
• - niewydolnosc nerek, zapalenie nerek, krwiomocz-
  glównie u pacjentów powyzej 65 roku zycia
• - bóle i obrzeki stawów, szczególnie tych o duzym
  obciazeniu- najwieksza czestotliwosc u pacjentów
  do 30 roku zycia, opisywano tez przypadki
  pekniecia sciegna Achillesa

27
FLUOROCHINOLONY- dzialania niepozadane

• - wydluzenie odstepu QT w zapisie EKG-
  szczególnie w przypadku interakcji z innymi
  lekami
• - spadki cisnienia krwi i omdlenia
• - piorunujace zapalenie watroby i pecherzowe
  reakcje skórne (SJS, TEN)- MOKSIFLOKSACYNA !

28
INTERAKCJE MAKROLIDÓW

• - wykazuja powinowactwo do izoenzymów cytochromu
  P450, a w szczególnosci do izoenzymu 3A4
• - wyzsza aktywnosc metaboliczna CYP3A4 wykazuja
  dzieci w porównaniu z doroslymi oraz kobiety w
  porównaniu z mezczyznami
• - nie wszystkie makrolidy charakteryzuja sie
  identyczna zdolnoscia do hamowania izoenzymu
  CYP3A4

29
INTERAKCJE MAKROLIDÓW

• 1. ryzyko interakcji najwieksze erytromycyna
• 2. posrednie ryzyko interakcji- klarytromycyna,
  roksytromycyna
• 3. ryzyko interakcji najmniejsze- spiramycyna i
  azytromycyna

30
INTERAKCJE MAKROLIDÓW

• - ergotamina- klarytromycyna i erytromycyna-
  skurcz naczyn obwodowych
• - digoksyna- wzrost biodostepnosci , nasilenie
  dzialania digoksyny

31
STOSOWANIE LEKÓW WYDLUZAJACYCH ODSTEP QT W
ZAPISIE EKG CZYNNIK RYZYKA NAGLEJ SMIERCI
SERCOWEJ

• Standardy Europejskiego Towarzystwa
  Kardiologicznego z roku 2002 przestrzegaja przed
  lacznym stosowaniem leków majacych zdolnosc do
  wydluzania odstepu QT w zapisie EKG.

32
LEKI WYDLUZAJACE ODSTEP QT
LEK IZOENZYM METABOLIZUJACY LEK
amitryptylina, haloperidol, imipramina, klozapina 1A2
amitryptylina, tamoksyfen 2C9
amitryptylina, dezipramina, imipramina, haloperidol, tiorydazyna, tamoksyfen 2D6
cisapryd, dizopiramid, tamoksyfen, erytromycyna, klarytromycyna 3A4
wg Liv B. et al., NEJM, 351, 1053
33

• STOSOWANIE ERYTROMYCYNY Z INHIBITORAMI
  CYP 3A4 5-KROTNIE ZWIEKSZA RYZYKO NAGLEJ
  SMIERCI Z POWODU ZABURZEN RYTMU SERCA

Wayne A. R. et al., NEJM, 2004,11, 351
34
INTERAKCJE ANTYBIOTYKÓW Z DOUSTNA HORMONALNA
ANTYKONCEPCJA
penicyliny
makrolidy
cefalosporyny
tetracykliny
metronidazol
Podczas lacznego stosowania doustnej hormonalnej
antykoncepcji i antybiotykoterapii nalezy w tym
okresie i 7 dni po zakonczeniu stosowania
antybiotyków stosowac dodatkowa metode
antykoncepcji
Dickinson i wsp., Obsterics and Gynecology,
2001, 98, 853-860
35

• W roku 2002 Brytyjski Osrodek Farmakoepidemiologii
  otrzymal 30 zgloszen o zaistnieniu niepozadanych
  ciaz u pacjentek
  stosujacych doustna hormonalna antykoncepcje i
  antybiotyki.
• Ocenia sie, ze 23 niepowodzen doustnej
  hormonalnej antykoncepcji wynika
  z równoczesnego stosowania pigulek
  antykoncepcyjnych i antybiotyków.

36
INTERAKCJE TETRACYKLIN

• - antacida, sole zelaza- zmniejszenie wchlaniania
  tertracyklin z przewodu pokarmowego
• - tetracykliny hamuja produkcje protrombiny-
  nasilenie dzialania leków przeciwzakrzepowych
• - izotretynoina- wzrost cisnienia sródczaszkowego

37
INTERAKCJE LINKOZAMIDÓW

• - makrolidy- antagonizm
• - klindamycyna moze hamowac przekaznictwo
  nerwowo-miesniowe i moze nasilac dzialanie
  srodków zwiotczajacych

38
INTERAKCJE GLIKOPEPTYDÓW

• - aminoglikozydy- nasilenie dzialania
  nefrotoksycznego
• - pochodne kumaryny- nasilenie dzialania
  przeciwzakrzepowego

39
INTERAKCJE AMINOGLIKOZYDÓW

• - diuretyki petlowe, karboplatyna, wankomycyna-
  nasilenie dzialania nefrotoksycznego
• - leki zakwaszajace mocz moga zmniejszac efekt
  dzialania aminoglikozydów
• - aminoglikozydy hamuja flore bakteryjna
  wytwarzajaca witamine K, nalezy ostroznie
  stosowac z lekami przeciwzakrzepowymi

40
INTERAKCJE FLUOROCHINOLONÓW

• Fluorochinolony wplywaja na aktywnosc izoenzymów
  cytochromu P450
• - CIPROFLOKSACYNA, NORFLOKSACYNA, SPARFLOKSACYNA-
  hamuja aktywnosc izoenzymów 1A2, 3A4

41
LEKI METABOLIZOWANE PRZEZ CYP1A2

• - amitryptylina, klomipramina, mirtazapina
• - klozapina, olanzapina, haloperidol
• - teofilina
• - flutamid
• - R- warfaryna
• - zolpidem
• - zolmitryptan

42
INTERAKCJE FLUOROCHINOLONÓW

• - fluorochinolony moga wplywac antagonistycznie
  na receptor GABA A i w przypadku lacznego podania
  z NLPZ moga zwiekszac ryzyko neurotoksycznosci
  (drgawki)

43
AMINOGLIKOZYDY, CEFALOSPORYNY III GENERACJI
diuretyki petlowe
ACEI
NLPZ
WZROST RYZYKA NEFROTOKSYCZNOSCI
44

• METRONIDAZOL HAMUJE METABOLIZM
• KARBAMAZEPINY
• DOUSTNYCH LEKÓW PRZECIWZAKRZEPOWYCH

WZROST RYZYKA DZIALAN NIEPOZADANYCH
45
CEFUROKSYM H2 BLOKERY

• ograniczenie absorpcji cefuroksymu z
  przewodu pokarmowego