AVK et FA du sujet

1
AVK et FA du sujet âgé Rapport bénéfice / risque
Michel Chuzeville Hôpital Antoine Charial, CHU
Lyon
2
Epidémiologie de la FA

• Prévalence qui augmente avec l âge -
  exceptionnelle avant 50 ans - 0,5 entre 50 et
  59 ans - 8,8 entre 80 et 89 ans
• Lip et Coll. Br. Med. J. 1995, 311 1361-3

3
Epidémiologie de la FA

• Touche surtout le sujet âgé - Médiane pour
  l âge 75 ans - 70 entre 65 et 85
  ans - Hommes femmes jusqu à 75
  ansFeinberg et Coll. Arch. Intern. Med. 1995,
  155 469-73

4
Epidémiologie de la FA

• Trouble du rythme du sujet âgé le plus fréquent
  
• - supra-ventriculaires 84,2
  
  dont FA 51,4 - arythmies
  ventriculaires 15,8 Raybaud et
  Coll. Arch. Mal. Cœur Vaiss. 1995, 88 27-33

5
Epidémiologie de la FA
Framingham Heart Study
Age à ladmission dans l étude
Incidence cumulée de la FA
Kannel et Coll. N. Engl. J. Med. 1982, 306
1018-22
6
Epidémiologie de la FA

• Cardiopathies associées à la FA
• Euro Heart Survey on AF (2003-2004)
• 5333 patients, âge moyen 67 ans, 26 gt 75 ans

Eur Heart J 2005 26 2422-34
7
FA Risque thromboembolique
AVK Risque hémorragique
Sujet âgé
Problématique où penche la balance ?
8
FA et risque relatif dAVC

• Données épidémiologiques

ESC Guidelines 2006 Europace 2006 8 651-745
9
Le risque thromboembolique de la FA
Rôle de l âge

• Fragmingham Heart Study- 15,0 d AVC
  associés à une FA mais- 6,7
  entre 50 et 59 ans 36,2 entre 80 et 89 ans

Wolf et coll. Arch. Intern. Med. 1987, 147
1561-64
10
Le risque thromboembolique de la FA
Rôle de l âge

• Copenhagen Stroke Study

Jorgensen et coll. Stroke 1996, 27 1765-69
patients en FA
Age
FA au moment de l AVC, influence de l âge
11
Le risque thromboembolique de la FA
Indépendant du type de FA
FA paroxystique (lt 7 j, le souvent lt 24
h) (se termine spontanément)
FA persistante ( gt 7 j) (Ne se termine pas
spontanément)
FA permanente (échec CEE ou non tenté)
ESC Guidelines 2006
Peuvent être récidivantes
12
Facteurs de risque dAVC associés à la FA
Haut risque ATCD AVC, AIT, embolie systémique RM Prothèse valvulaire mécanique
Risque modéré Age gt 75 ans HTA Insuffisance cardiaque congestive FE lt 35 Diabète
Faible risque ou Risque moins validé Femme Age entre 65 et 74 ans Maladie coronarienne Hyperthyroïdie
ESC Guidelines 2006
13
Prévention par les AVK (méta-analyse)
Hart RG Ann Intern Med 1999 131 492-501

• Réduction du risque relatif dAVC 62
• - 59 en prévention primaire
• - 68 en prévention secondaire
• Réduction du risque absolu dAVC 3.1/an
• 2.7/an en prévention primaire 37
  patients à traiter pour éviter 1 AVC
• 8.4/an en prévention secondaire 12 patients
  à traiter pour éviter 1 AVC

NB Age moyen 69 ans, 20 gt 75 ans
14
Prévention par lAspirine (méta-analyse)
Hart RG Ann Intern Med 1999 131 492-501

• Réduction du risque relatif dAVC 22
• - 59 en prévention primaire
• - 68 en prévention secondaire
• Réduction du risque absolu dAVC 1.7/an
• 1.5/an en prévention primaire 67 patients
  à traiter pour éviter 1 AVC
• 2.5/an en prévention secondaire 40 patients à
  traiter pour éviter 1 AVC

NB Age moyen 70 ans, 33 gt 75 ans
15
Prévention AVK / Aspirine (méta-analyse)
Hart RG Ann Intern Med 1999 131 492-501

• Réduction du risque relatif dAVC 36
• Réduction du risque relatif dAVC 49
  Si on exclut SPAF II (Risque dhémorragie
  intracrânienne gt 3x / autres études du fait
  dune décoagulation sous AVK surveillée par le TP
  avec une fourchette thérapeutique large)
  
• Réduction du risque absolu dAVC
• 0.6/an en prévention primaire 167
  patients à traiter pour éviter 1 AVC
• 7.0/an en prévention secondaire 14
  patients à traiter pour éviter 1 AVC

NB Age moyen 71 ans,
16
Mortalité (méta-analyse)

