HEMOGLOBINA

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HEMOGLOBINA

• Es el principal componente de los eritrocitos.
• Es la proteína responsable del transporte
  eficaz de los gases O2 y CO2
• La concentración de Hemoglobina se define como
  la cantidad del pigmento presente en 100 ml de
  sangre.
• Valor de referencia es
• - en el hombre 15.4gr
• - en la mujer 13.8gr
• A concentraciones normales de Hb el total del
  volumen sanguíneo transporta 210 ml de O2,es
  decir que cada gramo de Hb es capaz de
  transportar 1.34 ml de O2.
• Sus variaciones fisiológicas concuerdan más o
  menos con las descriptas para el número de
  eritocitos.

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ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA

• Estructura común a todos los mamíferos.
• Lugar de síntesis eritrocitos.
• Es una proteína conjugada oligomérica
  constituida por 4 subunidades.
• PM aproximado 68.000.
• Formada por dos componentes
• 1. Grupo HEMO derivado porfirínico que contiene
  el átomo de Fe indispensable para el transporte
  de O2,constituye el núcleo prostético .
• 2. GLOBINAproteína conjugada oligomérica
  formada por 4 subunidades, cada una unida a un
  grupo HEMO.

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COMPONENTES DE LA HEMOGLOBINA

• GRUPO HEMO
• Derivado porfirínico que contiene un
  átomo de Fe (elemento clave en el transporte de
  O2). Este grupo constituye el núcleo prostético
  (porción no proteica sin la cual la proteína no
  tendría actividad)
• 2. GLOBINA
• Proteína conjugada oligomérica constituida por 4
  subunidades, cada subunidad contiene un grupo
  HEMO unida a la cadena polipeptídica.

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CARACTERÍSTICAS DEL GRUPO HEMO

• Constituye el 4 de la molécula de Hemoglobina.
• Es una estructura heterocíclica llamada
  protoporfirina IX (por ser la 9º de una serie de
  estructuras isoméricas)
• Contiene un átomo de Fe ligado por uniones
  covalentes a sus átomos de N centrales, es decir
  que es una metalo-porfirina o ferro-porfirina.
• Cada molécula de Hb contiene 4 grupos HEMO unidos
  cada uno a una diferente cadena polipeptídica de
  la globina.

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GRUPO HEMO es una ferro-porfirina (combinación
del Fe con la PORFIRINA)

• PORFIRINA
• Compuesto cíclico tetrapirrólico con 4 núcleos
  pirrólicos unidos entre sí por puentes de meteno
  ( CH -) que se designan como a, b, d,g.
• Los núcleos pirrólicos se denominan I, II, III y
  IV.
• Los H de sustitución en los núcleos se numeran
• del 1 al 8.
• Si los H 1 al 8 de los núcleos se reemplazan
• 4 metilos (CH3) en 1,3,5,8.
• 2 vinilos (-CHCH2-) en 2,4
• 2 ac. Propiónicos (CH2-CH2-COOH) en 6,7

M
V
I
M
M
II
IV
V
P
III
M
P
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(No Transcript)
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CARACTERISTICAS DE LA PORCIÓN GLOBINA

• Es una proteína conjugada oligomérica.
• Representa el 96 de la molécula de Hb.
• Está formada por 4 subunidades de PM cercano a
  17.000.
• Cada subunidad está constituida por un grupo HEMO
  y una cadena polipeptídica.
• En todas las especies las cadenas polipeptídicas
  aparecen como dos pares idénticos, dos alfa y dos
  no-alfa (ß, ? o d).
• - En el adulto normal predomina Hb A que
  contiene 2 cadenas polipeptídicas alfa y dos
  beta (a2,b2).
• - Existen normalmente otras Hb en menor
  cantidad como la HbA2 con dos cadenas alfa y dos
  delta (a2,d2).
• - La Hb fetal presenta dos alfa y dos gama
  (a2,?2).
• - La Hb glicosilada es un derivado de la HbA
  que presenta glucosa fijada al aac.Valina
  terminal en cada cadena beta (marcador para el
  seguimiento de los diabéticos)

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HEMOGLOBINA
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EFECTO COOPERATIVO DE LA MOLÉCULA DE Hb

• Cuando el O2 se une a un grupo Hemoexiste en la
  Hb un cambio conformacional que facilitará la
  unión del O2 a los 3 grupos hemo restantes o a la
  inversa en los tejidos, la liberación de una
  molécula de O2 de uno de los grupos hemo facilita
  la liberación de los restantes.
• La molécula de Hb pasa por dos conformaciones
  espaciales diferentes con distinta afinidad por
  el O2
• - Conformación tensa (T) la Hb desoxigenada
  presenta una unión electrostática firme entre
  las cadenas de la globina,
• - Conformación relajada (R) la unión de una
  molécula de O2 a uno de los hemo rompe esas
  uniones electrostáticas aumentando la afinidad
  por el O2 unas 500 veces.
• La mioglobina siempre presenta gran afinidad por
  el O2 lo que determina su avidez por el mismo
  cuando está presente.

