Profa. Susanne Rath

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III SIMPEQ

• Profa. Susanne Rath
• Departamento de Química Analítica
• IQ/ UNICAMP
• E mail raths_at_iqm.unicamp.br

AÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS NO ORGANISMO
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DROGA

• Qualquer substância que ocasiona uma alteração no
  funcionamento biológico por suas ações químicas.

Efeito benéfico
Efeito adverso
Agente tóxico
Fármaco
FARMACOLOGIA
TOXICOLOGIA
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FARMACOLOGIA

• Estuda as substâncias que interagem com sistemas
  vivos por meio de processos químicos, ligando-se
  a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo
  processos corporais normais.

TOXICOLOGIA
A ciência que estuda os efeitos nocivos
decorrentes das interações de substâncias
químicas com o organismo.
Efeitos terapêuticos Efeitos colaterais
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TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos

• Povos pré-históricos conheciam os efeitos
  tóxicos e benéficos de materiais de origem
  vegetal e animal.
• Galeno (129 -200 a.C.)
• Dioscórides (40-90 a.C.)
• 1ª classificação de venenos em
• animais
• vegetais
• minerais

• Cleópatra (30 a.C. )

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TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos

• Idade Média Catarina de Médici
• Renascença Paracelsus
• Dose determina a toxicidade
• Idade Moderna Mathieu Orfila (1787-1853)
• Toxicologia forense
• Claude Bernard (1813-1878)
• Métodos de fisiologia e farmacologia
  experimentais em animais.

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TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos
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TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos

• Século 20
• Área farmacêutica fármacos e excipientes
• Área de alimentos aditivos / contaminantes
• Área agrícola pesticidas / drogas veterinárias
• Atualmente
• Avaliação da segurança de uso
• Estudos toxicológicos
• Estudos farmacológicos

Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis
- Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)
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Riscos aceitáveis
 
Probabilidade de que um efeito ou dano seja
tolerado por um organismo. Ou seja, que o
benefício real trazido pelo uso da substância
seja maior do que o risco

•   

   
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DROGAS NO ORGANISMO

• Principios farmacodinâmicos

A ação da droga sobre o corpo

• Principios farmacocinéticos

A ação do corpo sobre a droga
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MODELO CHAVE-FECHADURA
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS

• As propriedades FQ de determinados grupos
  funcionais são de fundamental importância na fase
  farmacodinâmica da ação dos fármacos.

• A afinidade de um fármaco pelo seu bioreceptor é
  dependente do somatório das forças de interações
  dos grupamentos farmacofóricos com sítios
  complementares da biomacromolécula.

Evento bioquímico
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PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
MODELO CHAVE-FECHADURA

• Forças eletrostáticas
• Ion-dipolo
• Dipolo-Dipolo
• Forças de dispersão de London
• Interações hidrofóbicas
• Ligações de hidrogênio
• Ligação covalente

Estereoisomeria
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Talidomida
Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório
alemão. Destinado a tratar a ansiedade e náuseas
durante a gravidez.
Década de 60 deformações congênitas. !961 foi
retirada do mercado.
Apenas uma das formas enantioméricas (S) é
responsável pela má formação dos fetos
(focomelia).
Falha teste apenas com uma única espécie animal.
Farmacologia
Toxicologia
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PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR
Estereoquímica
Resposta biológica
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Flurbiprofeno
Interação iônica
OH
NH
NH
N
No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se
ionizados
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PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA
PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS

• As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos
  influenciam também a fase farmacocinética.

Via de administração

• Absorção
• Distribuição
• Biotransformação
• Eliminação

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Absorção

•  AGENTE QUÍMICO  
• Solubilidade
• Grau de ionização
• Tamanho e forma da molécula
• Estereoquímica
• .

• ORGANISMO
• Membranas
• Biológicas

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Distribuição
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO

•  Propriedades fisico-químicas da substância
  (hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de
  ionização do agente tóxico no meio biológico)
• Nível de proteínas plasmáticas
• Maior ou menor grau de vascularização de
  determinadas áreas do organismo
• Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos
• Capacidade de biotransformação do organismo

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FÁRMACO
VIA GÁSTRICA
VIA DÉRMICA
MUCOSA BUCAL
OUTRAS VIAS
VIA PULMONAR
TGI
DEPÓSITOS DE ARMAZENAMENTO
SANGUE Proteínas do plasma
FÍGADO
BILE
RINS
SÍTIOS DE AÇÃO
FEZES
URINA
RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)
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Lipofilicidade
5. Membrana Celular    

• 5. Membrana Celular
• Figura esquemática da Membrana Celular

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Funções das proteínas na membrana celular
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PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

• As principais propriedades FQ da molécula capazes
  de alterar o perfil farmacoterapêutico são

Coeficiente de partição
Lipofilicidade
Coeficiente de ionização
pKa
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Mecanismos de transporte através de membranas

• Transporte passivo
• Transporte ativo
• Transporte facilitado
• Pinocitose (líquidos)
• Fagocitose (sólidos)

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Mecanismos de transporte através de membranas

• Transporte Passivo
• Principal mecanismo para a passagem de drogas
  que possuem certo grau de lipossolubilidade.
  Depende do gradiente de concentração do agente
  químico e de sua solubilidade nos lipídios, que é
  caracterizada pelo coeficiente de partição
  lipídeo/água

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LIPOFILICIDADE

• É definida pelo coeficiente de partição de uma
  substância entre a fase aquosa e fase orgânica.
• Coeficiente de partição