• AVK / placebo
• Réduction de la mortalité sous AVK
• Réduction du risque relatif 26
• Réduction du risque absolu - 1.6 / an
• Aspirine / placebo
• Pas de différence significative de mortalité
• Réduction du risque relatif 16 (NS)
• AVK / Aspirine
• Pas de différence significative de mortalité
• Réduction du risque relatif 8 (NS)

Hart RG Ann Intern Med 1999 131 492-501
17
Conséquences thérapeutiques
Catégorie de risque Traitement recommandé
Pas de facteur de risque Aspirine 81-325 mg/j
1 risque modéré Aspirine 81-325 mg/j ou AVK INR 2-3 (cible 2,5)
Tout haut risque ou gt 1 risque modéré AVK INR 2-3 (cible 2,5)
Cible INR gt 2.5 si prothèse mécanique
ESC Guidelines 2006
18
Risque hémorragique des Antithrombotiques
(méta-analyse)

• AVK / placebo
• Pas de différence significative pour les
  hémorragies intracraniennes (0.3 par an / 0.1
  par an)
• Augmentation du risque absolu dhémorragies
  extracraniennes (0.3/an)
• Aspirine / placebo
• Pas de différence significative pour les
  hémorragies intracraniennes (0.2 par an sous
  Aspirine)
• Pas de différence significative pour les
  hémorragies extracraniennes (0.2 par an sous
  Aspirine)
• AVK / Aspirine
• Risque relatif dhémorragies intracraniennes x
  2.1
• Risque relatif dhémorragies extracraniennes x
  2.0 (augmentation du risque absolu de 0.2
  par an)

Hart RG Ann Intern Med 1999 131 492-501
19
Age et risque hémorragique des AVK
RR 2.75 p 0.009
13.08
4.75
n 472 patients
Cumulative incidence of major bleeding (Numbers
below graph are the number of patients without
bleeding who continued on warfarin at that time
point) Hylek et al, Circulation 2007 115
2689-96
20
Pharmacovigilance

• gt 1 des adultes français sous AVK (estimation
  2007 600 000)
• Enquête Centres régionaux de pharmacovigilance
  juillet 2003
• 61 dhommes, 39 de femmes
• âge moyen 67,3 ans, médiane 70 ans,
• ils reçoivent en moyenne 4,52 médicaments
  associés
• 61 reçoivent des traitements associés
  nécessitant des précautions demploi et 8 des
  co-prescriptions déconseillées.
• Préviscan 72, Simtrom Minisintrom 21, Coumadine
  6
• 17 000 hospitalisations/an pour complication
  hémorragique
• 8 des hospitalisations en neurochirurgie pour
  hémorragie cérébro-méningée ou médullaire

21
Pharmacovigilance

• Enquêtes des Centres Régionaux de
  pharmacovigilance
• Pas de progrès au cours des 10 dernières années
  malgré les campagnes de sensibilisation
  (Afssaps),
• AVK 1ière cause dhospitalisation pour EI dun
  médicament
• 1998 13.0
• 2007 12.3
• Le risque hémorragique est maximal
• à linstauration du traitement
• lors dassociations médicamenteuses
• Le risque hémorragique des AVK augmente avec
  lâge
• x 1,75 après 70 ans

22
Que font les médecins ?

• Euro Heart Survey on AF
• Grande variabilité des pratiques

5533 patients en FA, 35 pays 182
hôpitaux 2003-2004
Eur Heart J 2005 26 2422-2434
23
Que font les médecins ?

• Euro Heart Survey on AF

5533 patients en FA, 35 pays 182
hôpitaux 2003-2004
According to the ACC/AHA/ESC Guidelines
Eur Heart J 2005 26 2422-2434
24
Que font les médecins ?

• Motifs avancés pour ne pas prescrire dAVK

Motif médical de non prescription des AVK (en sortie dhôpital) Total (n199) lt 80 ans (n76) gt 80 ans (n123)
Hémorragie actuelle ou passée 33 42 28
Chutes 32 18 41
Refus patient / ATCD mauvaise observance 14 17 11
Troubles cognitifs 3 1 4
Alcoolisme 2 5 0
Maladie évoluée, soins de confort 8 5 10
Autres 8 11 7
Hylek EM Stroke 2006 37 1075-80
25
Que font les médecins

• Impact dune expérience négative sur les
  pratiques
• A la suite dun accident hémorragique sous AVK
  les médecins réduisent significativement leurs
  prescriptions dAVK dans les 3 mois suivants
• A la suite dun AVC ischémique chez un patient en
  FA non traité par AVK les médecins ne modifient
  pas leurs pratiques

Chudhry NK BMJ 2006 332 141-45
26
Comment sen sortir ?
FA du sujet âgé
27
Comment sen sortir ?