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(No Transcript)
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REACCIONES DE LA HEMOGLOBINA

• Con O2 (oxígeno) oxihemoglobina
• Oxidación de la Hemoglobina metahemoglobina
• Con CO (monóxido de carbono) Carboxihemoglobina
• Con CO2 (dióxido de carbono) carbo hemoglobina

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REACCIÓN CON O2 ? Oxihemoglobina

• El Fe de la molécula de Hb se encuentra en estado
  Fe2 (ferroso) y no cambia por unión al O2. Se
  produce oxigenación pero no oxidación de la Hb.
  
• Si se produjera oxidación el Fe2 (ferroso)
  pasaría al estado Fe3 (férrico),en esas
  condiciones la molécula de Hb es incapaz de
  transportar O2.
• En condiciones normales cada átomo de Fe puede
  fijar una molécula de O2
• cada molécula de Hb. puede transportar 4
  moléculas de O2.
• La formación de oxihemoglobina es una reacción
  reversible lo que permite la captación y
  liberación de O2 según la presión parcial de O2.
• Esta reacción depende de el pH, la temperatura
  y la concentración de 2,3difosfoglicerato.

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REACCIÓN CON CO2 ? Carbo hemoglobina

• Esta unión no se lleva a cabo con el grupo HEMO
  sino con la globina de la molécula de
  Hemoglobina.
• Se producen compuestos carbámicos (carbamatos).
• De esta manera, una vez que la Hb ha liberado el
  O2 en los tejidos es capaz de captar el CO2
  producido por el metabolismo celular y
  transportarlo a los pulmones para su eliminación
  al exterior.
• Reacción
• Hb.NH2 CO2 ? Hb.NH.COO- H

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OXIDACIÓN DE LA HB ? Metahemoglobina

• El Fe2 de la Hb sufre normalmente procesos de
  oxidación a Fe3 (metahemoglobina) que no
  transporta O2 afectando diariamente a un 3 del
  total de la Hb.
• El GR precisa de un mecanismo que reconvierta la
  metaHb en Hb sistema enzimático
  NADH-metalohemoglobina reductasa.
• Alteraciones
• - falla congénita de este sistema enzimático
  metalohemoglobinemia hereditaria.
• - alteraciones genéticas en la molécula de Hb.
• - drogas vasodilatadorasdel tipo del
  nitroprusiato de sodio.
• Cantidades de metahemoglobina mayores del 15
  producen una coloración azulada de la piel y
  mucosas.

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REACCIÓN CON CO ? Carboxihemoglobina

• La Hb también puede combinarse con el monóxido de
  carbono (CO), resultante de procesos de
  combustión incompleta, ya que tiene por él mayor
  afinidad que por el mismo O2 de modo que lo
  desplaza de su unión con el Fe.
• Peligro de intoxicación con CO
• - Si el porcentaje de carboxihemoglobina es del
  30 aparecen cefaleas y vómitos,
• - Si es de 50 hay peligro de vida,
• - Si es de 60-70 se produce muerte por asfixia.

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SÍNTESIS DE HEMOGLOBINA

• LOCALIZACIÓN orgános eritropoyéticos en células
  eritrocíticas principalmente y escasamente en
  reticulocitos circulantes.
• SÍNTESIS DEL HEMO se necesita no solo para Hb
  sino para citocromos, catalasas y peroxidasas.
• sustrato glicina y succinil-CoA.
• Fe2 llega desde el plasma (transferrina),
  atraviesa la membrana del GR en desarrollo y es
  captado la sideroglobulina. Es incorporado al
  HEMO ya sintetizado.
• Los GR nucleados tienen depósitos Fe2 en
  gránulos de ferritina.
• SÍNTESIS DE GLOBINAretículo endoplásmico rugoso
  de células de los tejidos eritropoyéticos