Corg
Caq
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PARTIÇÃO
Lipofilicidade
Volume Vam de amostra com concentração Cam de
analito
Volume Vext de solvente extrator adicionado
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Membrana celular
Lipofilicidade
Os fármacos que apresentam maior coeficiente de
partição, tem maior afinidade pela fase orgânica
e, portanto, tendem a ultrapassar com maior
facilidade as biomembranas hidrofóbicas.
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Membrana celular
Lipofilicidade
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Polaridade das moléculas

• Grupos funcionais polares alteram o coeficiente
  de partição.
• ABSORÇÃO

PK
PD
cardiotônico
Digitalis purpurea
Digoxina (ROH) Digitoxina
(RH) P 81,5 96,5 Abs. GIT 70-85 100
t1/2 38 144
P (CHCl3/MeOHH2O
(1684)
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ÓPIO
O ópio é obtido a partir da planta Papaver
somniferum, sendo composto por mais de 20
alcalóides. Os principais alcalóides são a
morfina, codeína, papaverina e a tebaína. A
heroína é sintetizada a partir da morfina.
Planta em uso há mais de 6.000 anos.
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Drogas opiácias

• Apresentam efeito sobre o SNC.
• Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas
  renais,...)
• Sedação (pré-medicamento antes de anestésicos e
  cirugias)
• Depressão respiratória (edema pulmonar agudo)
• Supressão da tosse

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MORFINA
A base moderna da farmacologia foi estabelecida
por Sertümer, que isolou em 1803 a morfina da
papoula. Morfina homenagem a Morfeu, o deus dos
sonhos na mitologia grega. Analgésico, hipnótico
e antitussígeno.
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CODEÍNA
Antitussígeno (xaropes).
CH3
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HEROÍNA

• Sintetizada a partir da morfina (1989).
• (3,6 diacetil morfina)
• Efeito sem vício!
• Atravessa a barreira hematoencefálica muito mais
  rapidamente que a morfina.

LIPOFILICIDADE
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PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
Coeficiente de partição
Lipofilicidade
Coeficiente de ionização
pKa
Equação de Henderson-Hasselbach
HA H2O A- H3O
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pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica pH 1
Mucosa intestinal pH 5
Plasma pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser
empregada na previsão do comportamento
farmacocinético de fármacos
HA
H3O A-
Meio extracelular
Meio intracelular
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Fármacos ácidos
PIROXICAM
Antiinflamatório
pKa 6,3
Tecido pH ? ()
Mucosa gástrica 1 0,0005
Mucosa intestinal 5 4,7
Plasma 7,4 92,6
Tecido inflamado 5 4,7
TGI
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ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

• A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases
  fracas.

Felix Hoffmann - 1897
38
"Uma mistura preparada com 50 partes de ácido
salicílico e 75 partes de anidrido acético é
aquecida por cerca de 2 horas a cerca de 500 oC
num balão de refluxo. Um líquido claro é obtido
do qual, quando resfriado, é extraído uma massa
cristalina, que é o ácido acetilsalicílico. O
excesso deanidrido acético é extraído por
pressão e o ác. acetilsalicílico é
recristalizado em clorofórmio seco."

39

• Estima-se que já tenha sido consumido 1 x 1012
  tabletes de aspirina.

AAS
Antiinflamatório, analgésico, antipirético
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ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK
HASac H2O ASac- H3O

• Rapidamente absorvido no estômago.
• Eliminado na forma de saliciliato.
• Alcalinização da urina aumenta a eliminação de
  salicilato.

Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD
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Fármacos básicos

                                                                                                             
A Med-World AG
Zahnbehandlung

                                                                                                             

• Anestésicos locais
• pKa em torno de 8 a 9

Bloqueiam de modo reversível a condução de
impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras
membranas excitáveis que utilizam canais de sódio
com principal meio de geração de potenciais de
ação.
Xilocaína
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Anestésicos locais

• São bases fracas e são apresentados geralmente na
  forma de sais, por razões de estabilidade e
  solubilidade.
• Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH
  fisiológico há uma fração maior da forma
  catiônica presente nos líquidos corporais.
• A forma catiônica é que tem atividade no local
  receptor, embora a forma não ionizada é muito
  importante para a penetração rápida de membranas
  biológicas. Os receptores situam-se no lado
  interno da membrana.
• Tecidos infectados baixo pH extracelular
  pouco efeito.

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Cocaína
Foi isolada por Nieman em 1860 e introduzida no
uso clínico em 1884 por Koller.
1905 - procaína
cocaína
H2N -
44


                                                                                                                                        
A Med-World AG
Goya (1746-1828)
mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825
                                                                                                                                        
A Med-World AG
Goya (1746-1828)
mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825






                                                                                                                                      
A Med-World AG
Vincent Van Gogh
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889
                                                                                                                                      
A Med-World AG
Vincent Van Gogh
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889
                                                                                                                                      
A Med-World AG
Vincent Van Gogh
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889
                                                                                                                                      
A Med-World AG
Vincent Van Gogh
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889
                                                                                                                                      
A Med-World AG
Vincent Van Gogh
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889
                                                                                                                                      
A Med-World AG
Vincent Van Gogh
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889


                                                                                                                                      
                                                                                                                                      
                                                                    
Heimbach
Kranker Mann
                                                                   
Vincent Van Gogh
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889
FIM
                                                                    
Goya (1746-1828)
mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825
http//www.m-ww.de/kunst/galerie.html