• Mieux définir le risque individuel
  thromboembolique de la FA
• Mieux définir le risque individuel hémorragique
  des AVK
• Mieux équilibrer individuellement lINR
• Guetter larrivée des nouvelles thérapeutiques

28
Score CHADS2 (Congestive heart failure,
Hypertension, Age gt 75 , Diabetes mellitus,,
prior Stroke or transient ischemic attack)
CHADS2 Points
Insuffisance cardiaque congestive 1
Hypertension artérielle 1
Age gt 75 ans 1
Diabète 1
ATCD d AVC ou dAIT 2
Gage BF JAMA 2001 285 2864-70
29
Risque absolu dAVC ischémique
Score CHADS2
FA non valvulaire (en labsence danticoagulant)
30
Score HEMORR2HAGES
HEMORR2HAGES Points
Maladies Hépatiques et Rénales 1
Alcoolisme 1
Affections Malignes 1
Age gt 75 ans 1
Thrombopénie 1
Risque de récidive hémorragique 2
HTA non contrôlée 1
Anémie 1
Facteur génétique (CYP 2C9) 1
Risque excessif de chute ou maladie neuropsychiatrique 1
AVC 1
Gage BF Am Heart J 2006 151 713-19
31
Score HEMORR2HAGES
HEMORR2HAGES score Incidence des hémorragies / an
0 1.9
1 2.5
2 5.3
3 8.4
4 10.4
gt 5 12.3
Tous scores confondus 4.9

• Établi à partir dune cohorte de3932 patients
  en FA dont 1604 sous AVK, 660 sous Aspirine, 1527
  sans traitement
• 5.9 an sous Aspirine, 5.1 / an sans
  traitement (NS)

Gage BF Am Heart J 2006 151 713-19
32
INR et risque hémorragique des AVK
33
Le risque hémorragique des AVK

• avec lintensité de lanticoagulation
• x 1,4 / point dINR
• x 2 / point dINR au-dessus de 4
• avec linstabilité de lanticoagulation
• Variations importantes de lINR au cours du
  traitement facteur prédictif daccidents
  hémorragiques
• avec la durée de lanticoagulation
• Risque hémorragique important les 3 premiers
  mois

34
Mieux équilibrer lINR par lauto mesure
35
Lautomesure de lINR (1)

• Méta analyse de 14 études
• 3049 patients
• Réduction des évènements thromboemboliques
• OR 0,45 (IC 95 0,30-0,68)
• Réduction de la mortalité
• OR 0,61 (IC 95 038-0,98)
• Réduction des évènements hémorragiques majeurs
• OR 0,65 (IC 95 0,42-0,99)
• Pas de différence concernant les hémorragies
  mineures
• Les patients capables dassurer une
  autosurveillance de leur TTT font moins
  dévènements TE et ont une mortalité plus faible
  que ceux qui nassurent que l automesure

Heneghan C. Lancet, 2006 367 404-11
36
Lautomesure de lINR (2)

• Tous les patients ne sont pas éligibles
• 62 (31- 88) des patients ne peuvent pas ou ne
  veulent pas prendre part à lévaluation de leur
  traitement
• 22 (9 - 43) des patients considérés comme
  éligibles savèrent finalement incapables de la
  réaliser
• Le taux de patients exclus est plus important
  dans les études concernant les patients les plus
  âgés (âge moyen 75 ans)

37
Lautomesure de lINR (3)

• Prélèvement sanguin capillaire
  (la technique de recueil est plus
  exigeante que pour la glycémie capillaire)
• Nécessite une éducation du patient
• 3 Autotests ont obtenu la norme CE
• CoaguChek Roche Diagnostics
• ProTime ITC
• INRatio HemoSense
• commercialisé en France
• Indiqué par la HAS en cardiopédiatrie depuis le
  18/04/07

38
Lautomesure de lINR (4)

• Etude 4A (Apport dun Appareil dAutomesure de
  lAnticoagulation)
• Essai randomisé multicentrique français (24
  centres)
• Population opérée récemment pour pose prothèse
  valvulaire mécanique
• Groupe 1 stratégie classique (350 patients)
• INR au moins 1x /mois au laboratoire
• Adaptation par le médecin traitant
• Groupe 2 stratégie dauto mesure (700 patients)
• Automesure à domicile par le patient
• CoaguChek XS (Roche) ou INRatio (Hemosense) (350
  patients chacun)
• Autoponction
• Adaptation par le médecin traitant
• INR 1x /mois au laboratoire mais le médecin ne
  tient compte de ce résultat que si INR en dehors
  de la zone de sécurité générale (1.5 5.0)
• Inclusions Mai 2007 Novembre 2008
• Suivi 18 mois