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ANORMALIDADES EN LA PRODUCCION DE Hb Dos
alteraciones hereditarias 1.-HEMOGLOBINOPATÍA
Produce cadenas polipeptídicas anormales
2.-TALASEMIA Cadenas normales en cuanto a su
estructura, pero se producen en menor cantidad o
no funcionan adecuadamente. OTRAS
ALTERACIONES Mutaciones genéticas que dan Hb
anormales identificadas como C,E, I, J, S.
difieren en sus cadenas polipeptídicas. hijo
heterocigota mitad de la Hb será
anormalhomocigota toda su Hb. anormal . muchas
son inocuas, otras causan anemia ej. la HBS
insoluble a bajas pO2, induce anemia hemolítica
GR se deforman y convierten en drepanocitos.
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METABOLISMO DEL HIERRO

• Un adulto normal posee 3-5 g de Fe.
• Cada gramo de Hemoglobina contiene 3,4 mg de Fe ?
  
• la reserva sanguínea es de 50 mg
• Las pérdidas renales, por sudoración y digestivas
  son menores a 1 mg ? el déficit de Fe gtpor
  pérdidas sanguíneas que por problemas
  nutricionales.
• Niños pequeños y embrazadas la ingestión
  adicional de Fe es fundamental para cubrir las
  necesidades de síntesis.
• Fe2 necesario para sintetizar la Hemoglobina
  nueva es aprox. de 20 mg diarios. El
  requerimiento diario de un adulto es de 1mg/día.
  ? no viene de la dieta sino que proviene de la
  destrucción de GR.

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ABSORCIÓN DEL Fe

• Se absorbe en intestino delgado en estado de Fe2
  aunque en los alimentos se encuentra como Fe3.
  Es reducido antes de la absorción al pH estomacal
  y en presencia de ácido ascórbico.
• La capacidad absortiva máxima del intestino es de
  3-4 mg diarios (8 de lo ingerido) que se
  aseguran con una ingesta diaria de 12-15 mg
  diarios.
• El de absorción puede aumentar
  cuando el
  contenido de Fe del organismo es bajo infancia,
  adolescencia, segunda mitad del embarazo, después
  de una pérdida sanguínea importante.
  
  cuando la concentración de Hb. es baja por
  aumento de eritropoyesis (ej. anemias con aumento
  de eritropoyesis, policitemia o hemolisis
  compensada)

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ABSORCIÓN DEL Fe

• La absorción de Fe estará regulada por la
  magnitud de la eritropoyesis, el estado de los
  depósitos de reserva y la cantidad de Fe de la
  dieta.
• Se absorbe en intestino delgado (duodeno y
  segmento inicial del yeyuno) en estado Fe. en
  alimentos está como Fe.
• Al pH del estomago (lt4) el Fe se libera de
  alimentos, sustancias reductoras lo pasan a Fe
  (ac. ascórbico).
• Absorción Proceso activo. Una porción se une a
  amino ácidos que facilitan su absorción lo
  introducen rapidamente a plasma (Fosfatos y
  fitatos la dificultan)
• Otra porción se oxida a Fe y se une a una
  proteína (apoferritina),se transforma en
  ferritina (deposito en la célula mucosa),pasa
  lentamente a plasma dentro de 7 a 10 dias.
• exceso de fe peligrosa como ocurre en la
  hemocromatosis.

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CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE Fe2

• LA CANTIDAD DE Fe2 PLASMÁTICO ES MANTENIDA EN
  UN EQUILIBRIO DINÁMICO ENTRE
• Absorción a nivel intestinal
• Llegada desde el sistema retículo endotelial por
  catabolismo de la Hb eritrocitaria.
• Abandono del plasma para dirigirse a lugares de
  síntesis (gt parte)
• Intercambio con los depósitos de reserva.
• Proveniente de otros compuestos que contienen el
  grupo Hemo (citocromos, mioglobina y algunas
  enzimas).
• Proveniente del pool de Fe2 lábil eritropoyético
  ubicado principalmente en médula ósea.

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Concentración plásmatica de Fe (ferremia)
promedio 130ug/100 ml (hombre),
110ug/100ml (mujer) Valor de
referencia 70-170ug/100ml Fe circulante se
transporta en plasma por una globulina
Transferrina o Siderofilina en condiciones
normales se satura al 1/3. Equilibrio entre Fe
de depósitos y circulante se afecta por el grado
de saturación de Transferrina (ferremia baja con
sat. trans. disminuida se favorece la
transferencia hacia el plasma, -por ej.
hemorragia- y viceversa)
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CAUSAS DE DISMINUCIÓN DE LA FERREMIA

• Cuando los depósitos son bajos o ausentes (anemia
  por deficiencia de Fe).
• Si la eritropoyesis es muy activa (hemorragia
  aguda).
• Cuando aumentan las necesidades (embarazo y
  crecimiento).
• Cuando disminuye la transferrina circulante.
• Si se altera la liberación del Fe por células del
  SRE (infecciones crónicas, enfermedades
  malignas).

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CAUSAS DE AUMENTO DE LA FERREMIA
1.- Si los depósitos están elevados
(hemocromatosis, transfusiones repetidas) 2.- Si
la eritropoyesis está muy reducida o ausente
(anemia aplástica o hipoplástica) 3.- Si la
entrada al plasma del Fe proveniente de la
destrucción de glóbulos es mayor a su salida para
sintetizar Hb (anemias hemolíticas).
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OTROS ELEMENTOS NUTRICIONALES IMPORTANTESPARA LA
PROLIFERACIÓN Y MADURACIÓN DE GR

• Ácido Fólico
• Afecta los procesos de síntesis de ADN alterando
  la maduración nuclear de precursores eritroides,
  leucocitos y megacariocitos.
• Presente en verduras de hoja, frutas frescas y
  secas, legumbres hígado.
• - En las mujeres embarazadas se recomienda un
  refuerzo adicional de folatos debido a los
  requerimientos del feto.
• Vitamina B12
• - Produce las mismas alteraciones hemáticas pero
  también afecta el desarrollo del SNC.
• - Su principal aporte proviene de las proteínas
  animales.

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CATABOLISMO DEL GRUPO HEMO
 
27
TRANSPORTE DE LA BILIRRUBINA NO CONJUGADA
 
28
EXCRECIÓN DE BILIRRUBINA CONJUGADA
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CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA

• Los GR envejecidos son destruidos en el
• SISTEMA RETICULOENDOTELIAL (SER)
• - la GLOBINA se separa de la molécula de
  Hemoglobina.
• - el grupo HEMO es transformado en BILIVERDINA.
• La BILIVERDINA es convertida en BILIRRUBINA y se
  excreta por bilis.
• El Fe del HEMO es reutilizado en la síntesis de
  nueva Hemoglobina.

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DESTINO DE LA BILIRRUBINA

• La Bilirrubina liberada por el SER (BILIRRUBINA
  NO CONJUGADA) pigmento amarillo soluble en
  solventes orgánicos, muy poco soluble en
  solventes acuosos a pH fisiológico. Difundiría
  facilmente a través de membranas, pasaría a la
  célula donde su acumulación es tóxica. Para
  prevenirlo circula en plasma unida a la albúmina.
  Conc. normal 0.5-1.0 mg/dl
• Ciertas sustancias (sulfamidas, aspirina,
  tiroxina, acidos grasos) compiten por los sitios
  de unión a la albumina, si es desplazada difunde
  hacia células.
• Si se eleva considerablemente por ej. recien
  nacido ictérico, se satura su union a la
  albumina,
• difunde a celulas
• penetra en las neuronas de glanglios basales,
  medula hipocampo y cerebelo causando necrosis de
  estas celula (kernicterus).
• El hígado posee una capacidad selectiva para
  remover la Bilirrubina no conjugada del plasma
  por acción de la enzima glucuroniltransferasa del
  retículo endoplásmico que transfiere ácido
  glucurónico a la bilirrubina BILIRRUBINA
  CONJUGADA, más soluble en agua y puede excretarse
  por bilis y orina.
• hiperbilirrubinemia no conjugada transitoria de
  los neonatos
• maduracion enzimatica tardía

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• La Bilirrubina Conjugada pasa a sangre y de allí
  a la bilis que la transporta al intestino donde
  la flora bacteriana la reduce a compuestos que
  reciben el nombre de UROBILINOGENO.
• Una parte de la Bilirrubina Conjugada unida a la
  albúmina puede ser eliminada por orina.
• CONCLUSIÓN la mayor parte de la Bilirrubina se
  excreta por heces mientras una pequeña fracción
  lo hace por orina.

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FORMACIÓN Y DESTRUCCIÓN DE LOS ERITROCITOS
CIRCULACIÓN 3 x 1013 eritrocitos 900 g de
Hemoglobina
1 x 1010 GR 0.3 g de Hb por hora
1 x 1010 GR 0.3 g de Hb por hora
SISTEMA RETÍCULO - ENDOTELIAL
HIERRO DIETA AMINOÁCIDOS
MÉDULA ÓSEA
Pigmentos biliares en heces, orina Pequeña
cantidad de Hierro