39
Lautomesure de lINR (5)

• Etude 4A (Apport dun Appareil dAutomesure de
  lAnticoagulation)
• Consultation dans le centre médicochirurgical à
  la 6 semaine
• Consultation chez cardiologue avec ECG et Echo à
  6 et 12 mois
• Éducation thérapeutique aux AVK au cours de
  lhospitalisation
• Éducation à lutilisation de lappareil pour le
  groupe dautomesure
• Validation de la formation lors de la
  consultation de la 6 semaine
• Objectif principal
• démontrer lintérêt médico-économique de
  lautomesure
• Objectifs secondaires
• Incidence des complications liées aux AVK
  (Hémorragies, accidents TE, Décès)
• Proportion des INR mensuels dans la fourchette
  cible
• Qualité de vie et satisfaction du patient
• Capacité du patient à être autonome par
  lautomesure
• Résultats attendus début 2010

40
Alternatives aux AVK

• ACTIVE W
• Aspirine-Clopidogrel / Warfarine
• - 6706 patients
• - Critère principal
• AVC, décès vasculaire,IDM, embolies systémiques
  RR 1,45
• - Critères secondaires
• AVC RR
  1,75
• Embolies systémiques RR 4,13
• Pas de différence pour IDM et décès
• Pas de différence sur le risque hémorragique
  RR 1,06

41
Alternatives futures aux AVK

• Idraparinux ( analogue synthétique
  pentasaccharide anti Xa)
• Étude AMADEUS
• 4576 patients
• FA avec au moins 1 autre FR dAVC
• ( ATCD dAVC ou dAIT, ATCD embolique
  systémique, HTA, Dysfonction VG, âge gt 75 ans,
  âge entre 65 et 75 ans et diabète ou
  coronaropathie)
• Idraparinux 1 x 2,5 mg SC / semaine /
  Warfarine adaptée à lINR (2-3)
• Essai de non infériorité randomisé en ouvert
• Essai arrêté avant son terme en raison
• déséquilibre dans les taux de saignement
• faible taux dévènements

42
Alternatives futures aux AVK

• Idraparinux ( analogue synthétique
  pentasaccharide anti Xa)
• Étude AMADEUS
• Critère principal AVC (ischémiques
  hémorragiques et non définis), embolies
  systémiques
• Idraparinux 0,9 , Warfarine 1,3 , p
  0,007
• Saignements cliniquement importants
• Idraparinux 19,7, Warfarine 11,3 , p lt
  0,0001
• Plus importants chez les insuffisants rénaux et
  les sujets âgés
• Pas de différence en terme de mortalité toutes
  causes confondues

XXIe congrès International Society on Thrombosis
and Haemostasis, juillet 2007
43
Alternatives futures aux AVK

• Idraparinux ( analogue synthétique
  pentasaccharide anti Xa)
• BOREALIS-AF
• Complément détude faisant suite à AMADEUS
• Randomisée ,double aveugle, double placebo
• Ajustement de la dose de lIdraparinux en
  fonction de lâge et de la fonction rénale
• Traitement entre 6 mois et 2 ans
• Etude en cours

44
Alternatives aux AVK

• Ximélagatran
• - SPORTIF III SPORTIF V
• (Stroke Prevention using the
  Oral Thrombin Inhibitor in Patients with non
  valvular AF)
• Risque AVC, embolies systémiques,
  saignements majeurs et décès
• RR 1,16 sous Ximélagatran (p 0,038)
• RR 1,26 pour les saignements majeurs
• 2006 Abandon du Ximélagatran en raison dune
  hépatotoxicité

45
Alternatives futures aux AVK

• Dabigatran etexilate (Rendix Boehringer
  Ingelheim)
• Étude RE-LY
• Étude randomisée versus Warfarine
• 2 doses évaluées 2 x 100 mg/j et 2 x 150 mg/j
• Fa non valvulaire et au moins 1 facteur de risque
• Evaluation de leffet sur les AVC et embolies
  systémiques
• 15000 patients
• 3 ans de suivi
• Exclusion des patients ayant une pathologie
  hépatique active incluant une élévation des
  transaminases gt 2 x la normale

46
Alternatives futures aux AVK

• Rivaroxaban (Bay 59-7939)
• ROCKET-AF
• Étude de non infériorité versus Warfarine
• Prévention des AVC et des embolies systémiques
  dans la FA non valvulaire chez des patients à
  haut risque
• ATCD dAVC ou dAIT ou daccident embolique à
  point de départ cardiaque
• ou
• 2 Facteurs de risque (âge gt 75 ans, HTA, IC,
  Diabète)
• Environ 14000 patients dans 46 pays
• Début des inclusions Décembre 2006
• Durée prévue de létude 3 ans

47
Alternatives futures aux AVK

• Apixaban (BMS)
• ARISTOTLE Clinical Trial
• Apixaban versus Warfarine
• FA non valvulaire et Facteurs de risque dAVC
• 10 000 patients
• 3 ans (2007-2010)